胰岛素抵抗及其形成机制

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1、胰岛素抵抗及其形成机制2.1概述伴随若人们生活来平的不断捉高及过名的静懸纶活方式.现代文叫瞒的发橋率丨【益 开沐2型则尿祷非酒耕性脂肪性肝帝、烏脂血症以仪动狱粥样诧化肆代谢粽合衽止 在严重威踮养人们的ftt/KT-和生活质量。现代医学对这些疾祐的发新机制进行深入 的研丸 虽然确切机制仍黙需要进一步阐明，但肤岛棄抵抗 伽誠nre融祖潟IR)在 这些疾構巾的重要柞川巴纯劭到证实丨丨前认筠，加岛素抵抗绘这些代谢粽合社的共同 发祐基础。於岛索抵抗的传轨总文是肢岛索姒巒爼织和细翊】愕懈川以及辰刖等爰戌岛索 介导的仙苟勵世取和利I冃效能降低所导致的绯持止常血抽能丿下降的种桶理尘理找 检 叩这些組肌细驰対脐

2、岛素的撤感性出现1；同程度的下降.实际躺岛素抵抗的后 果絶1；便仅绘对轴代谢牺响祁适成的血轴升爲.它对脂代谢的牺响同样重要.脐岛素抵 抗农腥肪细胞的祁川雄导较血脂诣乱.間肪性肝新和动脉粥样碰优形成的重要原胰岛素抵抗的机制多年来一直是医学领域研兗的热点，因为肥胖是导玫験岛棄敏感 性下降乃至脐岛素抵抗的重要原閃所以厢肪细帼的变化可能业出现躺岛素抵抗的始动 诱因.有一些观点认为験岛素抵抗可能是脂肘细胞本身自我保护的一种Wr験岛素 抵抗通过下调脐岛素抑制脂肪廿胖的件川避免过鉴的卄油二阳在脂肪细屜贮存骨協肌.肝脏和脂肪绘脐岛素发挥作I冃的i三要靶器官。脐岛素要发挥祁川.第步 业与靶器官上的覺体结合.换岛

3、素受体琵种跨膜时蛋门蚁合体，它山繭亍口亚基和瀚 个卩亚基组惑，是一种与细胞膜柑接的变构廨.这两个亚基为了满足将胰岛素蓿号转导 到细胞内的需妾执存不同的功能* h亚基写胰岛素的结合呈高亲和性与特异性其第二 个功能绘抑制卩叩.基所固有的喘过酸澈酶活件。脇岛素与检于细胞外的a亚基结台可 以引起愛挣构象的改变，原本失活的3亚基酪氨戢澈酶被澈活，促使|3亚基特定部检酷 殂酸残茶发生I动磷隈化.对I lli的脐岛素信号转导，躺岛素漫体酩妃酸激廨的活性 是量基本的.験岛素愛体自动磷酸化可以激活底物蛋白IRS)r活化的底物蛋白在细胞 内起着接头蛋白柞用写细胞内多种下游蛋白发生作用引发细胞内级联反应介导胰 岛素

4、齐种尘理诡节作川.在胰禺素信号转导中，研究较深入的主要为两笊邇跻：Ras奴旁体途径和谓爲瞰肌 醉各激酶(FI3K)途径(见圏3K前者主要耳胰岛素调控基因转录、细胞生怪和増殖 代谢调节相关后苕上要实现脐岛素的代谢逊应.同样也沙及娃因转最过程。P70S6KAKTPOf3bAnt-lip04ySi5FoxoBADProtein SynthesisCell survival图2胰甜索受体盲信廿转FPI3K途能PI3K途径主要在胰岛素调节窗萄糖转运机制中发挥作用。其过程为:PI3K在被活 化催化或促进PI、璘脂飪肌醇一隣酸（PIP和璘脂酰肌醇二憐酸（PIP2）隣酸化 成PIP、PIP2和璘脂酰肌醇三璘酸

5、（PIP3）,这些产物作为胰岛素的第二信使与含有PH 区段的下游分子结合从而将信号下传.以PIP3尤为垂要.可直接与PI3K的下游信号 分子结介.主要介导腸岛索PI3K依赖的生物学效应.完成此处的信号转导。PI3K下游 的信号分子为3憐酸肌醇依赖的蛋白激他PDK）以及Akt （又称蛋白激MB. PKB）o 二者均属于丝（苏）氨酸蛋白激酚其所含的PH区段可与聚集作细胞膜处与膜上的璘 脂联肌醉化物形成复介体。其中Akt/PKB为PI3K通路屮的关键分子英第308位苏氨 酸和477位丝氨酸可分别被PDK1和PDK2隣酸化而激活由此可产生多种生物效应 如紳原和蛋白介成.抗脂肪分解.匍萄斛转运.抑制细胞

6、凋亡等。在匍萄紳的转运过程 中PKB可对其关键蛋白伽萄糖载体蛋白4 （GLUT4起重要作用.从而达到调节仙萄 糖转运的作用。2. 2胰岛素抵抗的原因腸岛索需通过上述两条细胞信号转导途径才能发挥英生物学效应信兮转导系统中 的任何环节界常都可能减弱腸岛索的作川。因此.山这个层面而言.腸胎索抵抗可以理 解为胰甜索信号转导系统的片常。；!发胰甜索信兮转导系统发生界常的因索仃先天性堆 因界常因索和后天性环境因索两种。在后天性环境因索中肥胖是引发胰岛索抵抗的址 璟重要原因其发生也较常见。但其中机制比较复杂如蛋白酩氨酸璘酸酯醯増强、脂 源性细胞因子的分泌界常、游离脂肪酸（FFA）的増纵 丝氨限门；腻酸激鹽活

7、件増强部 可能发挥作用.因此肥胖与胰岛索抵抗的内在机制还在进步研究之中。2.3运动与胰岛素抵抗运动能减轻腸岛索抵抗.尤英是肥胖型胰岛索抵抗的研究成果C经为很多文献所证 实.运动疗法II liud经作为治疗肥胖型胰岛索抵抗以及2型紳尿珮的基木原则Z。I 前的研究结果并不完全-致但可总结出些规律叫即运动或运动训练可以从受体前、 受体.受体后三个水平对胰岛索的作川通路进行影响。受体前水平的影响主要是运动能 够増加杷器官的血流址：受体水半的影响对以川运动增加胰岛索受体的数址和结合力、 提窩受体的11动璘酸化过程等方面的折标來农示：受体后水平的影响主要农现在运动对 IRS蛋白衣达以及酩氨酸憐酸化的影响.

8、对Akt/PKB蛋白衣达以及憐酸化的影响.对 PI3K蛋白农达以及活性的影响.对GLUT4蛋白衣达及转运的影响。在运动对胰岛索信 号转导通路的影响研究屮研究结果也并不完全一致.主要是运动手段、研究对象等具 体环节不尽相同但址终的作川结果基木一致.即无论是急性运动还是氏期训练无论 对于健康人群.桝耐晁界常人群还是紳尿劇人群.均能提离英组织对腸岛索的數感性。在过去关于运动改善胰岛素抵抗的机制的研究中.姜数集中在运动对肌肉组织胰岛 索墩感性的影响。肌肉组织是体内处理桝的址匝要部位在运动过程中肌肉的收縮会 对腸岛索信号转导通路产生影响.促进匍萄紳向胞内的转运。II前对于胰岛索的另外两 个杷组织肝脏和脂

9、肪组织.运动对二者的作川机制研究相对较少。但（2有一些研究 结果表明肝脏在全身性胰岛素抵抗发生过程中发挥了关键性作用。小就肝细胞NF*B 通路在外源性剌激后.可被激活导致肝脏发生胰岛索抵抗。也有研究指出运动提窩肝组 织胰岛素墩感性仃川提高受体的结介力有关卩叽脂肪组织在糖处理方面的作川如然不如 肌肉但英可能是产生胰岛索抵抗的始动部位。有文献农明Z.运动训练可以提离脂肪 组织的胰岛索敢感性英机制仃提岛IRS/PI3K/Akt途径的蛋白活性仃关。但此方面的文 献研究较少.仍需要深入的研究证实。3脂肪细胞分化影响胰岛素抵抗的可能机制冇学者提出脂肪组织的主要组成成分脂肪细胞的増殖打分化发生界常对导致脂肪

10、组织发什不良或肥胖并且与胰跻索抵抗、紳尿知及心血管疾稱等代谢綜介征冇着 非常密切的关系。脂肪细胞也是一个内分泌器官英分泌的姜种炎症因子如TNFcuIL6 ILlp等因子与单个刖器戒全身的胰岛素抵抗密切相关12讥研究表明肝脏胰岛素抵抗 对影响人体内脂肪组织分仏 尤儿与腹腔内脂肪沉枳有直接相关关系卩分析其机制对 能是腹腔脂肪组织分泌的备种因子或细胞内脂肪分解生成的FFA nf血接经f 静脉进入 肝脏从而影响肿脏对腸岛素的反应性。3.1脂肪细胞数虽和体积对胰岛素抵抗的影响脂肪细胞的数扯和体枳与直接影响英功能.一 II脂肪细胞数扯和体枳发生变化.就 会导致脂肪组织乃至全身性的胰岛素敢感性下降从而使正常

11、脂肪组织庄血脂升高时储 存过多脂肪的功能丧失导致整体功能井常。Okuno等学者冋研究农明对不伴随脂肪营 养不良的紳丿求1W个体进行T2D类药物的治疗能够激活英体内PPARy，促使前脂肪细 胞分化从而増加小脂肪细胞数II.而人脂肪细胞因凋亡而减少而小脂肪细胞可能对 脇岛索更墩感増加依赖胰岛索的紳摄取.减少脂肪水解进而増强胰岛索墩感性。3. 2转录因子PPAR Y对胰岛素抵抗的影响TZD类药物是转录因TPPARy的配体英改善胰岛索抵抗作川的机制对能冇以下 四点：调节脂肪细胞内分泌功能：増强脇岛索信号传导：调节机体能晁分仙 抑制升血桝激索脇离血桝索的生成。这些作川效杲使许务研究者片面认为PPARy与

12、胰 岛索増嬪作川成正比.因此PPARv激动活性越离越好。但也冇研究发现PPARy农达降 低的PPAR”/.杂介突变小鼠英脇岛索墩感性离于野生正常表达PPARv水V的小鼠. 而些临床研究也发现 2型删求菇患者打非勵尿1W的肥胖迩者体内的PPARv衣达水V 均界滋升高成匸相关的是其血胰岛素水平也界常升高卩久提示内源性配体过度激活PPARv与胰岛素抵抗正相关。在肥胖与脂质代谢异常的机体内脂肪酸代谢物的过 度枳累必然导致PPARv内源性配体过度激活PPAR从而加剧胰岛索抵抗日】。山此对 知PPARv对胰岛索抵抗的止效应是仃氏适度激活和衣达密切相关的。随着对PPARv研 究的深入.很务研究也证明了这点。

13、Olefsky等肉提出TZD类药物改善胰岛索抵抗的 作川对能是通过竞争性抑制内源性PPARv配基而实现。对PPARy变界杂介子小鼠使川 TZD类药物并没右改善英脐岛索墩感也而高脂膳仅却对以増加英胰岛索敏感性。另 外.通过对PPARy fj脂肪细胞分化及肥胖关系的研究发现适为抑制PPARy活性可改善腸岛索抵抗叫Akyama等认为PPARv的活性仃胰岛索抵抗之间成U形曲线关系。还冇研究显示PPARv的胰岛索改善作川对能与英改变脂肪分布彳关。如Moil答卩】 研究显示接受TZD治疗者的体垂增加脂肪变化为：皮下脂肪増加17%,而内脏脂肪 减少14%.但并没有显示体匝増加者的胰岛索抵抗程度加重可能与PP

14、ARv改变了脂 肪组织在体内的分布有关。另有报道认为在脂肪分化的不同时期.参与PPAR?转录调节的因子也不同.有的 化介物作为PPARv激动剂只激活W期的脂肪细胞分化.从而促进胰岛索墩感的脂肪 细胞生成.而对成熟脂肪细胞的增生没有影响故不会引起脂肪增加而加垂腸岛索抵抗 山此可见若能粘确控制PPARy的农达仃利于増加胰岛索敏感性。3.3脂肪细胞分化程度和异常分布对胰岛素抵抗的影响人体内的脂肪细胞分布广泛但具有一定的区域性。在正常悄况下.绝大部分皮下 层、仔脏网膜系膜及骨的等处都有大址脂肪沉枳.巧脂肪细胞内的脂肪过度堆枳 时.可使脂肪细胞的代谢效应和内分泌功能下降并出现向心性聚集増加肥胖及心血 管

15、疾知的风险。腹腔内脂肪高度沉枳的个体在体重折数（BMI正常的情况下同样会显善増加胰 岛索抵抗的发病机率切这个结果提示腹腔内脏脂肪对能是诱发胰岛索抵抗的匝要因 索.但其具体机制和起始环节仍需进一步研究。仃陀丫若以人亂为实验対線也发现腹腔内脏脂肪较多的实验at其肝细胞nfkb 通路的活件界常増岛旳这提示腹腔内脂肪对胰岛索抵抗的作川对能杵先在肝脏发 生.继而导致全身性胰岛素抵抗。在生理条件下流经腹腔脂肪组织的血液直接进入肝 脏而脂肪细胞分泌的细胞因子也作用于肝细胞.这也进一步提示脂肪细胞在肝脏胰岛 素抵抗发生过程中可能具有独特而垂要的作川。Seppala对不同肝脏脂肪禽址的男性进行研究.结果显示肝的

16、脂肪禽址瓠 肝胰岛 索墩感性下降加然此研究并没能证明脂肪减少和胰岛索皱感性Z间的直接因果关系. 但初步探讨了二者之间的联系冋。张日华采用肝细胞与脂肪细胞共培养研究结果显示 PKB/Akt隣酸化水平降低肝糖原合成也明显下降可能因此而降低肝细胞对胰岛素的 墩感性这说明脂肪细胞可能诱导肝细胞发生胰岛素抵抗而肝细胞胰岛素信号通路的 阻滞程度打脂肪细胞的分化程度呈正相关卩戮3.4不同分化阶段对胰岛素抵抗的影响脂肪细胞在分化过程中英分泌的细胞因子依不同分化阶段英种类和数址也在发 生变化脂肪细胞对腸岛索的反应性也会受到不同方式和不同程度的影响。丨丨前还缺乏 体内不同分化阶段的相关研究张日华等研究农明体外培豫

17、的徐分化阶段的脂肪细胞. 英诱发腸岛索抵抗发生能力址强的是接近完全分化的脂肪细胞.而非未分化和部分分化 脂肪细胞.山此农明脂滴聚集多的脂肪细胞更容易诱发肝细胞胰岛索抵抗卩讥这似乎说 明不同分化阶段的影响仍然來11细胞内脂滴的聚集;上 而非备分化阶段的其他特征。4运动引起的脂肪细胞分化形态、机能改变对胰岛素抵抗的影响 机制如前所述.运动的确起到了改善胰岛素抵抗.预防和治疗的功效但英中的 分子机制尚未完全阐明。一些实验研究已经证实脂肪组织可能是产生胰岛素抵抗的始 动部位脂肪细胞分化过程中的一些形态、机能改变可以影响腸岛索抵抗而这种形态 和机能的变化在运动的剌激下同样发生山此推测脂肪细胞分化在运动改

18、苦啾岛索抵抗 的过程屮可能起着重要作川。II询对运动对脂肪细胞分化的影响直接研究不铁但冇很多实验验证了运动对大脑 海马细胞和骨骼肌等部位细胞增殖的促进作用叫 从而可以推断运动可以作为-种剌 激对细胞分化产生一定的影响：且运动对脂肪细胞分化不同阶段和过程中的备个调控因 子的影响也C被很多实验证实.如运动与PPARy的关系山此间接推测运动对分化的 影响。此外.在运动过程中发生变化的脐岛索.納皮质激索、生氏索等激索同样可影响 脂肪细胞分化。也有研究表明游泳运动对脂肪细胞分化有促进作用叫但仍需在形态 和机制上进一步分析英产生原因。4.1运动对脂肪细胞数虽和体积的影响仃研究显示运动对以促进脂肪细胞增殖仃

19、分化过程从而増加小脂肪细胞数卯5 Sidney研究四表明在脂肪细胞水平上.胰岛素反应的増加来自于脂肪细胞体积的减小: 但也仃研究”】对4周龄的雄性人鼠进行21天的转轮运动结杲显示运动组体脂址相对 值和绝对值、细胞体枳及毎个细胞所儈的脂肪晁均増加但细胞数晁并未发生变化.这 些结果的差界对能打运动方式的不同有关。4. 2运动对转录因子PPAR 的影响PPARy是打脂肪细胞分化密切相关的转录因子.运动对英的影响和调节C在些 研究中初现成果。Takayuki等对食喂养的高血压人亂采川16周的耐力训练方式 分别检测了训练后大鼠骨骼肌和脂肪组织中的PPAR y表达.结杲表明K期耐力运动可 促进骨骼肌小PP

20、AR Y蛋白衣达增加如 但对脂肪组织中的PPAR Y无明显变化焙响不大 【叫 可能与PPAR Y表达显的増加引起骨骼肌中与脂肪酸运输和氧化有关的些酶基因 的表达増強有关。还有一些研究显示K期耐力运动训练后能増加组织中的PPARy相关 蛋白的衣达如K时间低强度游泳运动对kilWARy的转录协同激活物PGCJ基因农达 叫其功能相为于雌激素相关受体腺体1 (ERRLxh在体内可以连接和激活雌激素相关 受体 Yztomi等何发现PGC-1 B/ERRLi小甌呈现出类似于运动员的状态如能址消耗增 加等.还可以防止鬲脂膳茂或基因井常导致的肥胖。II前很多专家学者C经认识到了运动通过影响PPAR 改善胰岛索

21、抵抗研究的垂耍 性.因此也进行了相关研究并获得些成果。如Kahara等对健康男竹:进行毎周23天 共12周的耐力运动山此來验证运动是否能够影响PPARy姜态性并引起胰岛索的变化. 发现运动疳BMI变化不大但体脂址和血液中血紳和瘦索笞水平显着降低:II.PPAR Pr012Ala变界型打胰岛索和胰岛索抵抗折数变化址有关.但与英绝对数值相关系数不 几 提示PPARy的变界型PPARProl2Ala可作为一种治疗F段來改善胰岛索抵抗。对2 型榊尿她者采取以上推存的运动疗法后进步证明了 PPAR 的变界型PPARy Prol2Ala/|-：2型的尿剜治疗上的作川【冷切 也何研究显示体内具仃PPAR P

22、rol2Ala变 斤空的勇件.尖胰岛素作用并不强.但整体而言对运动的调巧作用更加墩感肌】。也仃研 究认为PPARProl2Alanf作为运动对胰岛索抵抗治疗效果的评价标准何。4.3运动对脂肪细胞分化程度和分布的影响运动减少内脏脂肪要快于皮下脂肪而且有时侯运动促进内脏脂肪的减少.却并不 会导致BMI的改变可能因为内脏脂肪对于体垂减少而带來的生理变化更墩感。也有 运动研究显示叫 在不同周期的运动ZJS.个体的体韓 体脂爪BMI和腰田等形态折 标均减少而胰岛索敏感性有所改善.III此可推断运动对胰岛索抵抗的改善与脂肪细胞 含竝的变化是相互联系的.但I前类似研究较少.还缺乏因果关系的判定.且体内研究

23、很难判断脂肪细胞分化程度.仍需进 步研究证实。近年來.人们对脂肪组织的认识愈加深入脂肪组织C不再被认定为弧一的能晁贮 存场所山于脂肪组织可分泌多种细胞因子并影响机体的胰岛索墩感性.摄仅行为.参 与动脉碘化及英它一些疾菸的分了机制.因此冇新的理论C明确定义脂肪组织为一个重 要的内分泌器官。选择脂肪组织作为研究的对象.为肥胖及备种并发症的分子机制研究 提供线索.C成为肥胖研究学者的共识。有学者C经JHlIh脂肪细胞是脂肪组织中址主 要的组成成分英増殖.分化井常可导致肥胖或脂肪组织发厅不良.且与胰岛索抵抗、 Wt尿1W及心血管疾1W筹代谢综介征有非常密切的关系。脂肪细胞又可认为是内分泌器 官.分泌的

24、炎症因子TNFs IL6、IL-lp等与单个脏器或全身胰岛索抵抗密切相关。脂肪细胞分化是正常体内脂肪贮存的生理基础也是肥胖及其代谢综合征发生的病 理基础艸成熟的脂肪细胞数晁及英贮存的脂滴律晁超过一定的限度时.即脂肪细胞发 生过度増殖和分化.生成了过多功能失调的脂肪细胞时便出现了肥胖等猜理状况。近 十年來脂肪细胞分化一直是肥胖和桝尿研究领域十分关注的问題。在人的整个生命 过程中在一定的剌激下脂肪组织基质血管成分中的纤维母细胞样前脂肪细胞都可分 化为成熟脂肪细胞但如杲前脂肪细胞増殖和分化出现界常增窩或成熟脂肪细胞凋亡减 少时.就会引起过多脂肪组织的堆积.从而引发肥胖。因此脂肪细胞生长、发育、分 化

25、及凋亡的分子调控机制止成为国际上肥胖及英相关疾珮研究的热点。以往的观点认为.只要脂肪细胞分化増加.就会引起脂肪组织的过多堆枳.从而导 致肥胖的发生而越來越多的研究显示只有脂肪细胞分化并常.即前脂肪细胞増殖和分 化的界常増高或成熟脂肪细胞凋减少时才会导致脂肪组织功能Wo因此脂肪细胞分 化在体内的发展阶段不同.分化程度不同都对脂肪源的细胞因子有着重要影响脂肪 细胞的体枳和数晁变化也会有不同。介理运动和饮伐作为肥胖及其相关疾牺的有效治疗 方法已得到公认.在此预手段下的脂肪细胞分化有何变化规律值得探讨.以便进一步 了解脂肪细胞水平上的运动和饮作方案内部机制。另外.从运动对紳尿1W的防治研究中 可以发现

26、.运动的确起到了改善胰岛索抵抗、预防和治疗斛尿1W的功效。一些实验研究 C经证实脂肪组织可能是产生脇岛索抵抗的始动部位.那么脂肪细胞分化在运动改善 脇岛素抵抗中是否起到连接作川？分化中哪些变化会对腸岛素抵抗产生影响？通过脂 肪细胞分化在运动影响胰岛素抵抗中的变化可以进步了解其内部机制。山此提出假设*高脂膳食预大鼠胰岛素驗感性下降,出现1%运动可以改善这种 悄况.4这种论响可能与阳肪细胞分化程度变优及其产生的细胞数世体枳和特界蛋门老 达的改变相关。小训究通过设计动炊实號来脸证:述假设绘否匸确。方在大竄靑脂睹茂干顶躺 岛素抵抗模型形成过程巾跆予进行葩台训练.通过对比模型组和预组的空除血舸，血 躺岛

27、素含量.脐甜素城感指数、抵抗指数恋指标来判断葩台训练对胰岛素抵抗的改苒效 果同时检測脂肪组织分化程度、脂肪组织分化标志转录因子PPARy fiC.-EBPa的蛋 I表达腥肪删屜切斤比较数量和体枳黠廿优指标.井进行相关检验.探讨厢肪细岖井 优fE运动戏善换岛素抵抗中的作川机理。另方iffffE大陋抄型形成中.选取不同阶段， 检測1、同时训览台別练扣高脂勝预大就脂肪组蛾分优齐指标的变优宿况.从帀探讨 加同谶！素对脂肪细屜井化的協响作川.进市初临解阳肪细腕廿优的阶段性变优规 *取 为阳肪细胞疔优与脐岛素抵抗关蔡的阐明捉供依据近年来，以脂肪细胞为中吟探讨肤岛素抵抗发生机制已成为田际上研究的热点=已 有研沉显示脳肪细胞出换甜素的墩应性的变优诃以导致高眺岛素血症和躺岛素抵抗的 发生.但其内部机制尚待阐叫脂肪细胞井优在其巾的比响作川值引研呪由脂肪细胞 分优绘吧胖&其代谢綜合衽发生的前捉B此充廿了卿脂肪细屜廿优在1；同预忌素下 的变优悄况对F：其调控具有重要总头.以便通过机休外部控制门段防1：.陌肪细屜廿优界 常.难持脂肪组飙的证常功能.匕此，探讨厢肪细帼廿优的廿亍机制廿折厢肪细胞廿 优及其系列形态和机能变化fE脐岛素抵抗中的论响作川可以进八步解运动改善脂 肪细胞井优界常和躺岛素抵抗的机理，为防泠肥胖相关代谢赊合征运动处方的制宦提供 应要的理论依据。