2019丙型肝炎防治指南(全文)

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1、2019丙型肝炎防治指南(全文)为了规范和更新丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗，实现世界卫生组织(WHO)提出的2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁目标，中华医学会肝病学分会和感染病学分会根据丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus，HCV)感染的特点、国内外最新的循证医学证据和药物的可及性，于2019年组织国内有关专家修订了丙型肝炎防治指南。慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物(Directantiviralagents,DAAs)的泛基因型时代。优先推荐无干扰素(IFN)的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答

2、(Sustainedvirologicalresponse,SVR)，并且在多个不同临床特点的人群中方案统一，药物相互作用较少；除了失代偿期肝硬化、DAAs治疗失败等少数特殊人群以外，也不需要联合利巴韦林(Ribavirin，RBV)。因此，泛基因型方案的应用可以减少治疗前的检测和治疗中的监测，也更加适合在基层对慢性HCV感染者实施治疗和管理。但是，泛基因型方案不是全基因型方案，对于少数未经过DAAs临床试验，或者已有的临床试验未获得90%以上SVR的基因亚型和耐药相关替代突变(Resistance-associatedsubstitutions,RASs)的感染者1,2，还需要规范的临床试验

3、来确定合适的治疗方案。在今后一段时间内，基因型特异性方案仍然推荐用于临床，主要考虑其在中国的可负担性优于泛基因型方案，以及一些特殊人群(如失代偿期肝硬化、儿童/青少年和肾损伤等患者)。优先推荐不需要联合RBV的DAAs方案，但如果临床试验证实需要联合RBV方可获得90%以上的SVR，则应该参照药品说明书联合RBV，在临床治疗过程中应该监测RBV的不良反应。而且，具有RBV绝对禁忌证的慢性HCV感染者应该选择不联合RBV的DAAs方案。由于可负担性的原因，DAAs联合聚乙二醇干扰素a（PeglFNa）的方案可应用于临床。但是，在临床治疗过程中应该监测PeglFNa的不良反应。而且，具有PeglF

4、Na禁忌证的慢性HCV感染者应该选择无IFN的DAAs方案。中国病毒性肝炎防治规划（20172020年）提出3，到2020年，全国总体实现血站HCV检测率达到100%，还提出，将丙型肝炎检测纳入体检范畴，对检查发现抗-HCV阳性者，要提供必要的确诊及抗病毒治疗等有关服务。WHO提出了到2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁的目标4，具体指标包括：新发感染率降低90%，病死率降低65%。为消除病毒性肝炎作为公共卫生的威胁，需要90%以上的感染者得以诊断以及80%以上确诊的患者得以治疗。泛基因型DAAs方案的应用是实现这一目标的主要推荐方案。本指南旨在帮助医师在慢性HCV感染者诊断、治疗和预防中

5、做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决丙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医师在面对具体患者时，应根据最新的循证医学证据、自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断修订和完善。本指南中的证据等级分为A、B、C三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRADE分级修订）。I推圧也吐的hi.掘卡缁丹権斗苇阳iFi般mAAl4iiff-Jt-Jff-JtTnJIt*tJtrtifWfACIfiiBC-母闹叱i!费妍琏布M懸權建IHil啟训鼎体具吟直心产IF.盛桂j啊11一曲绮兗4lM晅於肩读潭性站9L11慎

6、L*粘讪毋笊町KhlJEtfffitIfiHK佯fiEKffiB.和希疔址静忖凸怡抱林i再犁用的獻啤叩1?丸布折掘們离*1?笔叱年-更H白下趙氏*醱的ittf表1推荐意见的证据等级和推荐等级1术语本指南用到的术语及其定义见表2表2相关术语及其定义2流行病学和预防2.1流行病学丙型肝炎呈全球性流行，不同性别、年龄、种族人群均对HCV易感。据WHO估计，2015年全球7100万人感染慢性HCV，39.9万人死于HCV感染引起的肝硬化或肝细胞癌(HCC)5。2006年，我国结合全国乙型肝炎血清流行病学调查，对剩余的血清标本检测了抗-HCV抗体结果显示159岁人群抗-HCV阳性率为0.43%,在全球范

7、围内属低流行地区，由此推算,我国一般人群HCV感染者约560万，如加上高危人群和高发地区的HCV感染者，共计约1000万例。全国各地抗-HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方(0.53%)高于南方(0.29%)。抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，14岁组为0.09%,5059岁组上升至0.77%。男女间差异无统计学意义6。荟萃分析显示7全国一般人群抗-HCV阳性率为0.60%(0.40%0.79%)儿童抗-HCV阳性率为0.09%0.26%，孕产妇抗-HCV阳性率为0.08%0.50%，吸毒人群(包括社区或公共场所的毒品吸食者、静脉药瘾者、自愿或强制接受戒毒或美沙酮治疗人群)抗-HCV阳

8、性率为48.67%(45.44%51.89%),血液透析人群抗-HCV阳性率为6.59%，男男同性恋(MSM)人群抗-HCV血清阳性率约为0.84%。HCV基因1b和2a型在我国较为常见其中以1b型为主约占56.8%;其次为2型和3型，基因4型和5型非常少见，6型相对较少。在西部和南部地区，基因1型比例低于全国平均比例，西部基因2型和3型比例高于全国平均比例；南部(包括中国香港和中国澳门地区)和西部地区，基因3型和6型比例高于全国平均比例，特别是在重庆、贵州、四川和云南，基因3型比例超过5%；在基因3型中，基因3b亚型流行率超过基因3a亚型。混合基因型少见(约2.1%)，多为基因1型混合2型。

9、我国HCV感染者白细胞介素(IL)-28B基因型以rs12979860CC型为主(84.1%)，而该基因型对PeglFNa联合RBV抗病毒治疗应答较好8,9。HCV主要经血液传播，途径包括：(1)经输血和血制品、单采血浆回输血细胞传播。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV,2015年开始对抗-HCV阴性献血员筛查HCVRNA，经输血和血制品传播已很少发生。目前就诊的患者中，大多有1993年以前接受输血或单采血浆回输血细胞的历史；(2)经破损的皮肤和黏膜传播。包括使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等。共用剃须刀、共用牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经

10、血传播方式。静脉药瘾者共用注射器和不安全注射是目前新发感染最主要的传播方式；(3)经性接触传播。与HCV感染者性接触和有多个性伴侣者，感染HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者，特别是感染人类免疫缺陷病毒(HIV)者，感染HCV的危险性更高。抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性约2%，若母亲在分娩时HCVRNA阳性，则传播的危险性可高达4%7%;合并HIV感染时，传播的危险性增至20%。HCVRNA高载量可能增加传播的危险性。拥抱、打喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他血液暴露的接触一般不传播HCV。发生HCV意外暴露后，需要立即清洗消毒，并检测外周血抗-H

11、CV和HCVRNA，如果均为阴性，则在1周和2周后再次检测HCVRNA，如果HCVRNA仍然为阴性，基本可以排除感染；如果1周或2周后HCVRNA阳转，可以再过12周观察是否可以发生HCV自发清除，如果不能自发清除，HCVRNA仍然阳性，则可启动抗病毒治疗10。2.2预防目前尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的预防主要采取以下措施：2.2.1筛查及管理根据中华人民共和国卫生行业标准丙型肝炎筛查及管理，对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理。医疗卫生机构和体检机构可在体检人员知情同意的前提下，将丙型肝炎检测纳入健康体检范畴。对静脉药瘾者进行心理咨询和安全教育，劝其戒毒。对育龄期备孕妇女进行

12、抗-HCV筛查，如抗-HCV阳性，则应检测HCVRNA，如果HCVRNA阳性，应尽快治愈后再考虑怀孕。如妊娠期间发现丙型肝炎，可以考虑继续妊娠，分娩并停止哺乳后再进行丙型肝炎的抗病毒治疗。2.2.2严格筛选献血员严格执行中华人民共和国献血法，推行无偿献血。通过检测血清抗-HCV和HCVRNA，严格筛选献血员。2.2.3预防医源性及破损皮肤黏膜传播推行安全注射和标准预防，严格执行医院感染控制规范和消毒技术规范，加强各级各类医疗卫生机构医院感染控制管理，要大力加强开展血液透析、口腔诊疗及有创和侵入性诊疗等服务项目重点科室的医院感染控制管理。医疗机构要落实手术、住院、血液透析、侵入性诊疗等患者的丙型

13、肝炎检查规定，为易感人群和肝脏生化学检测不明原因异常者提供检查服务，医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。严格消毒透析设备、肠镜、胃镜、手术器械、牙科器械等医疗器械，严格规范注射、静脉输液、侵入性诊断治疗等医疗行为，使用自毁型注射器等安全注射器具。加强文身、文眉、修脚等行业使用的文身(眉)针具、修脚工具和用品卫生消毒管理，不共用剃须刀及牙具等。2.2.4预防性接触传播对MSM和有多个性伴侣者应定期检查，加强管理。建议HCV感染者使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。2.2.5预防母婴传播对HCVRNA阳性的孕妇，应避免延迟破膜，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，避免羊膜腔穿刺，减少新生儿暴

14、露于母血的机会。2.2.6积极治疗和管理感染者只要诊断为HCV感染，不论疾病分期如何，符合抗病毒治疗指征的感染者均应该治疗。治疗所有HCV感染者可适度降低传播风险。推荐意见1:HCV感染筛查方案应根据当地HCV感染的流行病学情况制订，最好纳入国家防控计划中。可以根据中华人民共和国卫生行业标准丙型肝炎筛查及管理对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理(B1)。3病原学HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)肝炎病毒属(Hepacivirusgenus)具基因组为单股正链RNA,由约9.6x103个核苷酸组成。HCV基因组含有个开放读框(ORF)，编码10余种结构和非结构(NS)蛋白(NS2、NS3

15、、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B),NS3/4A、NS5A和NS5B是目前DAAs的主要靶位。HCV基因易变异，目前可至少分为6个基因型及多个亚型11,按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型（如1a、2b、3c等）。因为HCV易变异，感染宿主后，经一定时期，HCV感染者体内的HCV变异株类型会发生变化，在NS3/4A、NS5A和NS5B的DAAs靶点都可能出现替代突变，并可能影响DAAs治疗的敏感性，并可能与治疗失败有关，称之为RASs12,13。HCV对一般化学消毒剂敏感，甲醛熏蒸等均可灭活HCV;100弋5min或60C10h、高压蒸汽等物理

16、方法也可灭活HCV。4自然史暴露于HCV后13周在外周血可检测到HCVRNA14。急性HCV感染者出现临床症状时仅50%70%患者抗-HCV阳性3个月后约90%患者抗-HCV阳转。大约最高45%的急性HCV感染者可自发清除病毒，多数发生于出现症状后的12周内15。病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性HCV感染，急性丙型肝炎慢性化率为55%85%（图1）。病毒清除后，抗-HCV仍可阳性。图1丙型肝炎的自然史HCV感染进展多缓慢，感染20年，肝硬化发生率儿童和年轻女性为2%4%16，中年因输血感染者为18%30%17，单采血浆回输血细胞感染者约1.4%10.0%18,般人群为5%15%17。感染HC

17、V时年龄40岁、男性、合并糖尿病、嗜酒(50g/d酒精以上)、合并感染HBV、合并感染HIV并导致免疫功能低下者可加速疾病进展19,20。HCV相关HCC发生率在感染30年后为1%3%,主要见于进展期肝纤维化或肝硬化患者，一旦发展成为肝硬化，HCC的年发生率为2%4%21。上述促进丙型肝炎疾病进展的因素均可促进HCC的发生。输血后丙型肝炎患者HCC的发生率相对较高。肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎(ChronichepatitisC,CHC)患者的主要死因。肝硬化失代偿年发生率为3%4%。一旦发生肝硬化，10年生存率约为80%;如出现失代偿,10年的生存率仅为25%。HCC在诊断后的第1年，死亡的

18、可能性为33%22。5 实验室检查5.1HCV血清学检测抗-HCV检测(化学发光免疫分析法，CIA；或者酶联免疫吸附法，EIA)可用于HCV感染者的筛查。快速诊断测试(Rapiddiagnostictests,RDTs)可以被用来初步筛查抗-HCV10,23，如通过唾液的快速检测试剂。对于抗-HCV阳性者，应进一步检测HCVRNA，以确定是否为现症感染。一些自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性，血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出现抗-HCV假阴性，急性丙型肝炎患者可因为处于窗口期出现抗-HCV阴性。因此，HCVRNA检测有助于确诊这些患者是否存在HCV感染。HCV核心抗原是HCV

19、复制的标志物，在HCVRNA检测不可及时，它可替代HCVRNA用于诊断急性或慢性HCV感染23。5.2HCVRNA、基因型和变异检测5.2.1 HCVRNA定量检测HCVRNA定量检测应当采用基于PCR扩增、灵敏度、特异度和精确度高并且线性广的方法，其检测结果采用IU/mL表示。HCVRNA定量检测适用于HCV现症感染的确认、抗病毒治疗前基线病毒载量分析，以及治疗结束后的应答评估。522HCV基因分型采用基因型特异性DAAs方案治疗的感染者，需要先检测基因型。在DAAs时代优先考虑可检测出多种基因型和基因亚型并同时可获得RASs结果的方法，如Sanger测序法。5.2.3HCVRASs检测目前

20、检测RASs的方法包括：PCR产物直接测序法和新一代深度测序方法，PCR产物直接测序法即可满足临床上DAAs方案选择的需求。6 肝纤维化的无创诊断目前常用的方法包括血清学和瞬时弹性成像两大类。血清学方法通常是指包括多种临床指标的模型。其中APRI和FIB-4简单易行，但敏感度和特异度不高24。6.1 APRI评分为天冬氨酸转氨酶(AST)和血小板(PLT)比率指数(Aspartateaminotransferase-to-plateletratioindex,APRI)可用于肝硬化的评估25。成人中APRI评分2,预示患者已经发生肝硬化。APRI二AST(/ULN)mPLT(x109/L)x1

21、00。6.2 FIB-4指基于丙氨酸转氨酶(ALT)、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于显著肝纤维化(相当于MetavirnF2)的诊断。成人中FIB-4指数3.25,预示患者已经发生显著肝纤维化。FIB-4二年龄(岁)xAST(U/L)-PLT(x109/L)xALT(U/L)的平方根。6.3 瞬时弹性成像(Transientelastography,TE)TE作为一种较为成熟的无创肝纤维化检查，其优势为操作简便、重复性好，能够较准确地识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积及脂肪变等

22、多种因素影响。肝硬度测定值(LSM)14.6kPa诊断为肝硬化,LSM9.3 kPa可诊断进展性肝纤维化,LSM7.3kPa可诊断显著肝纤维化26。TE对CHC肝纤维化分期的诊断较为可靠，对肝硬化的诊断更准确。已有较多的研究报道TE和血清学标志物用于诊断HCV和HIV/HCV合并感染者的显著肝纤维化/肝硬化，可帮助筛选出需优先治疗的患者。两者联合检测可以提高诊断准确性24。其他还有声辐射力脉冲成像/点的剪切波弹性成像(ARFI/pSWE)和二维剪切波弹性成像(2D-SWE)，以乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺点，可作为替代方法，但是，质量标准尚未很好建立24。核磁下弹性成像(MRE)昂贵、

23、耗时，目前更适合于硏究24。推荐意见2:如果抗-HCV阳性，应进一步检测血清或血浆HCVRNA或HCV核心抗原(HCVRNA检测不可及时)，以明确是否为现症感染。怀疑HCV急性感染时，即使抗-HCV阴性，也需要检测HCVRNA(A1)。推荐意见3:可以采用APRI评分或FIB-4指数等血清学和/或TE等无创诊断方法帮助判断是否存在肝硬化或纤维化。目前的无创方法对肝硬化的诊断效能优于肝纤维化。这些无创指标联合应用，可以提高肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活检明确诊断(A1)。7 影像学诊断目前常用的影像学诊断方法包括腹部超声(US)检查、电子计算机断层成像(CT)和核磁共振成

24、像(MRI或MR)等，主要目的是监测慢性HCV感染肝硬化疾病进展，发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。7.1腹部US检查操作简便、直观、无创性和价廉，US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以协助判断肝脏和脾脏的大小和形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变，但容易受到仪器设备、解剖部位及操作者的技术和经验等因素的限制。7.2 CTCT是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法，用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，及时发现占位性病变和鉴别其性质，动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高灵敏度和特异性。7.3 MRI或MR无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像

25、，对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和us。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良性和恶性肝内占位性病变优于CT27。8 病理学诊断肝组织活检对丙型肝炎的诊断、炎症活动度和纤维化分期评价、疗效和预后判断等方面至关重要。丙型肝炎的肝脏组织病理学与其他病毒性肝炎相似，可有小叶内及汇管区炎症等多种病变。其病理学特征包括：肝窦内可见单个核细胞串珠样浸润；汇管区可见淋巴细胞聚集性浸润，甚至淋巴滤泡样结构形成；可见小胆管损伤，甚至小胆管结构破坏，细胞角蛋白(Cytokeratin，CK)19或CK7免疫组化染色有助于鉴别；可见肝细胞大小泡混合或大泡性脂肪变性，区带分

26、布不明显，基因3型、1型和4型较易见，肝活检组织学评价建议采用Metavir或Ishak评分系统。急性丙型肝炎无肝纤维化，肝细胞脂肪变性较轻或无，一般无界面炎(旧称碎屑样坏死)，临床上除非与其他肝病相鉴别，通常不行肝活检。9 临床诊断9.1急性丙型肝炎的诊断9.1.1流行病学史有明确的就诊前6个月内的流行病学史，如输血史、应用血液制品史、不安全注射、文身等其他明确的血液暴露史9.1.2临床表现可有全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疽。多数患者无明显症状，表现为隐匿性感染。9.1.3实验室检查ALT可呈轻度和中度升高，也可在正

27、常范围内，有明确的6个月内抗-HCV和/或HCVRNA检测阳性的结果。部分患者HCVRNA可在ALT恢复正常前阴转，但也有ALT恢复正常而HCVRNA持续阳性者。有上述123或23者可诊断。9.2CHC的诊断9.2.1诊断依据HCV感染超过6个月，或有6月以前的流行病学史，或感染日期不明。抗-HCV及HCVRNA阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎；或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。9.2.2病变程度判定肝组织病理学诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期。HCV单独感染极少引起肝衰竭，HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为肝衰竭。923

28、CHC肝外表肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫应答所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。10 治疗目标和治疗终点抗病毒治疗的目标是清除HCV,获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或HCC，改善患者长期生存率，提高患者生活质量，预防HCV传播23,28。其中进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生率，可降低但不能完全避免HCC的发生，需长期监测HCC的发生情况；ChildPugh评分A和B级的肝硬化患者HCV的清除有可能延缓或降

29、低肝移植的需求，对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率23。治疗终点定义为抗病毒治疗结束后12或24周（SVR12或24）采用敏感检测方法（检测下限15IU/mL）检测血清或血浆HCVRNA检测不到。11 抗病毒治疗的适应证所有HCVRNA阳性的患者，不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗。但在医疗资源有限的情况下，应在考虑患者意愿、患者病情及药物可及性的基础上，让这部分患者尽可能得到治疗。进展期肝纤维化或肝硬化，显著肝外表现（例如HCV相关混合冷球蛋白血症血管炎、H

30、CV免疫复合物相关肾病、非霍奇金B细胞淋巴瘤等）,肝移植后HCV复发，合并加速肝病进展的疾病（其他实质器官或干细胞移植术后、HBV/HCV共感染、HIV/HCV共感染、糖尿病等），专播HCV高风险的患者（静脉药瘾者、MSM、有生育愿望的育龄期女性、血液透析患者、囚犯等）需立即进行治疗。育龄期女性在DAAs治疗前先筛查是否已经妊娠，已经妊娠者，可在分娩后哺乳期结束后给予抗病毒治疗。如果妊娠试验排除妊娠，则应告知，避免在服用DAAs期间妊娠25。推荐意见4：所有HCVRNA阳性的患者，均应接受抗病毒治疗。抗病毒治疗终点为治疗结束后12或24周（SVR12或24）,采用敏感检测方法（检测下限15IU

31、/mL）检测血清或血浆HCVRNA检测不到（A1）。推荐意见5：育龄期女性在DAAs治疗前先筛查是否已经妊娠，已经妊娠者，可在分娩后哺乳期结束后给予抗病毒治疗。如果妊娠试验排除妊娠，则应告知，避免在服用DAAs期间妊娠（B1）。12 治疗前的评估采用敏感检测方法（检测下限15IU/mL）进行血清或血浆HCVRNA定量检测。如果高敏的HCVRNA检测不可进行时，可使用非高敏HCVRNA检测（检测下限1000IU/mL），如果非高敏HCVRNA试剂检测低于检测限，建议再使用高敏试剂进行检测确认。CHC进行抗病毒治疗前需评估肝脏疾病的严重程度，是否存在进展期肝纤维化或者肝硬化，有失代偿期肝硬化病史者

32、，不推荐使用含NS3/4A蛋白酶抑制剂（Proteaseinhibitor,PI）的方案。代偿期肝硬化患者，若不能进行密切的临床或实验室监测者，不推荐使用含NS3/4API的方案。进展期肝纤维化和肝硬化治疗后即使获得SVR，也需要监测HCC的发生，以及肝硬化并发症的发生情况。基线评估纤维化分期应采用无创诊断方法，仅在有其他潜在病因时才进行肝组织活检。治疗前需评估肾功能肌酐/估算肾小球滤过率(Estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)。eGFR30mLmin-11.73m-2的肾功能不全患者应尽量避免应用包含索磷布韦的治疗组合。失代偿期肝硬化兼肾功能严重损伤患

33、者，可谨慎使用含索磷布韦方案。我国国家医疗保险报销方案针对基因1b型患者及基因非1b型患者的报销方案不同，因此通过医疗保险经费进行治疗时，需要检测患者的基因型是1b型还是非1b型。采用泛基因型DAAs方案的感染者，且当地基因3b型流行率5%的情况下，可以不检测基因型。如采用基因型特异性DAAs方案的感染者，需要先检测基因型。在基因3b亚型流行率5%的地区，也需要检测基因型，并且基因分型的检测方法需要能检测出基因3b亚型。不推荐治疗前行HCVRASs检测。在有些地区，如果唯一可及的治疗方案需要进行治疗前RASs检测，而且RASs的检测易于获得且结果可靠，则建议进行RASs检测，包括：阿舒瑞韦/达

34、拉他韦治疗基因型1b型初治或经治伴或不伴肝硬化患者；2)艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1a型初治或经治伴或不伴肝硬化患者；3)索磷布韦/来迪帕韦治疗基因1a型经治伴或不伴肝硬化患者；(4)DAAs治疗失败者，包括突破和复发，可进行RASs检测。治疗前需要检测HBsAg以了解有无合并HBV感染。治疗前评估患者合并的疾病以及合并用药，评估DAAs与合并用药间的潜在药物间相互作用。特定细胞色素酶P450/P糖蛋白诱导剂(如卡马西平、苯妥英钠)可显著降低DAAs的血药浓度，禁与所有DAAs治疗方案合用。推荐意见6:丙型肝炎患者进行抗病毒治疗前，需评估肝脏疾病的严重程度、肾脏功能、HCVRNA定量检测、HC

35、V基因型、HBsAg、合并疾病以及合并用药情况。13 DAAs药物在国际上已经获批准的DAAs中，大部分已经在我国获得批准。有部分DAAs已经进入快速审批通道，即将获得批准。国产DAAs部分已经进入核查阶段，近期将获得批准，还有部分在临床试验阶段。表J汇总了DAAs的情况。其中，艾尔巴韦/格拉瑞韦以及来迪派韦/索磷布韦用于HCV基因1b型的CHC患者；索磷布韦/维帕他韦用于HCV基因1b型以外的CHC患者，为国家医疗保险报销方案。闯取I；先也足航丛再内恂的鸟土抱用躬1屮rli-firtvhir/対ilhl3dl|M1-lIT1frM町嗇（啊QiLkfiiDWntr_KfnahHF（hnLiLv

36、-iirlfeU,MnHILKU.JfSI生口腮絆制曲*刈Njt卅巴imn?iueiji*so-TV2乐巴MWnvfflJJ1片咖H髀UfuxnriirjntMi岡M鐵白Iff整事綁h怦，nft巧苗甬iF/flfWtSdgHnir/IOOnfi3iPltftJHwflit1片品st（丿曲*tnIII働il眾Jfe雀啊冲irFIUU1KJNS5*和抄喷RV-fi-MHIt宝（M*f/on昨电泊罪悅邮列和1和如；M悴1刖叩呻阳录*代ITS乱诗卉劃倒此馨*节lgdwir250片品為阳L*1蚯RS离馆舉RD丙型肝炎直接抗病毒药物的分类14泛基因型方案14.1索磷布韦/维帕他韦每片复合片剂含索磷布韦40

37、0mg及维帕他韦100mg,片，次/d,治疗基因16型初治或者PeglFNa联合RBV或者联合索磷布韦（PRS）经治患者，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周，针对基因3型代偿期肝硬化或者3b型患者可以考虑增加RBV,失代偿期肝硬化患者联合RBV疗程12周。含NS5A抑制剂的DAAs经治患者，如果选择该方案，需要联合RBV疗程24周。在皿期临床试验中，索磷布韦/维帕他韦治疗12周，基因1型（纤维化F04,基因1a型为主）、2型（纤维化F04）、3型（纤维化F03）、4型（纤维化F04）、5型（纤维化F03）和6型（纤维化F04）的患者SVR12率分别为99%、100%、97%、100%、97%和1

38、00%；索磷布韦/维帕他韦治疗12周，在基因3型（纤维化F4）和基因5型（纤维化F4）的患者中SVR12率分别为91%和100%索磷布韦/维帕他韦联合RBV治疗12周，在失代偿肝硬化基因1a型、1b型、2型、3型和4型患者中的SVR率分别为94%、100%、100%、85%和100%29。以我国人群为主的亚洲研究显示，索磷布韦/维帕他韦治疗12周，基因1a型、1b型、2型、3a型、3b型和6型患者的SVR12率分别为100%、100%、100%、95%、76%和99%1。有限数据显示，索磷布韦/维帕他韦对于我国基因3b型无肝硬化患者的SVR12率为96%，肝硬化患者的SVR12率为50%，因此

39、，在基因3b亚型流行率5%的地区，需要分辨出基因3b亚型。基因3b型肝硬化患者如使用此方案，建议加用RBV治疗12周。对于接受12周索磷布韦/维帕他韦治疗的患者，因不良事件而永久停止治疗的患者比例为0.2%，出现任何严重不良事件的患者比例为3.2%，其中失代偿期肝硬化人群为18%。临床试验中，头痛、疲劳和恶心是在接受12周索磷布韦/维帕他韦治疗的患者中最常见（发生率10%）的治疗引起的不良事件。上述及其他不良事件在接受安慰剂治疗的患者中与接受索磷布韦/维帕他韦治疗的患者中的报告频率相似1。14.2格卡瑞韦/哌仑他韦每片复合片剂含格卡瑞韦100mg和哌仑他韦40mg,3片，1次/d,治疗基因16

40、型，初治无肝硬化患者，以及非基因3型代偿期肝硬化患者，疗程8周；初治基因3型代偿期肝硬化患者疗程12周。PRS经治患者，非基因3型无肝硬化患者8周，代偿期肝硬化患者12周。基因3型PRS经治患者疗程16周。不含NS5A抑制剂但是含PI的DAAs经治基因1型患者疗程12周，含NS5A抑制剂不含PI的DAAs经治基因1型患者疗程16周。既往NS5A抑制剂联合PI治疗失败的患者，以及DAAs治疗失败的基因3型患者不建议使用该方案。该方案禁用于肝功能失代偿或既往曾有肝功能失代偿史的患者。在皿期临床试验中，格卡瑞韦/哌仑他韦治疗8周，在基因1型（纤维化F03,基因1a型为主）、2型（纤维化F03）、3型

41、（纤维化F03）、4型（纤维化F03）、5型（纤维化F03）和6型（纤维化F03）患者中SVR12率分别为99.8%、99%、97%、100%、100%和100%；格卡瑞韦/哌仑他韦12周，在基因1型（纤维化F4）、2型（纤维化F4）、4型（纤维化F4）、5型（纤维化F4）和6型（纤维化F4）患者中SVR率为99%、100%、100%、100%和100%；格卡瑞韦/哌仑他韦16周，在基因3型（纤维化F4）的SVR12率为96%30。格卡瑞韦/哌仑他韦针对基因3型患者初治非肝硬化疗程为8周，初治代偿期肝硬化疗程需12周；经治患者伴或不伴肝硬化，需要延长疗程至16周。因此，在基因3型流行率5%的地

42、区，需要分辨出基因3型。对于接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗的患者，因不良事件而永久停止治疗的患者比例为0.1%，在肝或肾移植患者中出现任何严重不良事件的患者比例为2%。在临床试验中，头痛和疲乏是在接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗的患者中最常见（发生率A10%）的治疗引起的不良事件。安慰剂治疗组患者不良反应的发生率与本品治疗组相似30,31。14.3索磷布韦联合达拉他韦索磷布韦400mg（1片）联合达拉他韦100mg（1片）,1次/d，疗程12周。肝硬化患者加用RBV,对于RBV禁忌的肝硬化患者，需将疗程延长至24周。国外一项口b期临床试验的数据显示，SVR率为95%100%32。14.4索磷布韦/维帕他

43、韦/伏西瑞韦每片复合片剂含索磷布韦400mg/维帕他韦100mg/伏西瑞韦100mg,1片，1次/d,治疗基因16型，既往含NS5A抑制剂的DAAs治疗失败患者，疗程12周。针对基因1a型或基因3型患者，不含NS5A抑制剂的DAAs治疗失败患者，或者基因3型肝硬化患者，建议选择该方案治疗12周。索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦主要用于DAAs治疗失败患者，针对基因3型初治或PRS经治肝硬化患者,可以考虑选择此方案23。15基因型特异性方案151基因1型15.1.1达拉他韦联合阿舒瑞韦达拉他韦片60mg（1次/d）和阿舒瑞韦软胶囊100mg（2次/d），治疗基因1b型无肝硬化或代偿期肝硬化患者，疗程

44、24周。日本的一项开放该方案的皿期临床试验数据显示，基因1b型对IFN不适合/不耐受患者的SVR24率为87.4%，无应答或部分应答患者为80.5%；肝硬化患者与非肝硬化患者SVR率相似，分别为90.9%和84.0%33。在中国大陆、中国台湾及韩国开展的该方案皿期临床试验数据显示FN不适合/不耐受基因1b型患者SVR12率为91%99%（野生株SVR率可以达到99%），肝硬化患者和非肝硬化患者SVR率相似，分别为90%和92%34,35。基线病毒在L31（F、I、M或V）或Y93（H）位点检测出HCVNS5ARAS的基因1b型患者中，阿舒瑞韦软胶囊联合盐酸达拉他韦片的疗效降低。因此，采用此方案

45、时，应该基线检测这2个位点的RASs。15.1.2奥比帕利+达塞布韦士RBV方案奥比他韦（12.5mg）/帕立瑞韦（75mg）/利托那韦（50mg）复合单片药（奥比帕利2片，1次/d,与食物同服），以及达塞布韦250mg,1片，2次/d，基因1b型无肝硬化或代偿期肝硬化患者疗程12周；轻度至中度肝纤维化的初治基因1b型患者可以考虑治疗8周。基因1a型无肝硬化患者，联合RBV疗程12周；基因1a型肝硬化患者，联合RBV疗程24周。两项针对754例来自中国大陆、中国台湾和韩国的服用奥比帕利达塞布韦士RBV治疗基因1b型患者的皿期临床硏究数据显示，无论患者以往是否接受过IFN抗病毒治疗、是否合并代偿

46、性肝硬化，在接受此方案治疗后SVR12率为99.5%100%36,37。国外数据显示，使用该方案治疗患者的总SVR率为91%100%38,39,40。该治疗方案的大多数不良事件为轻度，常见(发生率10%)不良事件和实验室指标异常包括总胆红素(TBil)升高(36.5%)、乏力(19.0%)、非结合胆红素升高(19.0%)、结合胆红素升高(17.5%)和贫血(14.3%)。3例(4.8%)患者发生3级不良事件，均被硏究者判定为与硏究药物无关。无患者出现导致提前停药的不良事件36,37。15.1.3艾尔巴韦/格拉瑞韦每片复合片剂含艾尔巴韦50mg和格拉瑞韦100mg,1片,1次/d,治疗基因1型初

47、治以及PeglFNa联合RBV(PR)经治患者，疗程12周。但是针对基因1a型，在既往抗病毒治疗过程中就失败的患者，需要联合RBV,并且疗程延长至16周。中国基因1a型流行率仅为1.4%。在包含115例中国CHC受试者的一项国际多中心试验C-CORAL中，基因1、4、6型、初治、伴或不伴肝硬化的受试者接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗12周。本试验入选的115例中国受试者的中位年龄为46岁(2077岁);48%为男性；平均体质指数为24kg/m2;72%基线HCVRNA水平5.9log10IU/mL,17%存在肝硬化，92%为基因1b型，4%为基因1型其他亚型，4%为基因6型感染者。总体上，基因1型、

48、伴或不伴肝硬化的初治受试者接受本品治疗12周，98%(109/111)的受试者达到了SVR,12岁的青少年患者。无肝硬化患者疗程12周，初治的无肝硬化患者疗程也可以8周。代偿期或失代偿期肝硬化患者，应联合RBV,疗程12周；或者，如有RBV禁忌或不耐受者，则不使用RBV,但疗程延长至24周。在一项包含中国的国际多中心开放标签临床试验中硏究了来迪派韦/索磷布韦的疗效，该试验在初治和经治的基因1型慢性HCV感染者中评估了12周的安全性和疗效。接受治疗的中国受试者(n二206)平均年龄为47岁；50.0%为男性，总计15.5%(32/206)受试者在基线时患有代偿期肝硬化，48.5%(100/206

49、)受试者为经治患者。基线HCVRNA平均值为6.3 loglOIU/mL,82.5%的受试者基线HCVRNA5.9Iog10IU/mL。206例受试者，无论是否伴有肝硬化，SVR12率均为100%43。无中国受试者出现导致提前停用来迪派韦/索磷布韦片的不良事件。对于中国受试者，最常见的治疗相关不良事件均占1%(2/206)为恶心、胃食管反流病、疲劳、发热、头痛和ALT升高。此方案安全性好43。国外数据显示，使用该方案治疗总体SVR12率为93%99%44,45,46。ION-3临床试验在基因1型初治非肝硬化患者中评估了来迪派韦/索磷布韦联合或不联合RBV8周或者12周治疗疗效。患者按照1：1：

50、1的比例随机分入三个治疗组，并按HCV基因亚型分层(1a与1b)。不联合RBV的8周来迪派韦/索磷布韦治疗疗效不差于联合RBV的8周和12周的治疗效果。在基线HCVRNA6.8Iog10IU/mL的患者中，8周来迪派韦/索磷布韦的SVR12率为97%(119/123),12周的SVR12率为96%(126/131)46。152基因2型索磷布韦400mg(1次/d)和RBV(75kg者1200mg;1次/d)，疗程12周。肝硬化患者，特别是肝硬化经治患者，疗程应延长至1620周。该方案的总SVR12率为95%，无肝硬化患者可达97%，而肝硬化患者为83%47,48。但是如果其他可以治疗基因2型的

51、泛基因型方案可及时，不建议仅用一种DAAs索磷布韦联合RBV治疗。索磷布韦/来迪派韦400mg/90mg,1次/d，疗程12周。一项在中国台湾开展的3b期临床试验中，43例感染HCV基因2型、伴HBV感染者，接受索磷布韦/来迪派韦12周，SVR12率达100%49。153基因3型索磷布韦400mg（1次/d）和RBV（75kg者1200mg,1次/d），疗程24周。非肝硬化初治患者采用此方案SVR率为94%，非肝硬化经治患者为87%，而肝硬化经治患者SVR率仅为60%，因此，肝硬化经治患者不建议选择此方案50。如果泛基因型方案可及时，不建议选择此方案。中国开展的皿期临床试验显示，索磷布韦联合R

52、BV,疗程24周,126例基因3型患者中，95.2%患者获得SVR1251。15.4基因4型中国患者基因4型流行率非常低，基因4型患者可以选择的基因型特异性方案如下。15.4.1艾尔巴韦/格拉瑞韦1片,1次/d,治疗基因4型初治以及PR经治患者，疗程12周。但是在抗病毒治疗过程中就失败的患者，需要联合RBV，并且疗程延长至16周41。15.4.2来迪派韦/索磷布韦1片,1次/d,可用于成人以及12岁的青少年初治患者，无肝硬化或者代偿期肝硬化，疗程12周。经治患者不建议使用此方案5。15.4.3奥比帕利联合RBV方案奥比他韦(12.5mg)/帕立瑞韦(75mg)/利托那韦(50mg)的复合单片药

53、(奥比帕利2片，1次/d，与食物同服)联合RBV，无肝硬化或代偿期肝硬化患者疗程12周。15.5基因5/6型来迪派韦/索磷布韦1片，1次/d，可用于成人以及12岁的青少年初治患者，无肝硬化或者代偿期肝硬化，疗程12周。经治患者不建议使用此方案5。治疗方案汇总情况见表4及表5*4-iftKIIt*a治啊JtiliiiftHt.i哄iifrr林JEH9aiF/VELGUPIB泗川JWGZIVEflHA4snEi.v剤伯1：*fl舉關ltWI3fflUNtfilr1汕inMtKinI1MIHU|/1I刈13科熾网-3-|j2mini11M12MMK112囲SH2flita)m阳fltfi1冷尸糧往握

54、出n“nW巧秫聆科总amI训不n邯i汕=w五矗廿iiMFltff侶同事It那不It却IG周4HR旳睪1邛卑囉甩131M禍肄Kits91H:Mil?利t苹林症拆歸血S!am蹇同乔lnFI*Bntm3MTltJ?TitfSitiHBi1s；H.l.WIfiifeJs；i：I.K.fti；SH疇世ft书汽朋-慢西AT禹LOW-臺罩粘电|CZH.KMIFJ：HW.M0阳巴（m初治或PRS经治的无肝硬化HCV感染者治疗方案5FU:,r反HiS能陆潮OMI肝WfcHCVKftWttFmiV-11!HIF州口書沁y川1艸EIHV/lTW-r+14=1耐i2n13HISfflMY/34制.2JMtins沦m1

55、2M也制*HIPi芥榷曜CHdbSnrt12iq12mIS斶12局11H俺Hn關isiyi畝心i站ii.ViSB9n辭吃illnjh不?r界不冷抠不Jt離总itIE圖ii牌环菲界IS.ICtlK2i斶种H祇監岡st怀ft12NftltV12Mf12戢RJVt!12團ii棉迂雋闿注皿帽加竟卓a12怖刊I用刊r用uis.q讪IE拥*尼EiFrHI粕品堆用品推朱aJ|12卅剧1記iiiHtS.T*l!0R牯卅EHIt戏常理ESOF.佔VKLt*柚他屮泣I.E.恪I；塔I:；I恤聿色他li；1氐.t；腐JTH=im.；：-iiyi.；/!：Nua韦谨n.艾东巴伽oi鼻忧凳iPn一帕血咱肚则輕耶韦jev

56、一性布和rjh啊巴韦it汕一可u诗表5初治或PRS经治的代偿期肝硬化HCV感染者治疗方案16含PeglFNa的方案16.1达诺瑞韦联合利托那韦及PR达诺瑞韦100mg（1片2、次心加上利托那韦100mg（1片之次/d）,联合PeglFNa180pg（皮下注射，1次/周），以及RBV,每天总量1000mg（体质量75kg）或者1200mg（体质量75kg），分23次口服）,治疗基因1b型非肝硬化患者，疗程12周。在中国大陆进行的口期临床试验（MAKALU硏究）纳入的70例初治、非肝硬化、基因1型患者，给予达诺瑞韦联合利托那韦及PR治疗12周，SVR12率可达96%（66/69）。在之后的皿期临床

57、试验（MANASA硏究）纳入的141例受试者中，SVR12率可达97%（136/140）。在我国大陆人群中进行口期、皿期临床试验表明，达诺瑞韦联合PR方案治疗后，无受试者因不良事件退出治疗，与达诺瑞韦相关的不良事件中仅恶心和腹泻发生率10%，且未观察到与肝功能相关的3级和4级实验室检查值异常，由于从传统的PR方案48周缩减到12周，整体上与PR相关的不良反应明显降低，但仍然需要监测52,53。16.2索磷布韦联合PRPegIFNo(1次/周)、RBV(75kg者1200mg,1次/d)和索磷布韦(400mg,1次/d)三联治疗，治疗基因16型，疗程12周。但是此方案从药物费用以及药物不良反应考

58、虑，不建议选择47,54。除以上已经在中国上市的DAAs,还有许多DAAs正在进行临床试验，或者已经完成临床试验并向国家药品监督管理局药品审评中心提交了新药注册申请。截至目前，已经递交了新药注册申请的药物有：16.2.1 可洛派韦(Coblopasvir,CLP)CLP联合索磷布韦，一项口期硏究纳入初治的基因1、2、3或6型HCV感染者110例，10.9%的患者合并代偿期肝硬化。1例无肝硬化的患者未能完成随访，退出硏究。109例患者SVR12率为99.1%,1例6型肝硬化患者出现病毒学复发。大部分不良事件不需要治疗，可以自行缓解55。国内大陆开展的一项单臂、开放标签、皿期试验数据显示总体SVR12率为97%56。16.2.2 拉维达韦(Ravidasvir,RDV)RDV是一种高耐药屏障的泛基因型NS5A抑制剂。中国大陆口/皿期临床试验中424例初治无肝硬化HCV基因1型患者，接受RDV联合达诺瑞韦、利托那韦和RBV治疗12周，总体SVR12率为96%(ITT分析)和99%(PPS分析)。1例患者因为药物过敏反应中断治疗。试验期间未发生与治疗相关的严重不良事件57。泰国和马来西亚开展的国际多中心，RDV联合索磷布韦n/m