第二章中枢神经系统药物

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1、教学要点教学要点掌握代表性药物的掌握代表性药物的INN、结构特、结构特点、理化性质、体内代谢及用途点、理化性质、体内代谢及用途掌握巴比妥类药物的构效关系掌握巴比妥类药物的构效关系熟悉镇静催眠药催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、熟悉镇静催眠药催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药、中枢兴奋药的分类和结构类型抗抑郁药、镇痛药、中枢兴奋药的分类和结构类型熟悉二线药物的熟悉二线药物的INN、结构特点和用途、结构特点和用途中枢神经系统药物分类中枢神经系统药物分类正常情况下，中枢神经系统处于兴奋与抑制的平衡状态。太兴奋，需要抑制。根据需要抑 制的程度，分为镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药。太

2、抑郁，需要兴奋。抗抑郁药和中枢兴奋药。血脑屏障血脑屏障(blood brain barrier)掌握掌握异戊巴比妥、地西泮异戊巴比妥、地西泮的的INN、结构结构特点、理化性质、体内代谢及用途特点、理化性质、体内代谢及用途掌握巴比妥类药物的掌握巴比妥类药物的构效关系构效关系熟悉镇静催眠药的分类、结构特征及各熟悉镇静催眠药的分类、结构特征及各类型的代表性药物类型的代表性药物教学要求教学要求熟悉酒石酸唑吡坦的熟悉酒石酸唑吡坦的INN及及用途，熟悉用途，熟悉异戊巴比妥的合成过程异戊巴比妥的合成过程镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类巴比妥类其他新型药物苯二氮 类卓艹1 1、巴比妥类药物、巴比妥类药物环丙二

3、酰脲(巴比妥酸)衍生物5位为双取代19031903年发现巴比妥，年发现巴比妥，19121912年发现苯巴比年发现苯巴比妥，约妥，约5050种在市面上销售种在市面上销售。结构通式结构通式巴比妥类药物的时效性巴比妥类药物的时效性类型类型药物名称药物名称长时效巴比妥、苯巴比妥中时效异戊巴比妥、环己烯巴比妥短时效司可巴比妥、戊巴比妥超短时效海索比妥、硫喷妥钠异戊巴比妥异戊巴比妥 amobarbitalam=amyl(戊基戊基)异戊巴比妥的理化性质异戊巴比妥的理化性质溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，常做成注射剂使用钠盐水溶液放置易水解，水解部位为酰脲基团酸性酸性水解性水解性水解速度与温度有关水解速度与温度有关

4、 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22%如于1贮存，二个月基本无变化注射液使用注意为避免注射剂水解失效，须制成粉针剂，临用为避免注射剂水解失效，须制成粉针剂，临用时溶解时溶解不能不能预先配制预先配制不能不能进行加热灭菌进行加热灭菌 巴比妥类药物的鉴别反应巴比妥类药物的鉴别反应 与铜盐作用 与硝酸汞试液作用 与硝酸银试液作用与金属离子反应巴比妥类药物与铜离子反应巴比妥类药物与铜离子反应Tips：当该试剂与含硫的巴比妥类化合物反应,呈绿色绿色可用于区别含硫的巴比妥类药物产生紫蓝色配合物产生紫蓝色配合物巴比妥类药物与硝酸汞反应巴比妥类药物与硝酸汞反应产生白色产生白色胶状沉淀胶状沉淀 溶于过量

5、的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中 白色沉淀白色沉淀溶溶 解解巴比妥类药物与硝酸银巴比妥类药物与硝酸银在该类化合物的在该类化合物的Na2CO3溶液中加入溶液中加入过量的硝酸银试剂，生成白色沉淀过量的硝酸银试剂，生成白色沉淀HNNHOOORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAgAgOAgNO3HNNOORRON aAgNO3Na2CO3AgNO3药理作用和临床应用药理作用和临床应用作用于网状兴奋系统的突触传递过程 通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用长时间催眠药 治疗癫痫大发作巴

6、比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的结构有巴比妥类药物的结构有2 2点要特别注意点要特别注意:巴比妥酸无镇静催眠作用巴比妥酸无镇静催眠作用 当当5 5位次甲基上的两个氢原子被取代后才位次甲基上的两个氢原子被取代后才呈现活性呈现活性 药效的决定要素：药效的决定要素：作用强弱和快慢，取决于药物的理化性质作用时间长短，取决于药物的体内代谢速度 影响构效关系的因素影响构效关系的因素体内代谢过程解离常数解离常数酯水分配系数生理pH下被解离越多，越不能透过细胞膜和血脑屏障，镇静作用越小。如巴比妥酸和5-苯巴比妥酸无镇静作用。药物具有亲脂性才能透过血脑屏障，具有亲水性才能在体液中转运，所

7、以需要合适的脂水分配系数。巴比妥类药物5-碳原子总数48具有良好的镇静作用，超过8作用过强，出现惊厥作用。C-5位取代基的氧化反应位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。5-位为饱和直链烷烃和苯环时，难以从肾脏排出，作用时间较长，如苯巴比妥。而支链烷烃和不饱和烃基相反，由于5-位取代基氧化代谢迅速，如海索巴比妥为短效镇静药。影响构效关系的因素影响构效关系的因素如果将如果将C-2的氧原子硫代，的氧原子硫代，脂溶性增加脂溶性增加，起效，起效快。如硫喷妥钠。快。如硫喷妥钠。在丙二酰脲环酰亚胺的氮原子上引入甲基，可降低酸性，增加脂溶性，起效快。如果两个氮上都引入甲基，则产生惊厥作用。2 2、苯二氮、苯二氮

8、 类药物类药物苯环苯环和和七元亚胺内酰胺环七元亚胺内酰胺环并合的母核并合的母核氯氮平是第一个临床治疗神经官能症氯氮平是第一个临床治疗神经官能症药物，如紧张、焦虑和失眠的药物药物，如紧张、焦虑和失眠的药物结构通式结构通式卓艹地西泮 Diazepam发现过程发现过程第一个临床治疗神经官能症药物紧张、焦虑失眠氯氮卓简化Diazepam临床用途及特点临床用途及特点发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症神经官能症，是一组非精神病功能性障碍。是可逆的，外因压力大时加重，反之症状减轻或消失社会功能相对良好，自制力充分较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几乎已完全取代了巴比

9、妥类等传统镇静催眠药物中枢的苯二氮卓受体通过增强-氨基丁酸（GABA，大脑中的抑制神经递质）神经传递功能和突触抑制效应而产生催眠镇静作用。合合 成成ClNO(CH3)2SO4CH3C6H5ClN+O.CH3SO4-Fe,HClC2H5OHClNHOClCH2COClC6H12ClNOOCl(CH2)6N4.HClCH3OHNNOCl地西泮的理化性质地西泮的理化性质水解性水解性在体温和酸性条件下，4、5位间开环 在中性时，重新环合OH-H+在胃酸作用下，4，5位间开环 进入碱性的肠道，又闭环成原药4 4、5 5位间位间的开环反的开环反应不影响应不影响生物利用生物利用度度对对1 1、2 2位水解的

10、研究位水解的研究&在1，2位和7位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行&吸电子基团：-NO2三唑仑环&硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关在肝脏进行 官能团反应 去甲基（NHCH3）C-3的羟基化结合反应 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出体外地西泮的体内代谢构效关系构效关系NNOCl12457七元亚胺内酰胺环为活性必需结构7位和5位苯环的C-2位引入吸电子取代基，能显著增强活性7位和1，2位有强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强。临床上使用的苯二氮 类药物在4、5位并入四氢恶唑环，通用名词干为唑仑(-az

11、olam)在1、2位并上五元含氮杂环如咪唑环和三唑环，得到的药物命名仍以唑仑(-azolam)为词干卓艹其他类型的镇静催眠药酒石酸唑吡坦 zolpidem tartrate固体状态对光和热均稳定水溶液在pH 1.5-7.4稳定口服吸收快在肝脏进行首过代谢代谢以氧化为主酒石酸唑吡坦的作用特点对呼吸系统无抑制作用在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 具较强的镇静、催眠作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱镇静催眠药的使用镇静催眠药的使用镇静催眠药是有效帮助睡眠和有效改善睡眠的良药。镇静催眠药能避免失眠对人体的严重危害，治疗失眠病，提高睡眠质量。镇静药和催眠药之间并没有明显界限，只有量的差别。小剂量的

12、催眠药具有镇静效果。多数镇静催眠药属于健康药品，不属于精神药品。现代中医药在镇静催眠领域中的应用 朱砂酸枣仁掌握苯妥英钠、卡马西平的INN、结构特点、理化性质、体内代谢及用途掌握环内酰脲类抗癫痫药的结构特点和类别熟悉抗癫痫药的分类、结构特征及各类型的代表性药物教学要求教学要求熟悉卤加比的INN及用途癫痫病的概况癫痫病的概况原发性癫痫继发性癫痫癫痫：慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，表现为抽搐、感觉、意识、行为或植物神经方面的异常原因：脑神经元突发性异常高频放电并向周围扩散一、抗癫痫药物的概述抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作作用机理都是提高GABA的含量或作用抗癫痫药物的作用抗癫痫药物的

13、分类按化学结构分为：环内酰脲类 苯并二氮卓类 其它类失2位氧失6位羰基失3,4位酰胺基加3位氧失3,4位酰胺基加3位亚甲基氢化吡啶二酮类，代表药扑米酮乙内酰脲类，代表药苯妥英噁唑酮类，代表药三甲双酮丁二酰亚胺类，代表药苯琥胺环内酰脲类抗癫痫药苯妥英钠 sodium phenytoin又名大伦丁钠（dilantin sodium）苯妥英钠的理化性质微有引湿性因互变异构成亚胺醇式而显酸性水溶液呈碱性与碱加热，发生开环，最终生成二苯基氨基乙酸和氨气苯妥英钠的鉴别反应与汞试剂反应白色沉淀，在氨试剂中不溶与巴比妥类药物区别苯妥英钠的代谢特点治疗癫痫大发作和局限性发作的主要药物口服吸收慢是零级药代动力学的

14、典型药物在肝脏代谢是肝酶的强诱导剂，可是合并应用的某些药物代谢加快，血药浓度降低零级动力学反应速率与底物浓度无关 药物剂量和浓度间无固定关系，血浓并不因增加剂量而增加，随着酶系统变为饱和，底物浓度相对增加，消除速率越来越小。卡马西平 carbamazepine又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪max(EtOH)=235，285nm用于定性定量分析卡马西平的稳定性在潮湿环境中保存，药效降至原来的1/3。潮湿长时间光照后，固体表面由白色变橙色光照卡马西平的代谢特点水溶性差、口服吸收较慢且不规律在肝脏中代谢能诱导肝药酶的产生临床上用于治疗癫痫大发作和中和性局灶性发作奥卡西平奥卡西平 oxcarbozepine不

15、诱导肝酶的产生，不诱导肝酶的产生，与其他药物相互作与其他药物相互作用较少，易被接受用较少，易被接受卤加比卤加比 halogabide易水解，pH 67时最稳定对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗作用在体内代谢成-氨基丁酰胺载体载体活性部分活性部分掌握盐酸氯丙嗪、氟哌啶醇的INN、结构特点、理化性质、体内代谢及用途熟悉氯氮平的INN及用途教学要求教学要求熟悉抗精神病药的分类、结构特征及各类型的代表性药物抗精神失常药分类抗精神失常药分类 抗精神病药（本节）抗抑郁药（4节）抗躁狂症 抗焦虑药 奥地利精神病医生弗洛伊德奥地利精神病医生弗洛伊德精神病的治疗精神病的治疗 1917 疟疾治疗 1922

16、睡眠治疗 1927 胰岛素休克治疗 1936 精神外科治疗 1936 电休克治疗 1949 锂盐治疗 1952 氯丙嗪概 述抗精神病药的作用机制抗精神病药的作用特点1、能在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、能在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状，激活精神，改善躁动及幻觉、妄想等症状，激活精神，改善退缩、淡漠等症状退缩、淡漠等症状2、具有不同程度的镇静作用，但抗精神病作、具有不同程度的镇静作用，但抗精神病作用不是通过镇静起作用用不是通过镇静起作用3、药物选择性对抗神经递质起治疗作用、药物选择性对抗神经递质起治疗作用 4、长期应用一般不产生成瘾性、长期应用一般不产生成瘾性目前

17、一般认为精神分裂症可能与患者脑内多目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（巴胺（DA）过多有关。过多有关。本类药物能阻断中脑本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮质皮质通路的通路的DA受体，减低受体，减低DA功能。功能。抗精神病药的分类抗精神病药的分类吩噻嗪类噻吨类苯二氮 类卓艹丁酰苯类盐酸氯丙嗪 chlorpromazine hydrochloride又名冬眠灵、普鲁吗嗪盐酸氯丙嗪的发现过程 抗组胺药物有较强的抑制中枢神经作用WINTERTemplate01氧化反应在空气或日光中放置渐变红色在空气或日光中放置渐变红色注射液在生产中可加入抗氧剂注射液在生产中可加入抗氧剂 （对

18、氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等）在强烈日光下照射可能出现光化毒反应在强烈日光下照射可能出现光化毒反应日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl蛋白质-e+e2+NSClRhv02鉴别反应与硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色红色吩噻嗪类通用的鉴别反应03作用机制及临床用途作用机制与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体的结合而发挥作用与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体的结合而发挥作用临床应用治疗精神分裂症和躁狂症大剂量可镇吐、强化麻醉及人工冬眠等不良反应：口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等。尤其

19、关注光化毒反应。04启发：含氯原子的苯环是该类药物分子抗精神病作用的重要结构特征，失去氯原子则无抗精神病的作用氯丙嗪的结构改造2位10位利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯，改变药物脂溶性，延长药物作用时间 供肌注的长效药物 特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的 患者奋乃静和氟奋乃静05氯丙嗪的合成过程ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN.HClCu150.C,pH56Fe200.CS,I2170.CHCl+NCl NaOH,Ullmann母核母核 +侧链侧链氟哌啶醇 haloperidol丁酰苯类性质与作用性质与作用本品作用时间较短，肌注2-3次/天对

20、外周植物神经系统无明显作用无抗组胺作用抗肾上腺素作用较弱临床上用来治疗精神分裂症、躁狂症在室温和避光条件下稳定片剂稳定性与处方有关（乳糖5-羟甲基-2-糠醛）氯氮平 Clozapine三环母核不在同一平面，使哌嗪环自由旋转受限氯氮平的作用特点广谱抗精神病药，作用强广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效可以增高多巴胺的更新率（同于其它抗精神病药）但阻断多巴胺受体的作用弱氯氮平的代谢特点在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢仅5%以原药排出口服吸收好，肝脏首过代谢，生物利用度 50%在微粒体或嗜

21、中性白血球和骨髓细胞中，产生硫醚硫醚类代谢物，从而产生毒性。治疗毒性芥子气：二氯二乙硫醚精神病药物的研究目标精神病药物的研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍概概 述述抑郁症属于精神病情绪异常低落情绪异常低落常有强烈的自杀倾向常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状自主神经或躯体性伴随症状 抑郁症的表现抑郁症的表现可能与脑内神经递质浓度的降低有关可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NENE）5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT）抑郁症的机制抑郁症的机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（

22、三环类抗抑郁药）去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（单胺氧化酶抑制剂（MAOIsMAOIs）选择性选择性5-5-羟色胺重摄取抑制剂（羟色胺重摄取抑制剂（SSRIsSSRIs）其他类其他类盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪(imipramine(imipramine hydrochloride)hydrochloride)乙撑基替代乙撑基替代吩噻嗪的硫吩噻嗪的硫加硝酸显深蓝色加硝酸显深蓝色可用于鉴别反应可用于鉴别反应盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪内源性抑郁症，反应性抑郁症，更年期抑郁症内源性抑郁症，反应性抑郁症，更年期抑郁症也可用于小儿遗尿也可用于小儿遗尿 临床用途临床用途亚氨基联苄亚氨基联苄产

23、品中的主要杂质产品中的主要杂质盐酸氟西汀盐酸氟西汀(fluoxetine(fluoxetine hydrochloride)hydrochloride)临床使用外消旋体临床使用外消旋体S异构体活性较强，且异构体活性较强，且在体内代谢消除较慢在体内代谢消除较慢选择性选择性5-5-羟色胺重摄取抑制剂，通过提高羟色胺重摄取抑制剂，通过提高5-5-羟色胺羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善患者的情绪。在突触间隙中的浓度，从而改善患者的情绪。与三环类抗抑郁药相比，疗效相当，但较少抗与三环类抗抑郁药相比，疗效相当，但较少抗MM胆胆 碱受体的副作用和较少心脏毒性。碱受体的副作用和较少心脏毒性。临床上常用的临床

24、上常用的5-5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂作用机制相近作用机制相近结构差异较大结构差异较大疼 痛作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映许多疾病的常见症状保护性警觉机能 无痛人剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克镇镇 痛痛 药药用于镇痛的药物用于镇痛的药物非甾体抗炎药非甾体抗炎药麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药通常用于外周的钝痛，对痛觉中枢有选择性通常用于外周的钝痛，对痛觉中枢有选择性抑制抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响不影响 意识意识 不干扰不干扰 神经冲动的传导神经冲动的传导 不影响不影响 触觉及听觉等触觉及听觉等“连续使用

25、后易产生身体依赖性、能成瘾癖连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻毒品（吗啡、可卡因、大麻）吗啡生物碱吗啡生物碱半合成镇痛药半合成镇痛药全合成镇痛药全合成镇痛药比较比较:解热镇痛药与镇痛药解热镇痛药与镇痛药 作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性 珍爱生命，拒绝毒品珍爱生命，拒绝毒品 毒品可刺激大脑皮层产生毒品可刺激大脑皮层产生欣快感欣快感及及视、听、触等视、听、触等幻觉幻觉 用药后

26、极短时间，可产生用药后极短时间，可产生“毒瘾毒瘾”大剂量使用大剂量使用 则则 可刺激脊髓可刺激脊髓造成造成惊厥惊厥整个神经系统抑制整个神经系统抑制 呼吸衰竭呼吸衰竭而而死亡死亡盐酸吗啡盐酸吗啡(morphine hydrochloride)(morphine hydrochloride)Morpheus n.Morpheus n.希神希神 摩尔莆神摩尔莆神(睡梦之神睡梦之神),),催眠物催眠物五个环组成的刚性分子五个环组成的刚性分子整个分子呈整个分子呈T T型型骨架为部分氢化的菲核骨架为部分氢化的菲核来源于罂粟的浆果浓缩液来源于罂粟的浆果浓缩液发展发展-Timeline-Timeline180

27、4提取分离得提取分离得MorphineMorphine1847确定分子式确定分子式1927阐明阐明化学结构化学结构1952全合成成功全合成成功1968证明绝对构型证明绝对构型OOHNHOOOHNHOHHC18H22NO3全合成全合成吗啡的理化性质2 2，还原性，还原性3 3，脱水及分子重排，脱水及分子重排 4 4，鉴别反应，鉴别反应1 1，酸碱性，酸碱性WINTERTemplate01 01 酸碱性酸碱性叔氮原子呈碱性，叔氮原子呈碱性，pKapKa(HB(HB+)8.0 )8.0 能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等硫酸盐、氢溴酸盐等 中国药典：中国药

28、典：盐酸盐盐酸盐3 3位酚羟基显弱酸性，位酚羟基显弱酸性，pKapKa 9.9 9.9可与可与NaOHNaOH及及Ca(OH)Ca(OH)2 2溶液成盐溶解溶液成盐溶解 不与不与NHNH4 4OHOH成盐溶解成盐溶解02 02 还原性还原性含酚及氮杂环含酚及氮杂环MorphineMorphine及其盐类易被氧化及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色氧化变色NOOHHOHNOHOHHO双吗啡（双吗啡（伪吗啡）伪吗啡）NOHOHHOON-N-氧化吗啡氧化吗啡吗啡应避光，密闭保存吗啡应避光，密闭保存 03 03 脱水及分子重排脱水及分子重排 HOHONNHOH

29、OH-H2O-H+阿朴吗啡NHO+HOHHONHOHOHHONHOHOHHO+03 03 脱水及分子重排脱水及分子重排 邻二酚邻二酚邻二醌邻二醌（红色）（红色）04 鉴别反应 中性三氯化铁试液中性三氯化铁试液 显显蓝色蓝色 甲醛硫酸试液（甲醛硫酸试液（MarquisMarquis反应）反应）显显蓝紫色蓝紫色 钼酸铵硫酸溶液（钼酸铵硫酸溶液（FrohdeFrohde反应）反应）紫色紫色 蓝色蓝色 绿色绿色 05 05 关于阿片受体关于阿片受体NOO+H 平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。To most of the modern ph

30、armacologists the receptor is like a beautiful but remote lady.He has written her many a letter and quite often she has answered the letters.From these answers the pharmacologists has built himself an image of this fair lady.He cannot,however,truly claim ever to have seen her,although one day he may

31、 do.D.K.de Jongh,1964内源性镇痛物质内源性镇痛物质镇痛药镇痛药阿片受体阿片受体内源性内源性镇痛物质镇痛物质脑啡肽脑啡肽 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeu OHHTyrGlyGlyPheMetOH脑啡肽脑啡肽 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用 Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,

32、Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeu OHHTyrGlyGlyPheMetOH内啡肽（内啡肽（EndorphinsEndorphins）能拮抗脑啡肽作用 在垂体中分离出-内啡肽（-endorphin）强啡肽A（Dynorphin A）现发现与Morphine作用相似的肽类20多种 结构分析结构分析 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构NOHOHHO吗啡甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSH结构改造结构改造 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双

33、键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O盐酸哌替啶（盐酸哌替啶（penthidinepenthidine hydrochloride hydrochloride）又名杜冷丁（又名杜冷丁（DolantinDolantin）是合成镇痛药，仅具有吗啡的是合成镇痛药，仅具有吗啡的A A环环和和D D环环典型的阿片典型的阿片受体激动剂，镇痛活性受体激动剂，镇痛活性是吗啡的是吗啡的1/10，成瘾性较弱，不良反，成瘾性较弱，不良反应较少。应较少。OOHNHOADNOO盐酸哌替啶（盐酸哌替啶（pent

34、hidinepenthidine hydrochloride hydrochloride）口服口服起效快，作用时间短起效快，作用时间短效果较吗啡好效果较吗啡好常用于分娩镇痛，常用于分娩镇痛，对新生儿的呼吸抑制作用较小对新生儿的呼吸抑制作用较小盐酸哌替啶（盐酸哌替啶（penthidinepenthidine hydrochloride hydrochloride）NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外 肝脏是主要的代谢场所 主要代谢物 哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 活性为哌替啶的一半，但致惊厥作用较大活性为哌替啶的一半，但致惊厥作用较大同类药物

35、同类药物 氮原子上基团改变 NOONH2阿尼利定阿尼利定NCH3OO安那度尔安那度尔NHNO芬太尼芬太尼 酯基的改变酯基的改变 环上取代基的引入等环上取代基的引入等 盐酸美沙酮（盐酸美沙酮（methadone hydrochloridemethadone hydrochloride）一个手性碳一个手性碳 镇痛活性：左旋体（镇痛活性：左旋体（-145-145）右旋体右旋体 临床使用外消旋体临床使用外消旋体结构特点结构特点 开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性 NOOOHNHOAD作用作用 为阿片受体激动剂 镇痛效果 比 Morphin

36、e、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用NO.HCl43*作用特点作用特点 治疗指数 有效剂量(0.48-0.85mg/L)中毒剂量(74mg/L)接近，安全度小 成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）同类药物同类药物(开链开链).HCl.H2ONOO盐酸右丙氧芬盐酸右丙氧芬.HOOHOH OHH OHONONO酒石酸右吗拉胺酒石酸右吗拉胺喷他佐辛喷他佐辛PentazocinePentazocine 镇痛新NHOH苯吗喃类苯吗喃类 苯吗喃类三环（ABD）化合物 非成瘾性阿片类合成镇痛药 NHOH863123571011NOHOHHOABCED

37、光学活性光学活性 三个手性碳，具旋光性 左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍 环上6，11位甲基呈顺式构型 用消旋体 NHOH863123571011*作用作用 部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine三分之一为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小 结构改造结构改造 变换氮原子上的取代基NHOH其它苯吗喃类药物其它苯吗喃类药物NHOH非那罗辛非那罗辛NHOHOF氟镇痛新氟镇痛新镇痛药的构象镇痛药的构象NHO喷他佐辛喷他佐辛NOO哌替啶哌替啶NHOOOH吗啡吗啡NO美沙酮美沙酮镇痛药研究方向镇痛药研究方向 寻找高效、低毒、非成瘾性的

38、镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点1.1.寻找专属性的寻找专属性的受体激动受体激动 目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药 2.2.提高对提高对 受体亚型的选择性受体亚型的选择性 发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药3.3.新镇痛靶点的研究新镇痛靶点的研究 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药

39、减少阿片类的用量和副反应 概概 述述提高中枢神经系统功能的药物有一定程度的选择性剂量剂量 ，作用强度，作用强度 ，作用范围，作用范围 ，选择性，选择性 用量过大时用量过大时,强烈的兴奋导致强烈的兴奋导致惊厥，惊厥，必须细心必须细心观察观察病病人用药后的反应，注意控制用量人用药后的反应，注意控制用量 按按作用部位分类作用部位分类兴奋兴奋大脑皮层大脑皮层的的药物药物(精神兴奋药精神兴奋药)咖啡因、哌醋咖啡因、哌醋甲酯等甲酯等兴奋兴奋延髓呼吸中枢延髓呼吸中枢 尼可刹米、洛尼可刹米、洛贝林等贝林等促进促进大脑功能大脑功能恢复恢复的药物的药物 吡拉西坦、甲吡拉西坦、甲氯芬酯等氯芬酯等按结构类型分类按结构

40、类型分类NNNNOO.H2O生物碱类苯乙胺类酰胺类衍生物其它类NH2NOO咖啡因咖啡因CaffeineCaffeine 三甲基黄嘌呤WINTERTemplate01存在于咖啡豆及茶叶中 早年从植物中提取 现多采用全合成，半合成方法制备 制制 备备HCOOHOHONNNONOHNHNHOOOONaOHNNOONHNaNO2,H2SO4NNOONHNOHFe,HClNNOONH2NH2NNOONHNH2ONaOHNNOOHNNNaOHNNOONN.H2O(CH3)2SO4一杯茶一杯茶50mg 50mg 咖啡因咖啡因茶碱甲基化甲基化NNOOHNNNaOHNNOONN.H2O(CH3)2SO4咖啡因咖

41、啡因02碱碱 性性 极弱，pKa(HB+)0.6与强酸不能形成稳定的盐 如盐酸、氢溴酸 Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度 苯甲酸钠咖啡因 由于分子间形成氢键，水溶度增大 可制成注射剂 NNNNOO-OOHOH03水解性水解性 水解开环（酰脲结构）对碱不稳定 与碱共热,（开环、脱羧）生成咖啡亭 石灰水无影响（用于生产）NNNNOHHOONNNNOHH-CO2NaOH,H2ONNNNOOCaffeidine04鉴别反应鉴别反应 碘试液反应 红棕色沉淀 C8H10N4O2.HI.2I2 +NaOH C8H10N4O2 +NaI +2I2 +H2O 在过量的氢氧化钠试液

42、中，沉淀复溶解在过量的氢氧化钠试液中，沉淀复溶解C8H10NO2+2 I2+KI +HCl.HI.2 I2 C8H10N4O2KCl+05鉴别反应鉴别反应 紫脲酸铵反应 黄嘌呤类生物碱（氧化后缩合）NNOOONH4NNNOOONH3紫色NNNNOONNOOOONNOOHOO+KClO3,HClNNOOOHONNOOOOHNNOOOHNNNOOONNOOOHNNNOOONH3-H2O作用机制作用机制 抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解 加强大脑皮层的兴奋过程 作用作用 用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等 还具较弱的兴奋心脏和利尿作用 NNNNOO.H2O同类药物同类药物 天

43、然存在的黄嘌呤类衍生物环取代甲基的多少及位置稍有不同NNNNOOH柯柯豆碱柯柯豆碱NNNNOOH茶碱茶碱CaffeineNNNNOO.H2O药理作用比较药理作用比较 中枢兴奋作用Caffeine 茶碱 柯柯豆碱 松弛平滑肌及利尿作用茶碱 柯柯豆碱 CaffeineNNNNOOHNNNNOOHNNNNOO.H2O用途用途 Caffeine 中枢兴奋药 茶碱 平滑肌松弛药 利尿及强心药 柯柯豆碱 现已少用NNNNOOHNNNNOOHNNNNOO.H2O137645氨茶碱（氨茶碱（AminophyllineAminophylline）茶碱与乙二胺成的盐溶于水，可注射 对平滑肌的舒张作用较强 用于治疗

44、支气管哮喘 NNNNOOHNH2NH2.NNNNOO-OOHOH吡拉西坦吡拉西坦 Piracetam 脑复康 吡乙酰胺NH2NOO合成合成CH3ONaNH3ClCH2COOEtNHONNaONOOONONH2O作用作用-内酰胺类脑功能改善药 直接作用于大脑皮质 有激活、保护和修复神经细胞的作用 可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力但对重度痴呆者无效 可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童 作用靶点作用靶点 通过对谷氨酸受体通道的调节 能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递 作用特点作用特点 对中枢作用的选择性强限于脑功能（记忆、意识等）的改善 精神兴奋的作用弱 无精神药物的副作用 无成瘾

45、性NH2NOO同类药物同类药物 改变2-吡咯烷酮的1，4位取代基团ONNO普拉普拉西坦西坦茴拉茴拉西坦西坦NOONH2奥拉奥拉西坦西坦NOONH2OH14ONOO苯乙胺类中枢兴奋药苯乙胺类中枢兴奋药H NH2OH苯丙醇胺苯丙醇胺 PPAH NO安非拉酮安非拉酮H NFFFH芬氟拉明芬氟拉明苯乙胺类中枢兴奋药苯乙胺类中枢兴奋药-2-2 含杂环的药物.HClNO盐酸盐酸苯甲曲嗪苯甲曲嗪.HClOONHH盐酸盐酸哌甲酯哌甲酯.HClNHOH盐酸盐酸哌苯甲醇哌苯甲醇远离毒品，珍爱生命远离毒品，珍爱生命 甲基苯丙胺(冰毒)H NH 摇头丸摇头丸H NOOH卡马西平的代谢特点Add your titleA

46、dd your titleAdd your titlewelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experienceADD YOUR TITLEwelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experienceADD YOUR TITLECONTENTSCONTENTSwelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years

47、 experience去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）药）单胺氧化酶抑制剂（单胺氧化酶抑制剂（MAOIsMAOIs）选择性选择性5-5-羟色胺重摄取抑制剂（羟色胺重摄取抑制剂（SSRIsSSRIs）其他类其他类CONTENTSCONTENTSwelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experiencewelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years exper

48、iencewelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experiencewelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experienceCONTENTSwelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experiencewelcome to use these powerpoint templates,New C

49、ontent design,10 years experienceCONTENTSwelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experiencewelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experienceCONTENTSwelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experiencewelcome to

50、use these powerpoint templates,New Content design,10 years experiencewelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experiencewelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experienceCONTENTSwelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10

51、 years experiencewelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experiencewelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experiencewelcome to use these powerpoint templates,New Content design,10 years experienceWINTERTemplateCOLOUR CARD01TemplatePowerPoi

52、nt chart object02PowerPoint picture page0304Bullet points are like this Text and lines are like this Hyperlinks like this Visited hyperlinks like thisText boxPowerPoint styles05You are free to use these templates for your personal and business presentations.Do Use these templates for your presentati

53、ons Display your presentation on a web site provided that it is not for the purpose of downloading the template.If you like these templates,we would always appreciate a link back to our website.Many thanks.DontResell or distribute these templates or include the graphics in your work for re-salePut t

54、hese templates on a website for download.This includes uploading them onto file sharing networks like Slideshare,Myspace,bit torrent etcPass off any of our created content as your own workWe have put a lot of work into developing all these templates and retain the copyright in them.You can use them freely providing that you do not redistribute or sell them.