苯丙酮尿症

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1、苯丙酮尿症（phenylketonurics; PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代 谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿 中大量排出。临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。本病属常染色体隐性遗传 其发病率随种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000，我国 1/16500一、疾病描述 苯丙酮尿症是先天代谢性疾病的一种，为常染色体隐性遗传，由于染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷从而引起苯丙氨酸（PA）代谢障碍所致，引起中枢神经系统 的损伤。二、症状体征出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在 36 个月时，即

2、可出现症状， 1 岁时症状明显。1、神经系统早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡、少数呈现肌张力增高，腱反 射亢进，出现惊厥（约25%）,继之智能发育落后日渐明显，80%有脑电图异常。BH4缺乏 型的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低、嗜睡、惊厥，如不经治疗，常在幼 儿期死亡。2、外貌 出生正常，后因黑色素合成不足，在生后数月毛发淡黄、皮肤白皙、虹膜黄色。皮肤干燥，有的常伴湿疹。3、其他由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味或霉臭味。三、疾病病因苯丙氨酸（PA）是人体必需的氨基酸之一。正常小儿每日需要的摄入量约为 200-500mg，其中1/3供合成蛋白，2/3则通

3、过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶（PAH）的转 化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程 中，除需PAH夕卜，还必须有四氢蝶吟（BH4 ）作为辅酶参与。人体内的 BH4是由鸟 苷三磷酸（GTP），经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTPCH）、6丙酮酸四氢蝶吟合 成酶（PTPS ）和二氢生物蝶吟还原酶（DHPR ）等一系列酶的催化而合成，PAH、GTPCH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于 12q24.1、14q11，4p15.1 p16.1 ；而 对 PTPS 编码基因的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶 的活性缺陷，致使苯氨酸发生异常累积。四、病理

4、生理本病分为典型和 BH4 缺乏型两类： 典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH，部分将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此 苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大 量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减 少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度的苯丙氨酸及其 旁路代谢产物导致细胞受损。 BH4缺乏型是由于四氢蝶吟（GTPCH、PTPS或DHPR ）等任何辅酶缺乏所 导致， BH4 是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同的 辅酶， BH4 的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸， 而且造成酪氨酸

5、不能转变成多巴 胺，色氨酸不能转变成 5羟色胺、 5羟色胺均匀为重要的神经递质，其缺乏可加重 神经系统的损害，故 BH4 缺乏型 PKU 的临床症状更重，治疗亦不易。本病绝大多数为典型PKU，约10%15%左右为BH4缺乏型，国内目前全为PTPS 缺乏类型。五、诊断检查 本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可逆转，但智 能发育落后难以转变，应力求早期诊断治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患 儿早期无症状不典型，必须借助实验室检测。1 、新生儿期筛查新生儿喂奶 3 日后，采集足根末梢血，吸收再生厚滤纸上，晾干后邮寄到筛查中 心，采用 Guthrie 细菌生长抑制试验半定

6、量测定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制 的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脱 氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阳性率较低。当苯丙氨酸含量0.24mmol/L(4mg/dl )即两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为 0.06 0.18mmol/L (1一3mg/dl )而无患儿血浆苯丙氨酸可高 达 1.2mmol/L ( 20mg/dl )以上，且血中酪氨酸正常或稍低。2、尿三氯化铁试验 用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色反应，则为 阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验

7、也可以测尿中苯丙氨酸， 黄色沉淀为阳性。3、血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析 可为本病提供生化诊断依据，同时，也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病。4、尿蝶呤分析应用高压液相层析(PHLC )测定尿液中新蝶吟和生物蝶吟的含量，用以鉴别各 型PKU。典型PKU患儿尿中蝶吟总排出量增高，新蝶吟与生物蝶吟比值正常。DHPR缺乏的患儿蝶吟总排出量增加，四氢生物蝶吟减少，6PTS缺乏的患儿则新蝶吟排出量增加，其与生物蝶吟的比值增高，GTPCH缺乏的患儿其蝶吟总排出量减少。5、酶学诊断PAH 仅存在于肝细胞、需经肝活检测定，不适用于临床诊断。其他 3 种酶的活性 可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。

8、6、DNA 分析改变技术近年来广泛用于 PKU 诊断，杂合子检出的产前诊断。但由于基因的多 态性、分析结果务须谨慎。六、检查化验1. 尿苯丙酮酸试验 由于患儿尿中排出苯丙酮酸增多，可作定性试验。方法有：(1) 三氯化铁试验：将 5%三氯化铁滴入 5ml 尿中立即出现绿色反应则为阳性。新 生儿尚未喂食，此试验呈阴性。枫糖尿病者尿也可呈阳性，故此试验特异性较差。(2) 2， 4-硝基苯肼试验：如果产生黄色混浊沉淀则为阳性。2. 血苯丙氨酸测定正常人血中苯丙氨酸为60 180卩mol/L， PKU患者可高达6003600卩mol/L。如果以258卩mol/L为正常人与PKU病人的分界点，则有高达 4

9、% 的假阳性。用色层析法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。 MS/MS 法可减少假 阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5为正常儿童与患PKU者的分界点，则可将假阳性减少到1%。故目前 多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿症。此方法还可用来筛选半乳糖血症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿症和先天性甲状腺功能减低症，一次检查可以筛选多种先天性疾病。1. 脑电图 (EEG) ：主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。 EEG 随访研究显示，随 年龄增长， EEG 异常表现逐渐增多，至 12 岁后 EEG 异常才逐渐减少。2. 产前检查：由于绒毛及羊水细胞测不出苯丙氨

10、酸羟化酶活性，所以产前诊断问 题长期不能解决。目前我国已鉴定出 25 种中国人 PKU 致病基因突变型，约占我国苯 丙氨酸羟化酶突变基因的 80%，已成功用于 PKU 患者家系突变检测和产前诊断。3. X 线检查：可见小头畸形， CT 和 MRI 可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改 变。七、治疗方案 诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小， 效果愈好。低苯丙氨酸饮食疗法是目前治疗经典型 PKU 的惟一方法， 治疗的目的是预防脑损伤。 对于非典型苯丙酮尿症的治疗除了饮食治疗以外，还应补充多种神经介质，如BH4 、多巴、5-羟色胺、叶酸等。1、低苯丙氨酸饮食主要适用于

11、典型 PKU 以及血苯丙氨酸持续高于 1.22mmol/L (20mg/dl )的患者。 由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此 对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果 等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量， 2 个月以内约需 5070mg/ (kg.d)36 个月 纟勺 40mg/ (kg.d ), 2 岁均约为 25一30mg/ (kg.d ), 4 岁以上约 10一30mg/ (kg.d ),以 能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12 0.6mmol/L ( 2 10mg/dl )为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。2、BH

12、4、 5羟色胺和 LDOPA主要用于BH4缺乏型PKU，除饮食控制外，需给予此类药物。八、疾病预防 免近亲结婚。开展新生儿筛查，以早期发现，尽早治疗。对有本病家族史的孕妇 必须采用 DNA 分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。目前，我国 PKU 患儿中约 80%基因突变已明确，还有约 20%的基因突变机制未 明。每个 PKU 家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可有三种结果：1、两个突变基因均能诊断清楚2、一个突变基因诊断清楚、另一个突变基因诊断不清3、两个突变基因均不能诊断清楚前两种结果可提供产前诊断，第三种结果在鉴别非经典型 PKU 的前提下，通过 连锁分析可以做间接基因诊断时也可进行产前诊断。由于 PKU 是遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时留取血样，同时 因突变基因的种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的 时间进行，这样才能在妊娠时依据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。