人类DNA组中与糖尿病相关的基因

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1、人类DNA组中与糖尿病相关的基因上海舒泽生物科技研究所楼秀余中国华夏人类基因组研究院摘要：糖尿病分为I型、II型、特异型和妊娠糖尿病四大类糖尿病已成为现代 社会的一种高发病，目前我国II型糖尿病患者已经超过9400万，发病率居世界 首位。为什么现代社会糖尿病患者人数会如此之多呢？近年来随着分子遗传学和 分子生物学等新技术的不断发展，人们在人类基因组中发现了与糖尿病发病相关 的基因已达60余个。糖尿病是多基因遗传性疾病，但其遗传表型对不同的个体 具有很大的易感性差异，糖尿病基因表型的多态性是目前研究的重点和难点。关键词：基因组多基因遗传性遗传表型基因多态性目前糖尿病的广泛流行是人类漫长的进化过程

2、中自然选择留下来的“近乎完 美”的人类基因组与迅速改变的饮食结构和生活方式之间冲突的结果。糖尿病是 现代饮食结构和生活方式与多基因遗传因素共同作用而导致细胞功能障碍的代 谢疾病。I型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病，通常是由于人体免疫系统失调，造成 胰腺B细胞受损，不能正常分泌甚至停止分泌胰岛素而导致的：身免疫系统缺 陷，在I糖尿病患者的血液中往往可查出多种自身免疫抗体，如谷氨酸脱羧酶抗 体（gad抗体）、胰岛细胞抗体（ica抗体）等。这些异常的自身抗体损伤了人 体B胰岛细胞，使之不能正常分泌胰岛素。遗传因素：研究表明多基因遗传缺 陷是I糖尿病的发病基础，这种遗传缺陷表现在人6号染色体的hla抗原

3、异常上。 科学家的研究提示：I糖尿病有家族性发病的特点一如果你父母患有糖尿病，那 么与无此家族史的人相比，你更易患上此病。病毒感染也是诱因：科学家怀疑 许多病毒可以引起I糖尿病，这是因为I型糖尿病患者发病之前的一段时间内往 往得过病毒感染，而且I糖尿病的流行，往往出现在病毒流行之后如，引起流行 性腮腺炎和风疹的病毒，以及能引发脊髓灰质炎的柯萨奇病毒，都有可能引起I 糖尿病。II型糖尿病因：II型糖尿病多基因遗传因素和I型糖尿病相类似，也有家 族发病的特点，并且这种遗传特性II型糖尿病比I型糖尿病更为明显。例如：双 胞胎中的一个患了 I型糖尿病，另一个有40%的概率患上I型糖尿病；如果是II 型

4、糖尿病，则另一个就有70%的机会患上II型糖尿病。另外一个重要因素II型 糖尿病可能与携带“节俭基因”的肥胖症有关，肥胖症同样也可引起II型糖尿 病。其他外部因素，如饮食结构和生活方式的改变是否以引起II糖尿病，也是 目前科学家研究的热点，因为人类的基因组进化是惰性的，50000年前的人类基 因组与现代人类基因组几乎没有什么改变。妊娠型糖尿病：妊娠时胎盘会产生多种供胎儿发育生长的激素，这些激素 对胎儿的健康成长非常重要，但却可以阻断母亲体内的胰岛素作用，而引发II型 糖尿病。妊娠第24周到28周期是这些分泌激素的异常高峰的时期，也是妊娠型 糖尿病的常发时间。妊娠糖尿病的患者将出现II型糖尿病的

5、风险很大却与I型 糖尿病无关。因此有学者认为引起妊娠糖尿病的基因与引起II型糖尿病的基因可 能彼此有关联。妊娠肥胖症不仅容易引起胰岛B细胞功能基因异常，也可引起 胰岛素受体基因异常，因而易得妊娠糖尿病。目前科学家已经发现了 60余个糖尿病相关的易感基因，但绝大多数都是在 欧美人群和其他亚洲人群中发现的。为了解中国人群与其他种族人群在II型糖尿 病相关的基因变异方面是否存在差异，中国科学院上海生命科学研究院营养科学 研究所研究员林旭主持的科技部863计划重点项目课题，林旭研究员率领的科研 团队历时二年多，展开科研攻关,首次发现了两个新的II型糖尿病易感基因位点。 我国科学家不仅证实了 23个在其

6、他种族人群中报道的位点是中国人群的II型糖 尿病易感基因位点，更为重要的是首次发现了两个新的II型糖尿病易感基因位 点：RASGRP1-rs 7403531和GRK5- rs 10886471，而且通过基因功能分析，该 项目还发现RASGRP1- rs 7403531与胰岛中分泌胰岛素的B细胞受损相关， GRK5- rs 10886471则与细胞对胰岛素的敏感程度相关。并通过了亚洲(SGEN-T2D)和欧洲(DIAGRAM)两个最大的全基因组关联研究合作联盟的人群 数据库的验证。林旭表示，这只是对中国人群II型糖尿病易感基因进行的第一次“摸底”，仍需进一步深入研究发现那些尚未找到的II型糖尿病

7、易感基因，如组 织蛋白酶CathepsinL基因，该基因的表达能上调胰岛素，从而降低血糖，该基 因可能是参与血糖调节的中间环节。科学家新发现了一种与I型糖尿病发病相关的基因“KIAA 0350”，这一发现 有助于开发防治糖尿病药物的新方法。美国费城儿童医院和加拿大麦基尔大学的 科学家在英国自然杂志上报告说，他们在对500多名I型糖尿病患者和1000 多名健康人的基因组进行对比分析后发现，一种名为“ KIAA 0350 ”的基因对于 人患I型糖尿病的风险会产生较大影响。此前科学家曾先后发现了四个与I型糖 尿病发病相关的基因。新发现的“KIAA0350”基因是已知五个类似基因中对人患 I型糖尿病风

8、险影响最大的一个。科学家称，通过进一步加深对KIAA0350”基 因和其他I型糖尿病发病相关的遗传基因的了解，不仅可帮助医务人员通过普查 识别高危新生儿，也有助于开发I型糖尿病靶向治疗的高效药物。cAPNIO基因，该基因存在很多多态性位点，如：该基因SNP43、NP-19、SNP-64 等，都与糖尿病发病有一定关联。青少年起病的成人型糖尿病(MODY)是11型糖尿 病的一种，其特点是青少年期发病，伴有胰岛素分泌功能障碍。肝细胞核因子4 a(HNF-4a)、葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞因子1 a (HNF-l a )、胰岛素启动因子 (IPF-1)、肝细胞因子1 B (HNF-1 B )和神经元

9、分化因子B细胞E框反式激活物 2(NeuroD1 / BETA2)是分别引起6种成人型糖尿病的因素。这些基因的突变可导 致代谢功能障碍，从而引发对B细胞的毒性作用，还可以引起胰腺发育不良。还 有一些细胞因子基因，如：IL-6基因，该基因的启动子的多态性也与II型糖尿 病发病有很大关联。根据2000年1月4日自然发表的文章，在对小鼠的研究中，研究人员 发现一种SHIP2基因，含有SH2结构域的II型肌醇5-磷酸酶与血糖进入细胞的 活动有关，缺乏该基因的小鼠对胰岛素更敏感，Stephane Schurmans博士说， 降低II型糖尿病患者体内该基因的活性或表达产物浓度可提高胰岛素敏感性，从 而稳定

10、血糖浓度。该发现提示SHIP2基因是开发治疗II型糖尿病药物的良好靶 点，SHIP2是治疗II型糖尿病患者的一种潜在的治疗目标，并指出人类SHIP2基 因也能控制胰岛素敏感性。那些能降低SHIP2基因活性或表达产物浓度的分子将 提高胰岛素的敏感性，而使血糖恢复至正常。以往的研究已发现了一些与I型糖 尿病相关的基因。I型糖尿病通常发生于儿童，患者不能产生足够的胰岛素予以 控制血糖,从而需要终生注射胰岛素。II型糖尿病患者体内能产生足够的胰岛素， 但机体细胞对胰岛素反应不敏感，该现象即所谓的胰岛素抵抗。耶鲁大学医学院 的Robert S. Sherwin博士是美国糖尿病协会的主席，他说：“比利时研

11、究小组 的发现令人鼓舞，该研究给我们提供了一种有潜力的治疗目标。”但是，他指出， 由于SHIP2酶可在体内许多组织中被发现。阻滞该酶是否会导致其它问题尚未清 楚，有待研究。近年来由于分子生物学技术的飞速发展，基因多态性方面的研究更是具有突 破性的进展。II型糖尿病的胰岛素抵抗，基因多态性的病因一直是遗传学所关注 的课题，11型糖尿病的遗传因素包括胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷两方面， 但两者中谁为始动或者关键因素目前尚不清楚，现就与胰岛素抵抗有关的基因多 态性此综述如下。过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs)基因PPARs家族包括PPAR-a、PPAR-B 和PPAR- Y，三种类型PPARs

12、分别由独立的基因编码。其中，PPAR- Y能调节体 内多个脂肪细胞特异性基因的转录，参与调控脂肪细胞分化、脂类和糖类的代谢、 单核巨噬细胞激活及肿瘤细胞分化等过程，研究人员在寻求绘制导致糖尿病的生 物代谢途径图谱过程中，鉴定出新的与这种疾病相关联的基因。澳大利亚西澳大 利亚大学病理学、实验室医学与人口健康学院研究员Jennie Hui博士说，“这项 研究将有助于人们更好地理解与血糖控制相关联的基因，其中这种血糖控制可能 与环境因素相互作用而触发糖尿病产生。”近年来对过氧化物酶增殖物激活受体 (PPAR)、PPAR- Y共刺激物-1(PGC-1)、胰岛素受体底物等的基因多态性进行了更 为全面的研

13、究。研究人员描述了影响II型糖尿病易感性的基因变异特征，11型糖尿病是许多 具有不同功能的突变基因共同作用的结果，每个突变基因仅产生轻微的变异，突 变基因虽然不能从根本上决定II型糖尿病的发生，但是却提供了环境因素发挥作 用的基础。多种基因共同作用导致的糖尿病产生，除特异型糖尿病外，其他类型 糖尿病(也可称普通糖尿病)均属于多基因病，参与的每个基因对于糖尿病易感 性来说必不可少，但其贡献率都不太大，故称其为易感基因。在这方面，目前的 研究热点是：先找出所有的易感基因，再搞清其参与作用的多基因作用网络和网 络中每个点位（或基因）的功能和调控机制，最后分析、评估多基因网络作用对 糖尿病的易感程度。

14、在这里需要强调的一个概念是，普通糖尿病遗传的是对糖尿 病的易感性而不是糖尿病本身，所以只要减少易感性就可预防糖尿病的发生，这 在糖尿病预防上具有重要的价值。如果遗传的是糖尿病本身，预防就没有机会了。 迄今为止，国际上共报告了 23个糖尿病易感基因，我国也报告了几个候选易感 基因，但经对比发现，在不同地域和不同种族间，其易感基因谱是有区别的。这 提示，不同地域由于环境因素差异，不同种族由于遗传背景不同，造成了糖尿病 易感基因谱的差异。同样道理，个体与个体之间易感基因图谱也存在差异。根据 易感基因多态性对不同个体糖尿病易感性进行评估。如一个名叫PPARY2的基 因，在其第12位位置上若为编码脯氨酸

15、的密码，患II型糖尿病的危险性会增加， 若为编码丙氨酸的密码，则危险性大大降低。基因作为糖尿病治疗的靶标，每个 糖尿病易感基因都有自己的作用途径，多种易感基因的作用途径相互间产生交叉 和联系，形成复杂作用网络。在理论上，这张糖尿病基因作用网络图的每个重要 点位都可以作为糖尿病治疗的靶标，采用药物、抗体、生物因子或其他物理方法， 封闭、抑制或激活，使糖尿病的致病网络图崩解或改变，从而达到彻底治疗效果。生物医学家已选择了其中某些基因作用靶点作为糖尿病治疗方案和研发新 药的目标，已经取得了不同程度的进展和效果，目前临床上不少药物都是通过这 样的思路筛选出来的。由于糖尿病是多基因遗传因素与营养摄取、生

16、活方式等外 部环境因素共同作用的结果，一方面膳食营养摄取可以通过调节基因的表达和功 能，影响体内糖类、脂类代谢和能量代谢平衡；而另一方面不同基因变异也影响 不同个体的营养吸收、能量利用和储存以及糖类、脂类代谢效率，表现为个体间 对糖尿病遗传易感性的差异，这也就解释了为什么在相同生活环境下一些人比另 一些人更容易罹患糖尿病原因。参考文献：1.袁国桢，张明廉，姚建军,钱永潮，张霞，黄寅平，唐瑞春,季庆；6种功能基因 多态性与奥氮平疗效的关联分析J;中华精神科杂志；2003年01期。2 .施珏,罗尧生，严新明,崔庆华，李蕾，蔡玮；2型糖尿病与多基因位点的相关 性研究J；大理医学院学报；2001年03期。3 .蔡善容、李鲁，柯越海，刘希永，曹江，卢大儒，郑树；隔离群体中3个 Y-STR基因座的遗传多态性分析J；中华医学遗传学杂志；2002年02期。4 .刘嘉利；三例遗传性牙本质发育不全II型家系致病基因的定位研究D；中 国人民解放军第四军医大学；2003年。