共线风险评估管理规程

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1、1. 目的多产品共线生产需评估交叉污染或共线的相关风险，确定控制策略，使交叉污染、混淆、 人为差错等风险最小化。本规程规定了进行多品种共线风险评估流程及方法，用于识别多产 品共线生产活动中的交叉污染风险，并针对性的制定风险控制措施，以支持公司对多产品共 线的管理决策。2. 适用范围适用于小容量注射剂车间最终灭菌、非最终灭菌生产线多品种共线生产的风险评估。3. 职责生产技术部负责组织实施多产品共线风险评估。生产车间负责参与多产品共线风险评估，并完成相关评估内容。质量管理部负责参与多产品共线风险评估，并完成相关评估内容。负责多产品共线风险评估过程指导和最终结果的审核批准。4. 定义参考文件4.1.

2、 质量风险标准管理规程SMP-QA-Q-0014.2, 无菌药品GMP验证指南2010年版4.3、中国药典（2015年版）4.4、药品生产质量管理规范（2010年修订版）5. 定义5.1. 共线生产：指在药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。5.2. 本规程所指的多产品包括以下情况：两种或两种以上完全不相同的产品，具体区分以公司产品代码为准。两种或两种以上不相同的产品组分（如配液工序提供的液体），或中间产品等。5.3. 本规程所指的多产品共线包括以下情况：两种或两种以上的产品在同一个生产厂房进行生产，受限于生产厂房的硬件条件，可能会共 用某些公用工程系统，人流、物流通道，仓储

3、设施或其他配套设施。两种或两种以上的产品在同一个（或多个）房间内生产，或共用同一台（或多台）生产设备 生产。6. 内容6.1. 共线风险评估流程涉及到多产品共线生产的生产厂房、生产设备，应针对共线部分开展风险评估，识别其中可 能存在的交叉污染风险，并针对性的制定风险控制措施，以降低风险。多产品共线风险评估不是一次性行为，在生产管理和质量管理的全过程中，应不断实施或回 顾。不同阶段开展风险评估的内容和特点如下所示：在多产品共线的计划阶段，应开展风险评估，预测其中的风险，并给出建议的风险控制措施。以此结果构建多产品共线生产期间的质量管理策略，同时为是否共线生产的管理决策提供支 持。在多产品共线的实

4、施阶段，应定期对风险评估过程、结果，以及制定的风险控制措施进行回 顾评审，审核其中可能存在的变化，并针对变化内容进行二次评估，以实现质量风险的持续 性管理。风险评估流程多产品共线共线评估一般包括五个步骤：准备活动（成立风险评估小组、基础信息收集）、 第一阶段风险评估（GMP合规性评估）、第二阶段风险评估（产品特性评估、产品工艺评估、 生产计划评估）、第三阶段风险评估（厂房设施设备评估、工艺操作控制评估），风险评估总 结。附件1提供了一个风险评估流程的示意图，供风险评估过程中参考使用。6.2. 风险评估准备工作6.2.1. 成立风险评估小组多产品共线风险评估是一个跨学科的，多专业合作的管理活动，

5、在开展此活动之前，应 成立风险评估小组。风险评估小组的成员应该至少包括:质量风险管理人员，生产管理人员，设备管理人员、 清洁验证人员，质量保证人员等。在风险评估过程中，会应用到部分产品开发和临床试验的数据，如有必要，可邀请相关 专业的人员加入评估团队。6.2.2. 资料准备在开展风险评估之前，风险评估小组应尽可能的收集和多产品共线生产相关的各项基础 资料，以支持风险评估过程。如因某项资料不全，导致风险评估过程缺乏信息，风险评估小组应对此风险加以关注， 并考虑是否有其他途径获取相关信息。资料包括：项目计划、产品清单和化学品安全说明书、工艺说明、厂房布局图（人物流向图）、工艺设备布局图等。详见附件

6、2。7. 共线可行性评估7.1. 初始考虑初始考虑是为了判断拟开展的多产品共线生产是否违背了 GMP及相关法规的规定。如GMP及相关法规已经明令禁止该产品组的共线生产，风险评估将直接结束，给出不能共 线生产的结论。如GMP及相关法规对该产品组的共线生产给出了明确的要求（如：阶段性生产），应视为 可以共线生产，并继续开展后续的风险评估活动。附件3给出了一份GMP合规性评估的法规来源和结果举例，供风险评估过程中参考使用。7.2. 可行性评估因素拟共线生产产品可行性评估应包含产品特性、工艺、预定用途等因素。7.2.1. 产品特性评估产品特性评估是通过比对拟共线生产的多个产品的各项特性，以评估是否具备

7、共线生产的可 能性。拟共线生产品种特性相似或相近，可多产品共线。拟共线生产品种特性具有特殊性， 不可多产品共线。产品特性评估主要包括如下内容：应对产品的类别、剂型、性状等条件进行比对分析，分析多个产品的相似化程度，是否支持 共线生产。应对产品的毒性、致敏性、生物活性、ADE指标进行对比评估，分析多个产品研发或临床 试验数据是否充分，是否对共线生产造成负面影响。ADE指标的核算参见相关法规指南的 要求。7.2.2. 拟共线生产产品工艺分析共线生产产品工艺分析应至少包括以下因素：拟共线生产产品的工艺情况、无菌药品的灭菌方式（最终灭菌或非最终灭菌）、采用生物过程进行生产、生产过程中所用物料的特性。拟

8、共线生产产品的工艺情况根据拟共线生产产品的工艺流程，结合实际设置的工序（包括辅助工序），逐个品种分析进 行差异性分析，判断各工序能否满足拟共线生产产品工艺要求。对拟共线生产产品所用物料的特性信息，包括物料分类、性状、溶解性、酸碱反应、有毒有 害、易产尘、高活性、有机溶媒等情况进行比对分析，分析多个产品的相似化程度，是否支 持共线生产。7.2.3. 拟共线生产产品预定用途应对产品的适用人群、临床适应症、服药方式、药物相互作用等指标进行对比评估，分析多 个产品之间是否存在明显的药物冲突，是否对共线生产造成负面影响。拟共线生产品种预定 用途相似或相近，可多产品共线。拟共线生产品种预定用途具有特殊性，

9、不可多产品共线。 附件4-7给出了可行性各因素评估的举例，供风险评估过程中参考使用。8. 厂房、设施、设备适用性分析应对共线使用的厂房、设施、设备等进行评估，分析是否能够适用并满足拟共线生产产品的 工艺要求。适用性分析应至少包括以下内容：8.1. 厂房适用性人流、物流、废物流、工艺流、产品流、样品流、特殊区域等。8.2. 空调净化系统适用性洁净区级别设计、洁净区分区情况、温度和相对湿度、房间压差、换气次数等。8.3. 公用系统适用性纯化水、注射用水、纯蒸汽、氮气、压缩空气、消毒液等。8.4. 设备适用性称量设备、辅助设备、灌装设备、灭菌设备、包装设备。附件8给出了厂房、设施、设备适用性分析的举

10、例，供风险评估过程中参考使用。9. 厂房、设施、设备共用风险识别9.1. 厂房设施设备评估应对共线使用的厂房、空调、制药用水、制药用气等公用工程系统进行评估，分析是否可能 出现交叉污染的事件，并针对可能发生的交叉污染事件进行评估，必要时制定风险控制措施， 降低风险。应对共线使用的生产设备和工器具进行评估，分析是否可能出现交叉污染的事件，并针对可 能发生的交叉污染事件进行评估，必要时制定风险控制措施，降低风险。分析交叉污染事件时，应基于可能发生交叉污染的各个来源或方式进行充分的评估。推荐评 估的来源或方式包括：机械污染、空气扩散、残留、混淆等四种方式。评估交叉污染事件时，推荐使用FEMA工具进行

11、分析，并基于当前的风险控制措施分析， 从可能性、严重性、可检测性等多个维度分析是否接受当前风险。如不可接受，应补充风险 控制措施。附件9给出了一份厂房设施设备评估的举例，供风险评估过程中参考使用。9.2. 工艺操作控制评估应以生产工艺的工序为单位，逐个工序分析是否可能出现交叉污染的事件，并针对可能发生 的交叉污染事件进行评估，必要时制定风险控制措施，降低风险。分析交叉污染事件时，应基于可能发生交叉污染的各个来源或方式进行充分的评估。推荐评 估的来源或方式包括：机械污染、空气扩散、残留、混淆等四种方式。评估交叉污染事件时，推荐使用FEMA工具进行分析，并基于当前的风险控制措施分析， 从可能性、严

12、重性、可检测性等多个维度分析是否接受当前风险。如不可接受，应补充风险 控制措施。附件10给出了一份工艺操作控制评估的举例，供风险评估过程中参考使用。10. 风险评估总结在完成上述各项风险评估之后，应对各阶段风险评估发现的风险进行汇总，并在汇总结果上 进行整体性的评审，考虑是否调整部分风险控制措施。在完成风险评估结果的汇总和分析之后，应给出是否可以多产品共线的最终意见。11. 风险回顾评审如遇到产品和工艺等相关信息更加补充完善，或监管形势和法规指南有了更新，或者对政策 有了更新的认识，应重新进行风险评估，以期望于最大程度的识别风险，管控风险。即便后续未见明确的信息补充完善或法规指南以及政策的更新

13、，也应定期进行多产品共线风 险评估，评估周期应结合公司生产计划安排以及其他质量管理活动（如产品质量年度回顾） 的周期综合评估确定。附件1:多产品共线风险评估流程多产品共线风险评估基础资料清单（举例）序号所需资料备注1拟共线生产产品清单2拟共线生产产品介绍（规格/剂型/活性成分及辅料/溶解性/适应症/功能主治/药理 毒理/致敏性/配伍禁忌/联合用药等信息）3拟共线生产产品所涉及到的原辅料清单以及各原辅料MSDS4拟共线产品的生产计划安排，包括生产活动安排、人员安排等5拟生产产品所在车间平面布置图（总更衣流程/人流/物流/废物流等）6目标生产线工艺设备平面布置图（人流/物流/工艺产品流/样品流/废

14、物流等）7和拟生产产品所在车间相关的其他建筑平面布置图，如：公用工程设施/仓库/ 仓库取样间/QC实验室等8洁净室&HVAC系统设计图纸及说明（包括洁净区域划分、HVAC系统分区图、HVAC系统运行原理图等）9目标生产线洁净室相关的洁净室进出管理规程、更衣管理规程、消毒管理规程、 洁净区操作管理规程等10纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气等公用工程系统分配示意图及平面布置 图（配合工艺流进行评估，保证用点的适用性）11拟共线生产产品所涉及到的原辅料包装、存储、取样检测信息（存储位置、取 样位置、交叉污染管理措施等）12目标生产线适用于各产品的工艺设备及生产耗材清单13拟共线生产产品对各工艺设备

15、及生产耗材的使用矩阵14拟共线生产产品的工艺规程（至少包含主要工艺流程，涉及到保密的关键参数 信息可适当删减）15拟共线生产产品的包装、临时存放、转移、存储等相关信息16生产产品转产相关的管理规程，如：生产、清洁、清场等计划管理信息；17如转产过程中涉及二次环境消毒和环境监测等，应提供相关的管理规程18如目标生产线所在车间存在其他生产线及产品，或目标生产线所依托的公用工 程系统同时供应其他生产线及产品，应予以说明19目标生产线清洁相关的操作规程，如:各工艺设备清洗操作规程、在位清洗（CIP） 操作规程、工器具离线清晰操作规程等20目标生产线在清洁工艺中所使用的清洁剂以及残留验证支持性文件21灭

16、菌相关操作规程（灭菌设备、灭菌装载、灭菌方法、灭菌后物品存放等相关 信息），如涉及在位灭菌（SIP），应能提供SIP相关信息22上述资料中，未包含的有关交叉污染控制相关的其他资料GMP合规性评估（举例）来源条款符合性中国GMP（2010 版）第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应 当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设 计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物 制品（如卡介苗或其他用活性微

17、生物制备而成的药品），必须采用专 用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区 域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要 求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产伊内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设 施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用 设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防 护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共 用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经

18、过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产 品。FDA-cGMP第C子部分：厂房和设施，第211.42节：设计与建造特点（c） 操作应在明确规定的大小适宜的区域内进行操作，某些操作需有必要 的隔开或规定区域或类似控制系统，以防止操作过程中发生污染或混 淆。产品属性评估（举例）产品属性产品1 （名称）产品2 （名称）差异性分析类别剂型性状毒性致敏性生物活性ADE附件5：产品工艺评估（举例）产品工艺评估（举例）工艺工 序产品1 （名称）产品2 （名称）差异性分析及解决方案无菌药 品的灭 国方式 （最终 灭菌或 非最终 天菌）是否采用生物过程进行生产工序1工序2工序3工

19、序4工序5工序6工序7工序8工序9附件6：产品物料特性评估（举例）产品物料特性评估（举例）特性产品1 （名称）产品2 （名称）差异性分析及解决方案原料1（名称）原料2（名称）辅料1（名称）原料1（名称）辅料1（名称）辅料2（名称）性状溶解性酸碱反 应是否有毒有害是否易 产尘是否高 活性是否有机溶媒其他产品预定用途评估（举例）产品属性产品1 （名称）产品2 （名称）差异性分析用药对象给药途径用药剂量临床适应症是否为慢性病或长期用药药物相互作用（禁忌、配伍、联合用药）其他注意事项附件8：厂房、设施、设备适用性评估（举例）厂房、设施、设备适用性评估（举例）项目产品1 （名称）产品2 （名称）解决方案

20、厂房人流物流废物流工艺流产品流样品流特殊区域空调净化系统洁净区级别设计、洁净区分区情况、温度和相对湿度房间压差换气次数公用系统纯化水注射用水纯蒸汽氮气压缩空气消毒液设备称量设备配制设备灌装设备洗烘设备灭菌设备灯检设备包装设备辅助设备、厂房设施设备评估（举例）序号系统交叉污染途径潜在失效已经采取的措施失效影响评估评论/建议SPDRPN1.厂房机械转移区域/房间布局不合理，生产活动及人员行为导致污染物转移MLHL风险可控2.厂房机械转移人流、物流、产品流、废物流设计不合理造成污染物被携带转移MLHL风险可控3.厂房残留厂房表面不洁净，污染物残留MLHL风险可控4.厂房混淆同一房间内同时操作*MLH

21、L风险可控5.空调系统空气扩散空调分区不合理，导致污染物扩散MLHL风险可控6.空调系统空气扩散洁净分区不合理，导致污染物无法有效控制和净化MLHL风险可控7.*设备残留MLHL8.*设备残留MLHL9.*设备残留MLHL工艺操作控制评估（举例）序号工序交叉污染途径潜在失效已经采取的措施失效影响评估评论/建议SPDRPN1.培养基配制空气扩散培养基称量、培养基配置导致粉尘扩散培养基称量在负压称量罩中进行MMMM建议培养基配置 区域安装捕尘装 置或提前润湿以减少配制过程中 的粉尘污染2.混淆物料/产品标签错误双人复核，定置存放HLHL风险可控3.混淆设备错误使用或意外使用脏的设备称量及配置设备根

22、据不同产品专用设备标识管理MLHL风险可控4.残留称量及配置设备或器具不洁净遵循清场及清洁SOP对设备表面进 行清洁接触物料使用一次性器具、耗材（一 次性无菌袋、离心管、0.22um过滤 器等）HLHL风险可控5.配液混淆物料/产品标签错误双人复核，定置存放HLHL风险可控6.混淆设备错误使用或意外使用脏的设备设备标识管理MLHL风险可控7.残留配液设备或器具不洁净遵循清场及清洁SOP对设备表面进行清洁接触物料使用一次性器具、耗材（一次性无菌配液袋）HLHL风险可控8.洗灭/混淆标签错误双人复核，定置存放HLHL风险可控序号工序存放交叉污染途径潜在失效已经采取的措施失效影响评估评论/建议SPDRPN9.残留器具/部件清洗不充分，造成物料残 留巳建立清洁SOP，并遵循相关SOP 进行清洁，清洁后部件在呼吸袋中存 放/灭菌清洗设备巳执行确认，清洁工艺巳执 行确认HMHM在新增产品2之 后，应重新对清 洁工艺进行评 审，必要时修订 清洁工艺，重新 进行清洁验证