特殊人群临床药动学.ppt

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1、特殊人群的临床药代动力学,什么是特殊人群？,妊娠期及哺乳期妇女 小儿 老年人,第一节、妊娠期及哺乳期的临床药理,孕妇用药的统计情况，平均3-4种，甚至可达10种： 焦虑、烦燥镇静、安眠药 环境污染、流产先兆保胎药 感染、感冒抗生素 妊娠高血压降压、利尿药 妊娠糖尿病降糖药,孕妇用药著名的“反应停”事件,20世纪60年代，著名的“反应停”事件，动物无致死量， “无毒性”镇静剂，1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应，1961年报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62年发生10000余例。,“反应停”事件与“海豹肢”畸形,“反应停”事件始末,1957年德国公司作为镇静催眠

2、剂上市； “反应停”风靡欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月卖出了一吨； 美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请； 负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯凯尔西； 她发现，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显； 凯尔西坚持要有更多的研究数据； 梅里尔公司的不满； 澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。 从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回； 梅里尔公司也撤回了申请； 研发“反应停”的德国公司被迫倒闭； 肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。,弗兰西斯凯尔西

3、,一、药物代谢与转运,1.1 孕妇的药物代谢 （1）药物的口服消化与吸收：,胎盘分泌一种绒毛促性腺激素,怀孕,抑制胃酸分泌,消化酶活性降低,药物在胃肠停留时间延长,对药物的口服吸收更慢而且更安全,消化功能减弱,恶心、呕吐、食欲下降、喜酸,（2）药物的静脉注射与吸收：,血液量增长20%以上,妊娠晚期,下肢静脉血液回流不畅,影响药物经皮下或肌内注射的吸收,胎儿和增大的子宫压迫盆腔静脉和髂静脉,如需快速起效者应静脉注射,一、药物代谢与转运,一、药物代谢与转运,（3）药物分布：,血容量增加，最高可增加50%,孕妇,血浆药物被稀释,需提高药物需要量,一、药物代谢与转运,（4）药物与蛋白结合：,血容量增加

4、,孕妇,单位体积血清蛋白含量降低,低血清蛋白血症,结合型药物减少,血内游离药物增多,到组织和胎盘的药物增加,对于蛋白结合率高的药物而言：妊娠期用药效率增加,如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松,（5）肝脏代谢作用：,一、药物代谢与转运,雌激素水平增高,孕妇,胆汁在肝脏中淤积,药物从肝脏的代谢和清除减慢,依赖肝脏代谢的药物剂量可能需要调整,如：米达唑仑、瑞格列奈等,（6）药物的排出：,一、药物代谢与转运,肾血流量增加35%,孕妇,药物从肾脏的排泄加速,肾小球滤过虑增加50%,1.2 胎盘与药物转运,（1）转运部位：几乎所有药物都能透过胎盘，转运到胎儿体内，也能从胎儿转运到母体，转运部位在胎盘的血管合体

5、膜（VEM）。,胎盘绒毛面积成正比,药物交换的速度,药物转运加速,胎盘厚度 成反比,妊娠晚期,VEM厚度为早期1/10,绒毛面积约为中期12倍,（2）影响因素：,分子量小,血浆蛋白 结合率低,非离子化 程度高,脂溶度高,容易透过胎盘,1.2 胎盘与药物转运,非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（ion trapping）。,2.1 胎儿药理特点 （1）药物吸收：,二、药理特点,主要通过胎盘,其次吞咽羊水（5-70ml/小时）,皮肤吸收,（2）药物分布：,二、药理特点,正常时,药物在胎儿体内分布与胎儿血液循环一致,缺氧时,分布于血流量大的脑和肝脏,主要分布

6、于脑,（3）药物代谢和排泄：,二、药理特点,肾脏发育不完全,对药物解毒能力低,通过胎盘,经母体排泄和解毒药物,肝药物酶系统发育不完全,排泄缓慢,易蓄积中毒,易中毒,胎儿,（1）药物吸收：,2.2 新生儿药理特点,胃产酸少,药物吸收增加,胃肠道相对吸收面积大、通透性强,药物失活减少,药物吸收增加,新生儿,（2）药物分布：,2.2 新生儿药理特点,新生儿液体约占体重70%,早产儿高达85%,药物分布于不相关组织（如脂肪）的比例相对少,通过血液循化到达靶器官和靶点的比例高,药物作用强,（3）药物代谢和排泄：,肾小球滤过率低,肝药物酶系统发育不完全,药物排泄慢,作用时间长,新生儿,药物解毒能力低,半衰

7、期延长,2.2 新生儿药理特点,总而言之，新生儿对药物敏感！,2.3 哺乳期药理特点,案例： 贵州省某医院 母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术 使用可待因镇痛 2. 持续母乳喂养 3. 13天后，婴儿死亡,可能原因：,可待因,经母亲肝脏代谢,生成吗啡,随血液循环进入乳汁,婴儿吸吮,呼吸抑制,死亡,母亲很可能为药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者,2.3 哺乳期药理特点,2.3 哺乳期药理特点 哺乳儿每天可吸吮乳汁800-1000ml，而几乎所有药物均可通过血浆乳汁屏障转运至乳汁。故哺乳期用药尤其应重视，母亲用药的成人剂量将直接影响哺乳儿。 （1）药物浓度：乳汁中药物高峰与母亲血药高峰可不

8、一致，一般比血药高峰晚出现30-120分钟，消散时间延长； （2）药物的PH值：母体血液PH=7.357.45，乳汁PH值=6.357.30，弱碱性药物易进入乳汁，如红霉素、异烟肼等，乳汁中的浓度可大于或等于血药浓度；反之，弱酸性药物不易进入乳汁，如青霉素、磺胺等，乳汁中浓度低于血药浓度。,2.3 哺乳期药理特点,（3）脂溶性：脂溶性强的非离子型药物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳儿吸收；而水溶性药物难以向乳汁转运； （4）血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合后难以透过生物膜进入乳汁，故蛋白结合率高而游离型药物少的磺胺、苯唑西林等难以向乳汁转运；,（5）分子量大小：分子量200的药物，如酒精、吗啡、四

9、环素等可单纯扩散进入乳汁，而胰岛素、肝素等高分子化合物难以向乳汁转运； （6）母体因素：母体乳汁中脂肪过多，有利于脂溶性药物向乳汁转运；母体若肾功能不全，对药物解毒和排泄能力降低，乳汁中的药物也将相应增多。,2.3 哺乳期药理特点,3. 药物的不良影响及用药选择,3.1 药物对胎儿及新生儿的不良影响： （1）药物的性质：,脂溶性高,易透过胎盘,离子化程度高,不易透过胎盘,分子量小,易透过胎盘,3. 药物的不良影响及用药选择,（2）药物的剂量：,剂量大,重复使用,持续时间长,造成胎儿损害，甚至死亡,3. 药物的不良影响及用药选择,（3）药物的亲和性：由于遗传异质的存在，人与人之间，人与动物之间的

10、药物亲和性可能存在很大差异。 如“反应停”事件，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；,（4）用药时胎龄：,3. 药物的不良影响及用药选择,受精后2周内,全或无,胚胎早期死亡、流产,不受影响、继续发育,受精后3-8周内,致畸高度敏感期,形态异常，形成畸形,9周以后,功能完善期,生长受限、低体重和功能行为异常,3.2 妊娠期用药原则,（1）生育年龄：任何医生对育龄妇女问病史时需询问末次月经及是否怀孕，以免“忽略用药”； （2）有急慢性疾病应注意在孕前治疗； 女方如患有心脏病、肾脏病、高血压等应考虑能否承受孕产全过程。 女方如患有精神病、糖尿病、癫痫、甲状腺

11、功能异常等，治疗中不宜妊娠。 一些良性肿瘤：如乳腺或盆腔内良性肿瘤以及经常发作的慢性阑尾炎等，均易在孕前手术。否则孕期加重再行治疗，不论麻醉或手术中问题均可影响妊娠或胎儿。恶性肿瘤均应治疗后再妊娠。 男女一方患有传染性疾病：如肺结核、病毒性肝炎、淋病、尖锐湿疣等在传染期均不宜受孕。,（3）杜绝孕妇自服药； （4）孕妇患病，必须服药时，应选取有效且对胎儿安全的药物，根据FDA分级ABCDX级； （5）早孕期间服用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠； （6）哺乳期用药一般无需中断哺乳，可选择哺乳后立即服药，尽可能延长下一次哺乳，延长服药-哺乳间隔时间，减轻乳汁中的药物浓度；,3.2 妊娠期用药原则,3

12、.3 FDA 将药品安全性分类：,A ：在早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) ，可能对胎儿的伤害极小。 分类A等级的药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸，而成为X类药物。,B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应( 较不育为轻) ，但在早孕妇女中并不能肯定其副反应( 并在中、晚期妊娠亦无危险的证据) 。 分类B等级的药物亦不很多，日常用的抗生素均属此类。如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B 类药物。

13、,3.3 FDA 将药品安全性分类：,C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕妇研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。 分类C 等级的药物是较多的。这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论。,3.3 FDA 将药品安全性分类：,D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用( 如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效) 。 抗肿瘤药几乎都是D类药。,3.3 FDA 将药品安全性分类：,X：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或

14、基于人类的经验知其对胎儿有危险，对人或对两者均有害，而且该药物对孕妇的应用，其危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。 在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。此中最为出名的是酞胺哌啶酮(反应停)；过去人们常用的性激素已烯雌酚，上个世纪的50年代初曾被用以治疗先兆流产，结果发现子代的女性在626岁间可以发生阴道腺病或阴道透明细胞癌，其后果是严重的，故属X类药。维生素A大剂量口服也可致畸，也是X类药物。,3.3 FDA 将药品安全性分类：,妊娠期用药注意点：,(1) 妊娠期用药，尽可能选择A和B类药，避免多个药物处方。 (2) 不要只考虑

15、到用药，应该把注意力集中到疾病上，因为疾病可以给母亲和胎儿带来更多的危险。 (3) 不是仅仅药物可以致畸，还要注意到其他的各种致畸的可能性，在用药时应对患者作认真的解释。 (4) 要注意早期妊娠是胎儿身体各部分及器官的分化阶段，药物致畸容易发生在此阶段，中、晚期妊娠用药的安全性增加，但某些药物，例如乙醇，对胎儿的危害特别是神经系统，是贯穿妊娠整个阶段的。,3.3 孕妇用药选择举例：,（1）抗生素类甲硝唑：滴虫性阴道炎是妊娠期常见合并症，美国疾控中心综合7份大型研究的综合分析得出结论并无致畸作用，建议作为治疗妊娠期滴虫性阴道炎的用药； （2）降压药肼屈嗪：妊高征若用于降压时可能仅用很小剂量也可导

16、致血压骤降，影响胎盘血液灌注和胎儿生命；卡托普利属于高度可疑致畸剂，不仅可能导致肾畸形、肾毒性和新生儿无尿症，还可能导致肺发育不良甚至死亡。 （3）镇静剂吗啡：成瘾性，可通过胎盘，分娩时镇痛可产生新生儿呼吸抑制，若4小时之内不能结束分娩方可使用，否则应慎用。一旦出现新生儿呼吸抑制可用纳络酮对抗。,（4）口服降糖药磺脲类：妊娠糖尿病不宜用磺脲类，可刺激内源性胰岛素生成和释放，孕晚期可增加新生儿低血糖的风险。孕妇需降血糖时推荐使用胰岛素。 （5）激素类己烯雌酚：使胎儿生殖系统发育异常，子代女婴在青春期可发生宫颈透明细胞癌或阴道腺癌。 （6）抗凝药双香豆素：孕早期使用有25-50%致畸，晚期使用使胎

17、儿产生出血倾向。 （7）抗癌药：禁用。,3.3 孕妇用药选择举例：,第二节、小儿的临床药理,小儿用药指导原则 小儿用药的依从性 小儿药量的换算 选择最适宜的给药途径和给药方法,第二节、小儿用药指导原则,1.首先要明确诊断 感染性疾病： 细菌(G,G)，病毒，衣原体，支原体，钩端螺旋体，真菌，寄生虫； 非感染性疾病： 恶性肿瘤，癌症，遗传内分泌疾病，免疫性疾病，生理功能紊乱；,第二节、小儿用药指导原则,2. 了解患儿的代谢 新陈代谢旺盛，循环时间短，药物排泄快； 肝酶系统发育不完善； 肾脏排泄功能不足； 胃肠道负担过重，酶活性低，正常菌丛未建立； 在组织的分布不同；,第二节、小儿用药指导原则,3

18、.小儿药物治疗中的一些特殊问题 抗生素类：氨基糖甙类，氯霉素，四环素，奎诺酮； 激素类：影响身高，降低免疫力，并发水痘预后差； 镇咳药：支气管狭窄，不会咳嗽； 止泻药与泻药； 高浓度给氧：晶状体后纤维化，支气管肺发育不全； 乳母应慎用药；,第二节、小儿用药指导原则,.熟悉药物的作用和副作用、配伍禁忌 很多药物有多种药理作用，在治疗某一种疾病时，只是利用其中的一种作用，而其他作用可能对患儿带来不良影响，也可认为是副作用。阿司匹林，阿托品，胃复安阿托品，微生态制剂抗生素，奎诺酮头孢类，毛地黄钙剂，头孢曲松钠钙剂,第二节、小儿用药指导原则,.防止药物慢性中毒 维生素中毒，维生素中毒 .药物剂量的掌握

19、 抗生素：重症感染量要加大； 同一药物用药目的不同，剂量不同； 新生儿、早产儿剂量要适宜； .中医药在儿科的应用 病毒感染性疾病，疾病的康复期，对症治疗，调理胃肠功能。,第二节、小儿用药的依从性,依从性(compliance ): 又称顺从性、顺应性，指患者对药物的接受程度。 为改进小儿用药的依从性，当前世界各国小儿用药有两大特点： 努力生产口服制剂代替注射制剂 生产糖浆及颗粒剂,第二节、小儿药量的换算,1. 根据体重计算 小儿剂量=成人剂量 小儿剂量=体重药量/kg 2. 根据体表面积计算 小儿剂量= 体表面积=(体重0.035)+0.1 (体重30kg) 每增加体重5kg，增加体表面积0.

20、1m2 (体重30kg ),成人剂量小儿体表面积1.73m2,小儿体重70kg,第二节、小儿药量的换算,3. 根据年龄计算 婴儿量= 儿童量=,第二节、选择最适宜的给药途径和方法,1.给药途径 胃肠道给药：口服、直肠； 胃肠道外给药：肌注、静注、经皮、雾化吸入、鞘注； 2.选择方法 根据病情轻重缓急、用药目的以及药物本身的性质决定。 危重病人静脉给药，肠道感染口服给药，哮喘病人气雾剂。,第三节、老年人的临床药理,概述 全球186个国家有68个已进入老年型社会； 预计2020年全球60岁以上老年人达10亿； 中国60岁以上老年人为1.34亿，占世界的21.34%； 美国65岁以上老年人，2/3的

21、人正在服药； 人口老龄化问题凸显及老年人用药的特殊性和复杂性，使老年人合理用药的研究和实践成为必需。,2. 老年期药代动力学特点,3. 老年期药效动力学特点,老年人药效的改变源于药物-受体相互作用的变化（受体的数量和质量）、受体后过程的变化或器官的老年病理性改变； 老年人体内的适应性平衡机制较为迟钝，可改变药物作用的形式和强度：如50岁以上老人餐后2小时血糖平均增加1mg/dl；体温调节也有改变，较难适应低温； 老年人对药物敏感性改变：对中枢神经系统用药敏感性增加，如麻醉剂、阿片类、精神类药物须慎用；某些可能产生严重不良反应的药物，必须考虑老年人敏感性增加，如华法林、ACEI类、吗啡等；但磺脲

22、类降糖药、受体阻断药等可随着老龄化而出现敏感性降低，也需慎用。,4. 老年人药物不良反应与DDI,据统计，约1/3因药物原因而住院治疗的病人和约1/2药源性死亡的病人都发生在年龄超过60岁的老人； 老年人用药危险性增加的独立因素：肾功能下降、多药合用、女性； 老年人疾病较多，难以区分是来自于疾病还是来源于药物不良反应，因而对药物不良反应的诊断和处理更为复杂。 例如：氨基糖苷类药物引起的急性肾衰vs慢性肾衰 非甾体类抗炎药引起的血压升高vs高血压 皮质激素和利尿药引起的高血糖vs糖尿病；,药效学相互作用：具有类似药理效应或不良反应的药物合用时可出现，其共同效应可增强或拮抗其对如凝血或副交感神经等

23、生理系统的作用； 药动学相互作用：可改变合用药物的代谢或清除，如胺碘酮可使地高辛的肾脏清除减慢，造成洋地黄中毒，需密切监测； 食物-药物相互作用：常见类型涉及药物的胃肠道吸收和肝肠代谢，如葡萄柚汁减少CYP3A4底物药物的吸收，使药物失效。,4. 老年人药物不良反应与DDI,5. 老年人用药的注意点：,有效性和安全性：老年人药物治疗的效益/风险比不理想，即不良反应的危险性增加，必须用疗效确切且毒性最低的药物； 剂量：生物利用度伴随年龄而增加，口服负荷剂量需降低。一般情况下，使用治疗指数低（安全性差）的药物时，老年人开始剂量约为成人的1/3-1/2； 给药方案：多药合用、给药次数频繁及剂量变换会

24、降低病人依从性，应尽量减少老年人用药的数目及用药次数，以增加依从性； 药物价格：依赖固定收入的老年人的一项重大经济负担，注意与病人讨论选择，优先使用相对廉价药品。 病人依从性：约40%的病人不遵医嘱服药，应做到处方指导明确，促进医患关系的融洽，让病人参与药物选择。,用药原则： （1）仔细阅读病历，区分疾病是否源于药物或药物不良反应；（2）用药应有合理的指征； （3）小剂量开始治疗，增加剂量前需等至少3个药物半衰期， 注意监测血药浓度； （4）警惕药物反应和相互作用，了解病人服用的其他药物； （5）简化治疗方案，设定合理的服药时间并减少服药次数。,5. 老年人用药的原则：,6. 老年人常用药物举

25、例：,抗高血压药：利尿药和长效二氢吡啶类钙拮抗剂（如氨氯地平、非洛地平等）首选，后者可减少老年人心血管事件发生率，若伴心绞痛则更有效；但老年人心律失常、2型糖尿病和痛风发病率高，应注意药物带来的低血钾、高血糖及高尿酸血症；-受体阻断药治疗老年高血压受质疑，禁忌症包括慢阻肺和外周血管疾病；强效降压药如胍乙啶和米诺地尔通常不用。 抗心律失常药：具有正常血清肌酐水平的老年病人地高辛清除率降低50%，剂量须降低（0.125mg/d）并监测血清地高辛水平。,抗凝血药：老年人对华法林的敏感性增加，75岁老年人使用华法林易发生脑出血，需降低负荷剂量（7.5mg/d）和维持剂量（ 5mg/d）； 抗帕金森病药

26、：老年病人左旋多巴清除率降低，对直立性低血压和意识模糊反应敏感，建议早期使用多巴胺受体激动药并减少左旋多巴用量，从而避免和延缓并发症。,6. 老年人常用药物举例：,精神病药：老年病人敏感性增加，抗精神病药的起始剂量约为成人剂量的1/4；躁狂病人常用锂盐治疗，而ACEI类和袢利尿药可增加锂中毒危险，尤其对于初用者；老年人对新型非典型性抗精神病药，如奥氮平耐受良好。 镇静催眠药：老年人慎用长效苯二氮卓类，可出现体内蓄积和毒性增加，导致记忆力、智力损害和共济失调而发生跌倒和骨折； 抗抑郁药：老年人对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的肝脏消除能力降低，起始剂量应减少为50%；,6. 老年人常用药物举例：,

27、降血糖药：磺脲类引起低血糖反应的风险随着年龄增加而增加。 非甾体类抗炎药：可引起老年人不可逆性肾损伤，仅用于对乙酰氨基酚治疗无效时并监测血清肌酐水平；COX-2抑制剂对老年病人较安全。 抗菌药：老年人抗菌药物的使用原则基本同年轻人，但必须考虑细菌生态学和肾功能降低的影响。,6. 老年人常用药物举例：,特殊嗜好人群的临床药动学-吸烟,吸烟对药代动力学的影响 吸收 排空延迟，食欲减退，吸收 分布 使部分药物分布减少 代谢 烟油提取物多有肝药酶诱导作用 排泄 使部分药物消除加快,特殊嗜好人群的临床药动学-吸烟,吸烟对药效的影响 降低降压药和抗心绞痛药物的作用-外周阻力 影响降血脂药的效果-氧自由基 增加女性口服避孕药不良反应,特殊嗜好人群的临床药动学-饮酒,乙醇代谢途径： 乙醇 乙醛 乙酸二氧化碳+水 乙醇对药物代谢的影响 诱导作用 对乙醇慢性中毒，可诱导2E1 抑制作用 对乙醇急性中毒，可抑制肝药酶 对非微粒体酶系的影响,ADH,ADLH,CYP2E,药物影响乙醇的药物代谢动力学,改变胃排空的药物：eg 红霉素、西沙比利 抑制胃ADH的药物： eg 西咪替丁 双硫仑样反应,