水相铜催化CN偶联反应配体5吡咯烷2四氮唑的合成研究毕业论文

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1、 毕业论文 题 目：水相铜催化C-N偶联反应配体 5-吡咯烷-2-四氮唑的合成研究院 （系）： 化学化工学院 专 业： 应 用 化 学 学 号： 姓 名： 指导教师： 完成日期： 2011年6月10日 目录1. 文献综述21.1 引言21.2 铜催化C-N偶联反应31.2.1 N,N-型配体在C-N偶联反应中的应用41.2.2 O,O-配体在C-N偶联反应中的应用61.2.3 N,O-配体在C-N偶联反应中的应用71.2.4 其它类型配体在C-N偶联中的应用91.3 5-吡咯烷-2-四氮唑的简介101.4本论文研究思路与研究内容112. 实验部分122.1 试剂与仪器122.1.1 试剂122

2、.1.2 仪器122.2 实验内容122.2.1 反应路线122.2.2化合物2的合成132.2.3 化合物3的合成132.2.4 化合物4的合成152.2.5化合物5的合成152.2.6化合物6的合成162.3实验过程中出现的问题的讨论163结论与展望18参考文献19附录21致 谢22水相铜催化C-N偶联反应配体-5-吡咯烷-2-四氮唑的合成研究 摘要：本论文结合文献报道的配体结构，设计合成了一种新的催化剂配体-5-吡咯烷-2-四氮唑。我们以苄氧羰基-L-脯氨酰胺为起始原料，经过三步反应，以35.9%的总产率合成了目标化合物-5-吡咯烷-2-四氮唑，通过1H NMR和ESI-MS对其结构进行

3、了表征。 关键词：配体，合成，5-吡咯烷-2-四氮唑Abstract: In this paper, based on the ligand structure reported in the literature, we have designed and synthesized a new catalytic ligand-hydrazide-5-(pyrrolidin-2-yl)-1H-tetrazole in 35.9 % yield by three steps with benzyloxycarbonyl-L-prolinamide as start material, and t

4、he structure was characterized by 1H NMR and ESI-MS. Keywords: ligand, Synthesis, 5-(pyrrolidin-2-yl)-1H-tetrazole1. 文献综述1.1 引言有机含氮化合物（即分子中含有C-N 键的有机化合物）是一类非常重要的化合物，它不仅广泛存在于各类具有生理活性的天然产物、药物中，也是诸多化工材料的重要组分，有些更是生命活动不可缺少的物质1。因此在一些结构简单的含氮化合物基础上构建新的C-N键对这类化合物的合成显得尤为重要，而对这一领域的研究工作也一直是有机化学的热点之一。Jourdan反应2、

5、Ullmann反应3、Goldberg4反应是早期用于构建C-N键的主要方法。但它们往往需要较高的反应温度(高于200 )、强碱的参与、大大过量的亲核试剂，以及大量铜粉。尽管如此，多数这类反应仍不能得到较好的选择性和较高的产品收率。直到20世纪80年代初，钯催化剂首次实现了溴苯的胺化反应5，此后从20世纪90年代开始这一方法在Buchwald，Hartwig等许多研究小组的努力下得到了不断完善，并逐渐发展成了一种重要的C-N键构建方法（Buchwald-Hartwig交叉偶联反应）。尽管此法在选择性和产品收率上具有显著优势， 但钯催化剂高昂的价格、较强的毒性以及对高毒性含磷配体的依赖却严重制约

6、了它在很多领域的工业化应用。针对上述问题，开发廉价、低毒、高效的催化体系便成了这一研究领域更为迫切的需要。1998年，Ma6等研究发现在CuI的催化下，卤代芳烃与-氨基酸可以在较低的温度下(90 )完成C-N交叉偶联反应得到N-芳基-氨基酸，并以此法合成了药物Benzolactam-V8。之后，Buchwald7等又相继报道了(CuOTf)2PhH能在110125 催化完成卤代芳烃与咪唑的C-N 交叉偶联反应。至此，铜作为一类廉价低毒的催化剂已初步显示出了其在这类反应中的催化潜力。这些研究结果也因此引起了广大化学工作者的浓厚兴趣，经过近十年的发展，铜催化的C-N交叉偶联反应也在诸多方面得到了补

7、充和完善。1.2 铜催化C-N偶联反应近年来，越来越多的有机合成反应在水溶液或含水介质中成功实现，但是关于水相体系中铜催化的Ullmann型C-N偶联反应研究的报道还非常有限，并且大多具有很强的底物局限性。因此，发展一种适用范围广且反应条件温和的水相铜催化的N-芳基化方法无论对于科学研究还是实际应用都具有重要的意义。1993年，Pelln等人8首次报道了无配体的水溶液中铜催化的C-N偶联方反应，但底物适用性较窄，仅局限于邻位带有羧酸的芳基卤代物和胺的反应。Ma等人9以CuI为催化剂，K2CO3为碱，DMF和少量水为反应溶剂，成功实现了芳香溴代物和碘代物与氨基酸的C-N偶联反应，并且该方法成功应

8、用到生物活性分子SB-214857的合成中，作者发现少量的水可以有效促进反应的进行。与Ma等人报道的相似，Fu 10和Buckwald 11也发现了类似的现象。微波辅助加热作为一种高效快速的加热方式，近年来也应用到水相铜催化的C-N偶联反应中，据报道可有效提高反应速率，缩短反应时间。国内，王晔峰等12人对铜催化的C-N交叉偶联反应的最新研究进展作了详细的叙述，并按照反应中含氮化合物种类的不同将亲核试剂分为氨基酸、胺、酰胺、含氮芳香杂环化合物、其它含氮化合物五类，对各类亲核试剂参与反应的体系做了全面归纳。许华建等人对铜催化碳-杂键偶联反应的近来几年的研究进展做了详细的综述。下面根据配体的不同结构

9、，简单介绍它们在C-N偶联方面的应用。1.2.1 N,N-型配体在C-N偶联反应中的应用 文献报道的主要类型的N,N-型配体如图1所示。图1 2001年，Buchwald等13第一次使用了N,N-型配体在铜催化的C-N偶联反应中，催化卤代芳环与酰胺的反应（图2）。图22006年Buchwald等14用4,7-二甲氧基-1,10-邻二氮杂菲（L1）作为一种高效的配体被用于温和条件下铜催化咪唑同碘（溴）代芳烃的N-芳基化。多种受阻及功能化咪唑同卤代芳烃的转换都能以很高的产率进行。Buchwald等15又在2007年将4,7-二甲氧基-1,10-邻二氮杂菲（L1）用于温和条件铜催化下咪唑、苯并咪唑同

10、碘（溴）代芳烃的N-芳基化。在对体系进一步优化后发现，加入聚乙烯二醇可以加快反应速率，相应的多种产物都已很高的产率被合成出来，卤代（杂）芳烃的偶联反应在较低温度的温和条件下也有不错的产率（图3）。图3You等16通过最少量的原料结果简短的步骤，以很高的产率合成了一种新的配体吡咯烷基甲基咪唑，在该配体和Cs2CO3存在的条件下，结果高效温和的铜催化咪唑可同溴（氯）代芳烃进行N-芳基化过程。另外，在卤代烃上也允许诸如酯、腈、硝基、游离羟基、自由初级胺等官能团的出现。还研究了其他富电性的氮杂环（如吡咯、吡唑、吲哚、苯并咪唑、三唑等），并以很好的产率生成了相应的N-芳基唑产物（图4）。图42007年W

11、ong等17使用一种新型配体9-AJ（9-azajulolidine）催化卤代芳环和二苯胺的C-N偶联反应。加入该配体是的反应速率得到非常大的提高（图5）。图51.2.2 O,O-配体在C-N偶联反应中的应用2002年Buchwald研究组18首次尝试了O,O-配体。在一系列的的二醇类配体中发现结构简单并且廉价的乙二醇取得了非常良好的效果（图6）。图6接下来，Buchwald等19开发出了新型的O,O-配体，他们采用了N,N-二乙基水杨酰胺为配体CuI催化一系列溴代芳基化合物与烷基伯胺之间的C-N偶联。在使用DMF作为溶剂或者无溶剂的条件下都取得了良好的产率（图7）。图7在2006年Buchw

12、ald等20又尝试了一系列二酮配体，如图8所示。图8 二酮配体其中第4个配体在下面反应体系中取得了最高的产率（图9）。图9Buchwald研究小组21又进一步研究了他们开发的O,O-型配体。在相同的反应体系中使用O,O-型配体和使用N,N-型配体取得的产物完全不同。使用O,O-型配体时只获得了C-N偶联的产物。而上文介绍使用N,N-型配体时该反应只获得了C-O偶联的产物（图10）。图101.2.3 N,O-配体在C-N偶联反应中的应用马大为等22首次实现了CuI催化的-氨基酸及-氨基酸酯与卤代苯的偶联反应。基于这一研究成果，他们考虑到氨基酸对于Ullmann型N-芳基化可能具有促进作用。因此，

13、以碘苯和苄胺的反应为模型，考查了一系列氨基酸对于C-N偶联反应的促进作用。由于氨基酸本身含有氨基，也可以发生N-芳基化反应，一次，主要选择了N-取代或N,N-二取代的氨基酸进行比较。结果发现，各种氨基酸对于该偶联反应都具有不同程度的促进作用，对于相同结构的氨基酸，N-取代的比N,N-而取代的活性略高，其中尤以N-甲基甘氨酸的活性最好（图11）。图11马大为研究组23在之前研究成果的鼓舞下研究了更多的N,O-配体。他们使用N,N二甲基甘氨酸配体与CuI分别在室温至80的条件下催化卤代乙烯衍生物与氨基化合物或氨基甲酸酯的偶联（图12）。图12随后马大为等24又在2005年尝试了N-甲基甘氨酸、N,

14、N-二甲基甘氨酸和L-脯氨酸为配体，CuI催化了碘或溴代芳烃与氨基化合物或含氮杂环间的C-N偶联。该反应在较低温度下也取得一些列高产率的化合物（图13）。图131.2.4 其它类型配体在C-N偶联中的应用由于大多数铜盐在有机溶剂中都难溶，因此许多铜催化的碳杂偶联反应为非均相状态，而需要较高的反应温度。Venkataraman等25以CuBr和PPh3为原料简单地合成了可溶且对空气稳定的络合物Cu(PPh3)Br，并成功催化了芳香碘代物的氨基化反应，反应温度只需110-120，且该络合物对于合成高位阻的三苯基胺类化合物也同样有效。之后，他们26又在此络合物基础上进行了改进，合成了同样易溶于多种有

15、机溶剂且空气稳定的铜络合物Cu(PPh3)和Cu(neocup)(PPh3)Br，不仅可以催化碘苯与二苯胺的反应，而且对于溴苯和氯苯也同样有效（图14）。图14但是由于含磷化合物具有一定的毒性，并且环境不友好，所以没有进一步的研究。2-二本磷酸酯吡咯烷（DPP）作为一种性的配体使用在Cu催化芳基胺基偶联反应中，2005年，Fu等采用DPP做为配体合成了一系列芳基胺基偶联产物（图15）。图15从上面所举的例子以及许多报道的许多成功例子看来，铜催化碳杂健偶联的反应相较于过去，应该说取得了长足的发展，但是机理认识上相对滞后，配体和金属盐相互作用的具体机理不是很清楚，因此阻碍了对该反应更为深刻的认识，

16、也给甄选更优秀的配体恻然增强铜盐的反应活性带来很大的困难。正是这些原因，一定程度上阻碍了铜盐作为一种优秀的催化剂被应用到其他反应中，也成为目前铜催化反应研究的一个瓶颈。因此，要取得铜催化反应的进步，首先要解决的就是配体和铜盐相互作用的机理，从而筛选和设计更优的铜盐配体，突破铜催化偶联反应的局限，应用到多类过渡金属催化的有机反应中去。1.3 5-吡咯烷-2-四氮唑的简介5-吡咯烷-2-四氮唑（图16）是L-脯氨酸的四氮唑衍生物，Yamamoto等人报道该化合物可有效催化水相不对称Aldol反应（图17）；同时它还被用作催化, -不饱和酮和芳香亚硝基化合物合成3-氧-2-氮杂-二环酮的反应，产率中

17、等（图18）14-15。图16 5-吡咯烷-2-四氮唑图17图181.4本论文研究思路与研究内容通过对5-吡咯烷-2-四氮唑的结构分析，发现它跟文献报道的N,N-型配体类似，并且到目前为止，未见有文献报道将它作为配体用于过渡金属催化的偶联反应中。因此本论文拟设计合成该化合物，并用于铜催化的水相C-N偶联反应，以研究它的催化效果。2. 实验部分2.1 试剂与仪器2.1.1 试剂化学试剂主要购自阿拉丁试剂公司，石河子万福金安商贸有限公司；薄层色谱板为青岛海洋化工厂GF254硅胶板，柱层析硅胶为青岛海洋化工厂生产，200-300目。2.1.2 仪器质谱仪：日本岛津LCMS-2010A（ESI-MS）

18、；核磁共振波谱仪：美国Varian Mercury-Plus 300；熔点仪：WBS-1B型数字熔点仪2.2 实验内容2.2.1 反应路线 我们查阅相关文献，目标化合物的合成路线设计如下：反应条件或试剂：(a) CBZ-Cl, NaOH; (b) SOCl2, NH4OH; (c) POCl3, Pyr; (d) NaN3, DMF; (e) H2, 10 % Pd/C.2.2.2化合物2的合成在一50ml的圆底烧瓶中加入化合物1（1.0350 g, 9 mmol），THF 30 ml和2 N NaOH （13.5 ml，27 mmol），室温下搅拌10 min。将反应瓶置于冰水浴中冷却，向其

19、中滴加溶有CBZ-Cl（13.5 mmol，2.2950 g）的2 N NaOH溶液（15 ml）。滴加完毕后，室温搅拌8 h，TLC检验反应至原料点消失。反应完全后，得黄色粘稠状产物，冰浴冷却下用1 N的稀盐酸调pH = 3，溶液用乙酸乙酯萃取三次，再用饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩后，可粗得1 g浅黄色油状粗产品化合物2。产率为44.6 。2.2.3 化合物3的合成对于化合物3我们尝试了以下两种合成方法：方法1：在一50 ml圆底烧瓶中加入上步得到的化合物2(4.0 mmol, 1 g )， 用5 ml CH2Cl2作为溶剂溶解，保持无水环境加入4 ml SOCl2

20、，加热回流2 h。产物旋干后加入5 ml CH2Cl2溶解，缓慢滴加10 ml 饱和氨水，滴加中有白色烟雾产生，滴加完毕后，室温搅拌0.5 h。反应完全后，加入适量的蒸馏水溶解圆底烧瓶器壁上的固体，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后，粗产物在柱层析过程中，未分离得到。方法2：向50 ml圆底烧瓶中加入化合物2 (4.8 mmol，1.2 g)和4 ml甲醇，搅拌后将混合物冷却至10，向混合物中滴加0.5 ml SOCl2，冰水浴保持滴加温度不超过20，滴加完后撤去冰水浴，将混合物室温搅拌12 h，TLC检测反应至完全。加入10 ml水至反应液中，用乙酸乙

21、酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后，得无色油状粗产品1.1500 g , 产率为90.5。粗产品未进一步纯化，直接投入下一步氨解反应。将上一步得到的无色油状产品加入到氨的饱和甲醇溶液中，室温搅拌，反应24 h，TLC检测，无新点产生。反应五天后TLC检测发现，有新点产生，经与标样对照，为同一化合物。因转化率很低，没有进一步合成，我们选择直接购买化合物3。2.2.4 化合物4的合成在一50 ml 圆底烧瓶中加入化合物3 (2 mmol ,0.50 g )和2.40 ml干燥的吡啶，冰盐浴保持温度在-10-5，缓慢滴加1.05 ml POCl3和2.1 ml二氯甲

22、烷的混合液，混合物的颜色为橘黄色，混合物在冰盐浴中搅拌1h后倒入50 ml左右的冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和硫酸铜溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干后可得0. 2000 g浅黄色油状粗产品化合物4，产率为43.1，粗产品未进一步纯化，直接投入下步反应。2.2.5化合物5的合成在一50 ml的圆底烧瓶中加入化合物4（3 mmol, 0.6900 g ），0.2200 g叠氮化钠，0.1500 g氯化铵，2.5 ml干燥的氯化铵，反应在9095下搅拌6 h。反应完后将混合物倒入10 ml冰水中，再用稀盐酸调至pH为2。用乙酸乙酯萃取三次，再先后用蒸馏水和饱和食盐水洗涤有机相，用

23、无水硫酸钠干燥，旋干后可得产品0.77 g，产率为83.7。2.2.6化合物6的合成 将化合物5 (2.80 mmol， 0.77 g)和0.20 g 10 % Pd/C加入到45 ml的乙酸溶液中，室温下在氢气氛围中搅拌4 h。将混合物过滤旋干后得0.39 g产物。产率为99.5。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 9.28 (s, 2H), 4.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.23-3.30 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 1.98-2.19 (m, 3H). ESI-MS: m/s =138 M-H-.2.3实验过程中出现的

24、问题的讨论在合成化合物3时我们先后采用了两种路线：1. 2.当我们用前一种方法合成时，在产物的柱层析纯化时没有获得相应的目标化合物。虽然我们多次更换过不同极性的溶剂，仍未得到化合物，可能是由于反应的产率偏低，并且显色不明显导致柱层析时没有收集到产品。 对于合成路线二，在化合物氨解这一步反应速率特别慢，反应四天后TLC检测才只有少半部分的原料转化。可能是由于甲醇中氨的浓度较低，反应速度很慢。因此我们最终放弃了该两种合成路线，改为直接购买化合物3，进行下一步反应。3结论与展望我们直接以市售的化合物3为反应原料，经过三步反应，以35.9%的总产率合成了目标化合物，通过1H NMR和ESI-MS对其结

25、构进行了表征，与文献报道的数据对比后，确定了化合物的结构。同时，我们对化合物3的合成也进行了一些尝试性的实验，但对于其反应条件还需要进一步优化。 我们最初设想将合成出来的5-吡咯烷-2-四氮唑用作水相铜催化C-N偶联反应的配体，由于时间关系，没有完成。下一步工作就是将配体的合成路线优化，并应用水相铜催化C-N偶联反应中，研究它的催化性能。参考文献1 王晔峰, 曾京辉, 崔晓瑞. 铜催化C-N交叉偶联反应的研究进展. 有机化学. 2010, 30，181.2 Jourdan, F. Neue Synthesen von Derivaten des Hydroacridins und Acridi

26、ns. Chem. Ber. 1885, 18, 1444.3 Ullmann, F. Ueber eine neue Bildungsweise von Diphenylaminderivaten. Chem. Ber. 1903, 36, 2382. 4 Goldberg, I. Ueber Phenylirungen bei Gegenwart von Kupfer als Katalysator. Chem. Ber. 1906, 39, 1691. 5 Kosugi, M.; Kameyama, M.; Migita,T. et al. Palladium-catalyzed aro

27、matic amination of aryl bromides with N,N-di-ethylamino-tributyltin. Chem. Lett. 1983, 927.6 Ma, D. W.; Zhang,Y. D.; Yao, J. C. et al. Accelerating Effect Induced by the Structure of -Amino Acid in the Copper-Catalyzed Coupling Reaction of Aryl Halides with -Amino Acids. Synthesis of Benzolactam-V8.

28、 J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459. 7 Kiyomori, A.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L. An efficient copper-catalyzed coupling of aryl halides with imidazoles. Tetrahedron Lett.1999, 40, 2657.8 Pellon, R. F.; Carrasco, R.; Rodes, L. Synthesis of N-phenylanthranilic acids using water as solvent. Synth.

29、commun. 1993, 23, 1447. 9Ma, D.; Xia, C. CuI-catalyzed coupling reaction of -amino acids or esters with aryl halides at temperature lower than that employed in the normal Ullmann reaction. Facile synthesis of SB-214857. Org. Lett. 2001, 3, 2583.10Rao, H.; Fu, H.; Jiang, Y. Copper-catalyzed arylation

30、 of amines using diphenyl pyrrolidine-2-phosphonate as new ligand. J. Org. Chem. 2005, 70, 8107. 11Klapars, A.; Huang, X.; Buchwald, S. L. A general and efficient copper catalyst for the amidation of aryl halides. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421. 12 许华建, 蔄秋石, 林义成等. 铜催化碳杂偶联反应的新进展. 有机化学. 2010, 3, 9.

31、13 Wolter, M.; Nordamann, G.;Job, G.E.; Buchwald, S, L. Synthesis of marine sponge bisindole alkaloids dihydrohamacanthins. Org. Lett. 2002, 4, 943.14 Altman, R. A.; Buchwald, S. L. 4,7-Dimethoxy-1,10-phenanthroline: An Excellent ligand for the Cu-Catalyzed N-Arylation of Imidazoles. Org. Lett. 2006

32、, 8, 2779.15 Altman, R. A.; Koval, E. D.; Buchwald, S. L. Copper-Catalyzed N-Arylation of Imidazoles and Benzimidazoles. J. Org. Chem. 2007, 72, 6190.16 Zhu, L.; Cheng, L.; Zhang, Y.; Xie, R.; You, J. J. Highly Efficient Copper-Catalyzed N-Arylation of Nitrogen-Containing Heterocycles with Aryl and

33、Heteroaryl Halides. Org. Chem. 2007, 72, 2737.17 Wong, K. T.; Kua, S. Y.; Yen, F. W. Facile synthesis of 9-azajulolidine and its application to post-Ullmann reactions.Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5051.18 Kwong, F. Y.; Klapars, A.; Buchwald, S. L. A general method for the formation of arylsulfur bonds

34、 using Copper(I) catalysts. Org. Lett. 2002, 4. 2803.19 Kwong, F. Y.; Buchwald, S. L. Comparative Study of anionic and radical cyclization for the preparation of 1,3-dimethylindans: Highly stereoselective preparation of cis-1,3-disubstituted Indans via intramolecular carbolithiation. Org. Lett. 2002

35、, 4. 793.20 Shafir, A.; Buchwald, S. L. Highly Selective Room-Temperature copper-catalyzed CN coupling reactions J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8742.21 Shafir, A.; Lichtor, P. A.; Buchwald, S, L. N- versus O-Arylation of Aminoalcohols: Orthogonal Selectivity in Copper-Based Catalysts. J. Am. Chem. Soc

36、. 2007, 129, 3490.22 Ma, D.; Cai, Q.; Zhang, H. Mild Method for Ullmann coupling reaction of amines and aryl Halides. Org. Lett. 2003, 5, 2453.23 Pan, X.; Cai, Q.; Ma, D. CuI/N,N-Dimethylglycine-Catalyzed coupling of vinyl halides with amides or carbamates. Org. Lett. 2004, 6, 1809.24 Zhang, H.; Cai

37、, Q.; Ma, D. Stereocontrolled Synthesis of the DE ring system of the Marine 42Alkaloid Upenamide. J. Org. Lett. 2005, 7, 5164.25 Gujadhur, R.; Venkataraman, D.; Kintigh, J. T. Graphical contents list. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4791.26 Gujadhur, R. K.; Bates, C, G.; Venkataraman, D. Catalysis of light initiated decarbonylation of aldehydes Org. Tetrahedron Lett. 2001, 3, 43附录化合物5的1H NMR和ESI-MS谱图致 谢本论文是在我的导师 悉心指导下完成的，在此向谢建伟老师表达衷心的感谢。 感谢一起陪我走过四年本科生活的朋友们，有了你们，我的生活才能丰富多彩，你们的支持和鼓励都成为我前进的动力。 特别感谢我的父母，感谢他们多年来默默的艰辛地付出，是他们自始至终的关爱和支持让我顺利完成学业。最后感谢所有关心、帮助、支持和鼓励过我的人。