黄仲义-万古霉素应用与其它抗阳性球.ppt

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1、万古霉素应用与其它 抗阳性球菌药物比较 (北京2010年5月讲稿),黄仲义 E-mail：H,黄仲义简历,1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，中国新药与临床杂志副主编，中国药房杂志主编，中国药师副主编，长江流域医院用药分析系统主编，以及其它多家杂志编委。五

2、十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药理学教材的编著，并主编中国非处方药选用指南一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。家庭用药杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。,万古霉素临床地位评估,万古霉素临床应用至今已53年，53年后今天万古霉素仍具有肯定临床地位与价值，原因如下： 万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比河污泥，而今纯度达

3、97%以上，大大地改善质量，保证了本品安全性。 50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。 50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。 50年来至今其抗菌特点仍显著。,年前，发现并提取了万古霉素,50+,所有金葡菌对万古霉素仍保持100%敏感率,2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果,Jones RN ,Kohno S, Ono Y, et al. ZAAPS International Surveillance Program(2007) for Linezolid resistance: results from 5591 Gram-Positive clinical isolates i

4、n 23 countries.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2009, 64:191-201.,敏感率%,国内葡萄球菌对万古霉素保持 敏感率,100%,2008年中国CHINET细菌耐药性监测结果,汪复,朱德妹,胡付品等. 2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2009, 9(5):321-329.,国内葡萄球菌对万古霉素保持 敏感率,100%,全国主要抗生素对葡萄球菌属敏感率监测 (Mohnarin) 2008,(n=10409),(n=5981),肖永红，王 进，赵彩云等，20062007年Mohnar

5、in细菌耐药监测,中华医院感染学杂志2008,18(8):1051-1056,稳可信上市 年全球仅出现 株耐药,9,50+,1, Chemother JA, Hiramatsu K, Janaki H. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility.1997,40:135-136 2, Finks J, Wells E, Dyke TL,et al. Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus ,Mic

6、higan USA,2007.Emerging Infectiuos Diseases 2009, 15(6):943-945.,稳可信独特三重杀菌机制,重杀菌机制,3,相对于人工合成抗生素的 单一抑菌机制 万古霉素让葡萄球菌更无从抵抗,1. 影响细菌细胞膜的通透性,2. 抑制细菌细胞壁的合成,3. 抑制细菌浆内RNA合成,1,2,3,MDRSP=多药耐药菌株,MRSH=溶血性葡萄球菌,实用抗感染治疗学第一版 汪复、张婴元主编，第九章 多肽类抗生素：pp281, pp284.,重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率,3,敏感率%,敏感率%,1. Sanches IS ,Mato R,Lenca

7、stre HD, et al. Patterns of multidrug resistance among Methicillin Resistant Hospital Isolates of Coagulase-Positive and Coagulase-Negative Staphylococci Colleted in the International Muticenter Study RESIST in 1997 and 1998. Microbial Drug Resistance 2000,6(3):199-211. 2. 实用抗感染治疗学第一版 汪复、张婴元主编,第九章 多

8、肽类抗生素：pp281, pp284.,利奈唑胺目前的MIC分布情况图,2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果1,万古霉素对于 金葡菌的MIC90 仅为1mg/L,Jones RN ,Kohno S, Ono Y, et al. ZAAPS International Surveillance Program(2007) for Linezolid resistance: results from 5591 Gram-Positive clinical isolates in 23 countries.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease

9、 2009, 64:191-201.,作用于核糖体单一抑菌机制的利奈唑胺的耐药现状,199年出现耐利奈唑胺肠球菌(LRE),2000年利奈唑胺上市,2001年利奈唑胺不敏感的金葡菌,2005年美国某ICU出现LRCNS爆发,利奈唑胺惊人的耐药现状,1、Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:10105 2、Lancet. 2001 Jul 21;358(9277):207-8. Linezolid resistance in a clinical isolate

10、 of Staphylococcus aureus. 3、Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus StrainInfection 2008; 8587,利奈唑胺耐药由核糖体靶位改变介导,利奈唑胺的耐药表现为23S rRNA V domain 的点突变，例如以下点突变导致肠球菌、金葡菌以及凝固酶因阴性葡萄球菌对利奈唑胺出现耐药的报道： 23S rRNA V domain 2576 GU 2447 G U 2512 C U 2513 G U 2610 C G 2505 G

11、A,Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004,39:10101015 Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G et al.Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001,358:207208 Potoski BA., Adams J. Clarke L.et al.Epidemiological Profile of Linezolid

12、-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci. Clinical Infectious Diseases 2006,43:165171,重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率,3,敏感率%,敏感率%,1. Sanches IS ,Mato R,Lencastre HD, et al. Patterns of multidrug resistance among Methicillin Resistant Hospital Isolates of Coagulase-Positive and Coagulase-Negative Staphylococc

13、i Colleted in the International Muticenter Study RESIST in 1997 and 1998. Microbial Drug Resistance 2000,6(3):199-211. 2. 实用抗感染治疗学第一版 汪复、张婴元主编,第九章 多肽类抗生素：pp281, pp284.,万古霉素三重杀菌机制,作用 机制的不同,替考拉宁单纯作用于细胞壁,汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P377，P381,RESIST研究,RESIST研究,三重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率 葡萄球菌对同属糖肽类抗生素的耐药率有显著不同,万古霉素药效学

14、特征,糖肽类抗生素 临床应用 严重阳性球菌感染 对其它抗生素耐药,诸如MRS 对氨苄西林耐药肠球菌 对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染 药效学特征 杀菌剂作用于细菌细胞壁合成 时间依赖性 对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用,万古霉素PK与PD（一）,PK/PD分类：兼具时间依赖性与浓度依赖性双重特微 万古霉素血药浓度要求 峰浓20-40ug/ml 谷浓10-15ug/ml 最佳杀菌效应应为MIC3-5倍 单次给药间隔TMIC或T3MIC以上时间应40%,万古霉素PK与PD（二）,以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注结束即刻峰浓60ug/ml 2hr后峰浓 25ug/ml计,1.0g

15、 q12h,万古霉素PK与PD（三）,以t1/2 6hr 0.5g 滴注 30分滴注结束即刻峰浓33ug/ml 6hr后峰浓 2.8ug/ml计,0.5g q8h,万古霉素PK与PD（四）,从万古霉素PK与PD关系知万古霉素可采用0.5g q8h 或1.0g q12h 给药完全可以达到治疗学要求 临床推荐： 1.0g q12h,争议：是否应常规进行TDM？,适用于接受大剂量治疗以持续维持谷浓度在15-20mg/L 具有发生肾毒性危险(如低灌注或合用药物）的患者 对于肾功能不稳定（肾功能恶化或显著改善）的患者和接受长期治疗（7-14天）的患者，推荐TDM 老年患者可酌情监测 短期治疗或低强度治疗

16、（目标谷浓度15mg/L）的患者，无需监测,如何看待“组织浓度高”与“临床疗效”的关系？ 从药物的药代动力学特点看组织浓度 从临床疗效看组织浓度 决定抗生素疗效最重要的因素是抗菌活性,1、从药物的药代动力学特点看组织浓度,时间依赖性的抗生素（短抗生素后效应）,时间依赖性的抗生素（长抗生素后效应）,浓度依赖性的抗生素,1、从药物的药代动力学特点看组织浓度,利奈唑胺以及万古霉素均属于时间依赖性的药物1。 对于时间依赖性的药物而言，维持在有效浓度上的时间长短是决定时间依赖性药物临床疗效的关键因素，而不是决定于浓度的高峰。 浓度越高临床疗效越好，这是浓度依赖性药物的特点，但很可惜利奈唑胺是一个时间依赖

17、的抗生素，而非浓度依赖性的抗生素，包括万古霉素也是如此。 因此采用浓度指标去衡量时间依赖性药物的优劣是十分不科学的。,2、从临床疗效看组织浓度,组织浓度必须为其带来临床疗效的优势才能显现其价值。 评价抗生素临床疗效的指标包括： 临床有效率 细菌清除率（包括MRSA以及肠球菌等细菌的清除率） 起效时间 从上述任何一项疗效判断指标来看，利奈唑胺并没有超越万古霉素，其组织浓度并未为其带来任何价值和优势。,荟萃分析显示斯沃治疗肺炎的疗效并没有超越糖肽类，其肺部组织浓度并未带来额外临床获益。,Falagas ME,Siempos II,Vardakas KZ.Linezolid versus glyco

18、peptide or beta-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections:meta-analysis of randomised controlled trials J.Lancet Infect Dis,2008,8(1):53-66,有利于利奈唑胺,有利于糖肽类,2、从临床疗效看组织浓度,荟萃分析显示利奈唑胺对于MRSA 以及肠球菌的细菌清除率并未超越万古霉素，其肺部组织浓度并未带来额外临床获益。,Vancocinpro20100226,万古霉素治疗MRSA起效时间未被超越,万古霉素1g q12h，7-21天(n=

19、61),利奈唑胺600mg q12h，7-21天(n=57),*退热定义为体温完全恢复正常,时间 (天),P=0.2057,P=0.1760,P=0.6149,Http:/www.clinicalstudyresults.org/documents/company-study_1864_0.pdf,Vancocinpro20100226,2、从临床疗效看组织浓度,3、决定抗生素疗效最重要的因素抗菌活性,该研究按照万古霉素(1g q12h)以及利奈唑胺(600mg q12h)的推荐剂量下所能达到的药代动力学制作感染模型来比较二者的抗菌活性。,3、决定抗生素疗效最重要的因素抗菌活性,结果显示对于M

20、SSA感染，万古霉素的杀菌作用能维持长达32小时，而利奈唑胺始终只能起到抑菌细菌的作用。,细菌数量变化log10 CFU/ml,MSSA感染模型不同抗生素治疗后细菌菌落数量变化对照,空白对照,两者细菌数量减少幅度差异显著,结果显示对于MRSA感染，万古霉素的杀菌作用能维持长达32小时，而利奈唑胺始终只能起到抑菌细菌的作用。,3、决定抗生素疗效最重要的因素抗菌活性,MRSA感染模型不同抗生素治疗后细菌数量变化对照,空白对照,两者细菌数量减少幅度差异显著,为什么在重症或复杂性感染中推荐的都是杀菌剂？,短程预防用药 感染性心内膜炎 免疫缺陷者或粒细胞减少者的各种严重感染 老年患者 中枢神经系统的感染

21、 急性肾盂肾炎合并以下情况者：老年患者、合并血流感染、全身中毒症状明显的患者,汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P788,推荐杀菌剂理由是,感染性心内膜炎的病原菌深藏赘生物内，血中必须有较高的药物浓度才能渗入赘生物而发挥作用，因此宜采用杀菌剂。应用青霉素和氨基糖苷类联合如疗效不理想，宜改用万古霉素。 老年人由于免疫功能低下和组织器官功能退化，病灶内细菌的清除更有赖于抗菌药物的杀菌作用。 中枢神经系统为人体防御功能的薄弱区域，白细胞数少，体液免疫和细胞免疫功能显著低下，切缺乏特异抗体，因此脑膜炎等中枢神经系统的感染需要采用杀菌剂治

22、疗。,汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P135，P170，P613,如何客观看待万古的肾毒性,万古霉素的肾毒性,单用很少发生，一般发生于与具肾毒性药物合用时，或患者原有肾脏疾病或是剂量过大，血药谷浓度增高 症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高 中断治疗后、可恢复，故损害是可逆的 发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高 1998年Elting报导726例癌症患者应用本品后17%（127例）产生肾毒性，其发生与是否应用其它肾毒性药物及年龄有关,药物性肾损害的常见临床类型及其引发药物,临床综合征 主要药物 急性肾小管坏死 氨基糖甙类, 头孢菌素类, NSAID和 止痛剂, 过期四环素, 万古

23、, 二性霉素B, 利福平, 海洛因, 甘氨苯喹, 顺铂, 甘露醇 急性间质性肾炎 青霉素及头孢菌素类, 磺胺类, 多肽类, 万古霉素,利福平,NSAID等 肾前性急性肾衰 二性霉素B, ACEI, NSAID 肾后性急性肾衰(尿路梗阻) 磺胺类, 吡醇羟一酯, 抗肿瘤化疗药 血栓性微血管病变 环孢素、丝裂霉素C 慢性间质性肾炎 NSAID,青霉素类,头孢菌素类,马兜铃酸等 慢性肾衰 二性霉素B, 顺氯氨铂, 环孢素等药,万古霉素引起的肾毒性的定义,万古霉素治疗数天后，至少连续2-3 次测定血清肌酐浓度都升高： 与基线值相比升高0.5 mg/dL 或与基线值相比增加50% 以幅度大者为准,汪复，

24、张婴元等，实用抗感染治疗学，第一版，P379,万古霉素纯度提高，肾毒性发生率大大减少,Rybak M, Lomaest o B,Rotschafer JC,et al. Therapeutic monitory of vancomycin in adult patients: A consensus review of the ASHP, IDSA and the SIDP.Am J Health-Syst Pharm 2009, 66:82-98. 林东昉、吴菊芳、张婴元等。利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验。中国感染与化疗杂志2009,9(1):10-1

25、7 Stevens D.L. Herr D, Lampiris H,et al.Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002, 34:148190 Abad F, CalboF, Zapater P,et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive

26、 care patients.International Journal of Antimicrobial Agents ,2000,15:6571 Downs NJ, Robert E. Neihart, MD, Jeanette M. Dolezal,et al.Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use. Sorrell TC, Collignon PJ.A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy.J Antimicrob

27、Chemother. 1985 Aug,16(2):235-41. Farbert BF,Moellering RC,Retrospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981, Antimicrobial agents and chemotherapy. 1983,23(1):138-141 Levine DP. Vancomycin:A History. Clinical Infectious Diseases 2006, 42:S5-12,如何用好万古霉素？,肾功能正常的患者的推荐

28、剂量 肾功能不全时万古霉素如何调整剂量？ 透析患者万古霉素如何调整剂量？,肾功能正常的患者推荐用药剂量,初始剂量应根据患者实际体重计算（1520 mg/kg，1次/812小时） 与间断给药方案,万古霉素静脉输注液配置,溶媒:糖水 、糖盐水均可 配置： 取灭菌蒸馏水10ml溶解500mg本品，再经稀释至100ml以上 取灭菌蒸馏水20ml溶解1000mg本品再经稀释至200ml以上,肾功能不全时万古霉素如何调整剂量？,45,剂量调整例子,某男性病人65岁，体重为70kg,血肌酐值为160mol/L,该病人每日稳可信的给药总量为 9.370=651mg,迈兹诺模图法（2）,透析患者万古霉素如何调整

29、剂量？,普通血透抗生素剂量调整,需补充者 ：丁胺卡那、妥布霉素；头孢克洛、头孢拉定、头孢他啶；复方新诺明、呋喃妥因；青霉素、阿莫西林和氨苄青霉素（后两者腹膜透析不需补充）；氟胞嘧啶；阿昔洛韦和阿糖腺苷（均指血液透析） 不需补充者 ：头孢哌酮和头孢三嗪；环丙氟哌酸（腹膜透析）、林可霉素、红霉素、万古霉素；邻氯和新青霉素、；四环素类；两性霉素、酮康唑、咪康唑,持续性血液净化（CRRT）,药物的影响程度超过普通血液净化 滤过膜允许相对分子质量 低于30000的溶质通过 CRRT对药物的清除效果与药物的分布容积及药物的蛋白结合率有关 CVVHDF：溶质的清除可由10%30%（对流）增加到10%50%（对流加弥散）,万古霉素临床地位,阳性球菌感染（包括MRSA） 与氨基糖苷合用对阴性菌具协同作用（常选氨基糖苷包括庆大、丁卡、妥布），但氨基糖苷剂量偏低，血浓度要求较低 推荐用于对氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、青霉素过敏、心脏病手术患者预防感染 粒细胞减少伴发热病员高度疑似阳性菌感染病员治疗,小结,虽近年来治疗阳性球菌感染药物正在不断开发之中，也有部分新品种问世，但万古霉素由于其自身特点，仍是当前应用主要药物，故可以说“万古长青”。,谢 谢！,