研究生综述--抗肿瘤药

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1、抗肿瘤药临床应用现状与研究进展摘要：本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一，采用化疗、放疗、手术、生物治疗和中西医结合等方法是治疗肿瘤的最有效手段。其中，新型抗肿瘤药的应用，包括新的细胞毒性抗肿瘤药物 、络铂类化合物 、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂 、拓扑异构酶 I 抑制剂 、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，在提高肿瘤患者生存质量、延长生存时间、延缓疾病的发展等方面发挥了巨大作用。大量的临床实验及临床应用结果显示 ,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功 ,为人类最终

2、战胜肿瘤开辟了新的途径 ,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段 。关键词：抗肿瘤药物 研究 发展肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞失去基因调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。常表现为局部肿块。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，且肿瘤细胞的异常性可遗传给子代细胞。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。癌症是一组疾病, 其特征为异常细胞的失控生长, 并由原发部位向其它部位播散,最终侵犯要害器官和引起衰竭,导致死亡。肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病【1】。据不完全统计，全世界每年约有700万人新患

3、癌症，每年约有500多万人死于癌症，在我国，其发病率为146.87/10万，累计率为22.08%。死亡率为85.06/10万，累计率为12.94%。近几年来 ,肿瘤化疗取得了一定的进展 ,肿瘤患者的生存时间明显延长 ,尤其是在对白血病及、恶性淋巴瘤方面。随着人们对生物化学、免疫学、治疗学等领域的研究 ,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展 ,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到 : 必须从肿瘤发生发展的机制入手 ,才能提高疗效 ,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。1 细胞毒药物细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替代性

4、药物缺乏，一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类：1.1 烷化剂这类药有一个或多个活跃的烷化基 ,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主 , 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有 N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到 41%、52%、48%等。但这些传统烷化剂的缺点是 :对实体瘤的疗效差 ,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物 ， 如开发

5、直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物 , 如 : adozelesin 和 carze2lesin 等。曲贝替定（Trabectedin，强生制药公司）是首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）的分泌及VEGF受体（VEGFR）- 1 的表达。2004年，其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年，EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。盐酸苯达莫司汀是

6、携带1个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重作用机制。2003年，盐酸苯达莫司汀在德国上市，2008 年在美国上市。用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。【2】1.2 抗代谢药传统的抗代谢药有抗叶酸药 ( 甲氨喋呤) 、抗嘌呤类(6 -巯基嘌呤)、抗嘧啶类 ( 阿糖胞苷、氟尿嘧啶、呋喃氟脲嘧啶) 等。目前其在治疗儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌及消化系统癌、乳腺癌等方面仍属于一线抗肿瘤药物。近来新开发的有胸苷酸合成酶抑制剂 , 如雷替曲塞,可同时抑制胸苷酸合成酶及二氢叶酸 还原酶 ,其治疗晚期结肠癌的疗效优于氟尿嘧啶及与甲酰四氢叶酸钙的

7、联合疗法 ,且耐受性良好 ;与阿糖胞苷类似的脱氧胞苷衍生物 ,如吉西他滨 ,其活性代谢产物可阻止 DNA合成所必需的蛋白质 , 与目前常用的顺铂、丝裂霉素异环磷酰胺等相当 ,而且骨髓毒性较轻 ,且易于逆转 ,极少有剂量依赖性。目前在国外为治疗晚期或转移性非小细胞肺癌及晚期或转移性胰腺癌的一线药物 ; 叶酸拮抗剂 ,如依达曲沙、三甲曲沙等。奈拉滨（Nelarabine，葛兰素史克公司）为脱氧鸟苷类似物9- - 阿糖鸟嘌呤（ara- G）的前体药，在体内活化为5- 三磷酸ara- GTP，选择性地在T 细胞中积累从而抑制脱氧核糖核酸（DNA）合成，导致癌细胞死亡。抗叶酸制剂Pralatrexate

8、（Allos 制药公司）由甲氨蝶呤改进而成，抑制二氢叶酸还原酶。2009 年，美国FDA 批准其单用于复发/难治性T 细胞淋巴瘤治疗，给药时定期肌肉注射维生素B12，每日口服叶酸可减轻与治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。1.3 铂类抗肿瘤药铂类药物是迄今为止应用最广泛的抗肿瘤药之一，自1979年第一个铂类药物顺铂问世以来，铂类药物为许多肿瘤的化疗提供了有力的武器。由于顺铂的 毒性和耐药性，驱使一系列毒性或耐药性更小的铂类抗肿瘤药在此基础上产生 。30年间诞生的铂类化合物达23个，但至今只有5个药物成功上市，其中有 2个药物(卡铂、奥沙利铂)在全球广泛应用，其余3个药物(奈达铂、洛铂、庚铂) 在亚洲

9、部分地区得以上市应用。近1O年间铂类化合物的发展趋势有着明显的 转变，传统的铂类化合物不再开发，热点转向了如何克服肿瘤细胞耐药性和靶向 制剂。目前临床上应用较多的是非无机铂化合物如顺铂和卡铂 ,其进入机体后 ,在细胞 DNA的 d ( GP E) 处产生链内或链间的交叉链接。其络合物与 DNA中反旋氮原子共价结合而阻止 DNA的复制 ,抑制 DNA的分裂。目前新型铂类化合物有奈达铂和奥沙利铂, 其中奈达铂主要用于头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌和子宫颈癌 , 疗效优于顺铂 , 但其血液学毒性 高 ,而肾毒性和胃肠道反应较低。奥沙利铂亦为第二代络铂类化合物 ,单独

10、使用或者与氟脲嘧啶及叶酸联用作为结肠和直肠癌的二线药物具有极好的耐药性 ,且无骨髓抑制和肾毒性。赛特铂（Satraplatin，百时美施贵宝公司）系具环己基氨结构的第3 代铂络合物抗肿瘤药。口服给药吸收良好，疗效与顺铂、卡铂相近，与顺铂无交叉耐药性，不良反应为呕吐，未发现肾、肝及神经毒性。目前，正对前列腺癌、小细胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）、卵巢癌进行期临床试验。1.4 蒽环类抗肿瘤药蒽环类抗肿瘤药物在结构上具有蒽并一个六元环为基础带有铡链和一氡基糖的化合物在体内、外都具有抗肿瘤作用。第一代蒽环类抗生素柔红霉紊和第二代的阿霉素在60年代已进入临床应用，并取得了较好的治疗效果。但

11、由于 其对骨髓的抑制，尤其是心脏毒性，限制了剂量提高和临床治疗效果。因此 ，试图通过改变其化学结构以去除或降低毒性特别是心脏毒性，就成为近年来药理学家研究的重点课题之一。到目前为止，已有十多种蒽环类抗胂擅药物陆进入临试用其中表阿霉素( EDR)、去甲氧基柔红霉素( DMDR)及结构相似的 米托蒽醌已进入临床试用，显现较为突出的结果。匹杉琼（Pixantrone，Cell Therapeutics 公司）为米托蒽醌衍生物，其作用机制与米托蒽醌相似，可嵌入细胞DNA，抑制拓扑异构酶（Topo）。该药单用治疗NHL的完全缓解率约为20，联合治疗时可达59。氨柔比星（Amrubicin，住友制药）是第

12、3 代合成蒽环类拟似物，与多柔比星的作用机制略有不同，主要通过抑制Topo的活性，最终导致DNA 的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。已于2002 年在日本获得批准上市，用于NSCLC 及SCLC 的治疗。2008 年，美国FDA授予其SCLC的孤儿药资格。1.5 微管稳定剂有丝分裂抑制剂多为抗癌植物的有效成分 ,如秋水仙碱、长春新碱、长春碱、鬼臼乙叉甙等。近年来取得重大进步的代表药物有长春瑞滨和紫杉类药物 (紫杉醇、泰索帝)等 ,使卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的治疗效果有了突破性的进展 ,总有效率提高了 20 %40 %。目前，临床应用的主要有紫杉烷类和长春碱类化合物，新开发的微管稳定剂分为4 类：萜

13、类（紫杉烷类）、大环内酯类（如埃坡霉素、伊沙匹隆）、多羟基四烯内酯类和甾类化合物。紫杉烷类代表产品紫杉醇自1992年由美国FDA 正式批准上市以来，已在40 多个国家获准上市，主要用于乳腺癌、卵巢癌和NSCLC的一线治疗。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及P- 糖蛋白相关耐药等问题限制了其临床应用。因此，紫杉烷类相关研究主要是紫杉醇新剂型研究及新化合物的开发两方面。纳米紫杉醇（Capxol，美国阿博利斯公司）是首个获准的非溶解纳米蛋白质结合颗粒类化疗药。该制剂以人血白蛋白作为共聚物包裹紫杉醇形成纳米悬浮液，利用白蛋白受体的内在途径传输药物透过肿瘤新生血管内皮细胞壁，使紫杉醇直达肿瘤间质。期临床

14、试验显示，与紫杉醇相比，纳米紫杉醇疗效可增加1 倍，并明显延长PFS 与总生存率，耐受性良好。埃坡霉素（Epothilones）是一类十六元环的大环内酯类药，作用机制与紫杉醇相似，但对紫杉烷类耐药的动物模型仍具较强活性。2007 年10 月，经美国FDA批准用于多药治疗无效的转移性或进展性晚期乳腺癌，成为第1 个上市的半合成埃坡霉素B类似物。目前，在中国已上市。【3】1.6 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素多由微生物筛选而得到 ,与脱氧核苷酸结合而阻止 DNA 或 RNA 的合成起到化疗作用。常用的抗肿瘤抗生素有放线菌 D 、 光辉霉素、正定霉素、多柔比星、表柔比星、博来霉素、阿柔比星等。1993年在

15、日本上市的新型抗生素型抗肿瘤药齐诺他丁酯，主要用于治疗肝癌。临床结果表明 , 该药具有 选择性强、长效和强力的抗肿瘤效果 ,对心、肺、脑及正常的肝肾组织无毒副作用。另外通过剂型改变也是提高传统药的疗效、减少毒副作用的一条很好的途径。如多柔比星脂质体的制备 ,不仅在肿瘤部位浓度提高了 410 倍 ,而且作用更强 ,耐受性更好。2 内分泌治疗药某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤均与相应的激素失调有关。因此 应用某些激素或其它拮抗药来改变激素平衡状态 ,可抑制这些激素依赖性肿瘤的生长。目前临床上常用的药物有抗雌激素、孕激素类、芳香化酶抑制剂和促黄体生成激素释放激素 (LHR H)

16、类似物。2. 1 抗雌激素类药目前最常用的抗雌激素类药他莫昔芬 ,1969 年首次用于晚期乳腺癌的治疗 , 目前已有300 多万乳腺癌妇女用他莫昔芬治疗 ,并取得了满意的疗效。新雌激素类药有托瑞米芬、尼洛昔芬、雷洛昔芬等。其中雷洛昔芬对于绝经后、初治、雌二醇相对结合力强的乳腺癌患者有效率达到 50 %60 %。对他莫昔芬耐药者仍有 21 %33 %的有效率。疗效优于他莫昔芬 ,在许多国家已成为乳腺癌治疗的一线药物。2 . 2 孕激素孕激素主要有甲孕酮和甲地孕酮。主要通过负反馈作用 ,抑制黄体生成素、促卵泡刺激素、促皮质素的分泌 ,最终减少雌激素的分泌 ;另外可通过阻止雌二醇 在细胞核内的积蓄等

17、发挥抗乳腺癌作用。孕激素对他莫昔芬治疗无效者仍然有效 ,是他莫昔芬之外的另一选择。2. 3 芳香化酶抑制剂绝经后的妇女体内的雌激素主要依赖于芳香化酶将肾上腺皮质分泌的雄激素转化为雌激素 ,芳香化酶 抑制剂可阻断这一环节 ,降低体内雌激素水平。近来芳香化酶抑制剂已发展到第三代如阿那曲唑、来曲唑等。研究表明 ,对芳香化酶有高度的选择性 ,阿那曲唑体外实验显示其抑制活性是阿昔洛韦的100倍、福美坦的6倍。国外报道单用福美坦治疗绝经后复发转移性乳腺癌 240例 ,有效率仅为 26 % 。进入21 世纪，有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市，除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林（2000 年）、曲普瑞林（2001

18、 年）外，已在国外上市或即将上市的还有氟维司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix，Praecis 制药公司）、Degarelix、组氨瑞林（Vantas，维勒拉制药公司）等。氟维司群是一种新型雌激素受体拮抗药，能结合、阻滞和降解乳腺癌细胞的雌激素受体，对雌激素受体无激动作用。2002 年4 月和10 月分别在美国和欧盟上市，用于抗雌激素药治疗无效的绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌，是第1 个可用于晚期他莫昔芬顽固性乳腺癌治疗的抗雌激素药，每月肌肉注射给药1 次，具有较好的依从性。注射用阿巴瑞克混悬液为促性腺激素释放激素拮抗药，2003 年美国FDA 批准其用于不

19、适用黄体生成素释放激素（LHRH）激动药疗法以及拒绝接受手术治疗的晚期前列腺癌患者的姑息疗法，其作用特点是去势作用强而快。与亮丙瑞林相比，虽然在降低血清前列腺特异抗原（PSA）和维持睾酮去势水平方面是等效的，但阿巴瑞克的作用更快、更有效。Degarelix（商品名：Firmagon，Ferring 制药公司）也是促性腺激素释放激素拮抗药，通过抑制睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。它避免了传统治疗初期睾酮浓度激增促进肿瘤生长的现象，降低睾酮浓度的效果可与亮丙瑞林相媲美，且速度更快。应用2 周、1 个月、3 个月后PSA 分别降低64、85、95，在治疗的整年中始终抑制PSA。组氨瑞林通过长期抑制垂

20、体促性腺激素的释放阻滞卵巢和睾丸功能，为Hydron（吸水性丙烯酸聚合物）植入剂，只需每年给药1 次。2004 年10 月，经美国FDA批准上市用于前列腺癌的姑息疗法。【4】3 免疫治疗药近年来，随着免疫学理论不断丰富，免疫学技术不断推陈出新，肿瘤抗原尤其是T细胞识别的肿瘤抗原不断被发现，以抗体疗法、T细胞疗法和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。免疫细胞CD4 是T细胞的标志，在多数T细胞淋巴瘤中表达。Zanolimumab（HuMax- CD4，Humax 公司）是人源化抗CD4 单克隆抗体。一项正在进行的期临床试验中期分析提示，该药治疗21 例难治复发的CD4 阳性的外周T 细胞

21、淋巴瘤（PTCL），缓解率为23.8。该药的T 细胞淋巴瘤期研究正在开展中。CD20 是B细胞表面的一种型钙离子通道跨膜蛋白，过度表达于B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病以及慢性B淋巴细胞白血病。全球首个单抗制剂利妥昔单抗（美罗华）和首个放射免疫复合物替伊莫单抗（泽娃灵）的靶点均为CD20，最新上市的药物是Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛兰素史克公司，2009年），用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病的治疗。Ofatumumab 是一个全人源的抗CD20 抗体，与美罗华相比，抗体依赖性细胞介导细胞毒作用效应近似，诱导细胞凋亡效应弱。用于氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白

22、血病和氟达拉滨耐药并伴显著淋巴结腺体肿大的慢性淋巴细胞白血病的治疗，有效率分别为58和47，中位PFS及总生存期分别为5.7、13.7个月和5.9、15.4 个月。肿瘤疫苗是直接应用肿瘤抗原进行主动免疫治疗的一种方法，早期批准上市的癌症疫苗主要有膀胱癌疫苗、结肠癌疫苗和黑色素癌疫苗。近期上市的疫苗有Gardasil（默克公司，2006 年）和Cervarix（葛兰素史克公司，2007 年），均为宫颈癌疫苗。Gardasil 能预防人乳头瘤状病毒（HPV）6、11、16、18 型感染长达5 年，降低宫颈癌的发病率；Cervarix 能有效预防HPV16/18 型感染4.5 年。【5】4 拓扑异构

23、酶 I 抑制剂真核细胞 DNA的拓扑结构由两类关键酶即拓扑异构酶 ( TO PO) 和 TO PO I I 调节 , 这两类酶在 DNA 复制、转录、重组以及形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。因此 ,任何一种酶被抑制 ,均可阻止肿瘤的生长。TO PO抑制剂主要为喜树碱类化合物 ,近年来发展了两个新的喜树碱类化合物,1994 年日本上市的伊立替康和 1996 年在美国上市的托泊替康即为两个疗效较好且抗瘤谱较广的TOPO抑制剂 , 除对多种癌有效外 ,尤其对已产生多种耐药性或虽经强化治疗仍然无 效的恶性瘤有明显效果。而且临床证明托泊替康对复发性卵巢癌的疗效优于紫杉醇。临床上主要

24、对卵巢癌、小细胞癌和非小细胞肺癌、宫颈癌、直肠癌、前列腺癌等疗效较好 ,但其均存在水溶性差、生物利用度不足的缺点 ,因此目前开发喜树碱类药物的新剂型来提高 生物利用度已成为一个研究热点。5 基因治疗药随着分子肿瘤学的发展 ,使肿瘤本质正在阐明 ,同时结合基因工程、DNA芯片、结构学等新技术的导入和应用 ,针对肿瘤进行基因治疗 ,为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景。其包括导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程菌瘤。一项I期临床试验表明 , 局部注射携带 P53 的腺病毒 , 可导致部分肺癌和头颈部肿瘤消退。当与肿瘤发生相关的基因 (如 DNA修复基因 、 转移抑制基因)发

25、生点突变 、扩增、易位 变异后 ,原癌基因活化成癌基因 ,抑癌基因则失活甚至转变为癌基因 ( 如突变型 P53基因)。治疗策略包括肿瘤抑制基因治疗 、肿瘤免疫基因治疗 、肿瘤自杀基因治疗等 。基因治疗主要是通过基因替换或基因过渡,前者导入的基因可以整合到细胞染色体上 ,因此导入的基因能够稳定地长期表达 ,而后者一般没有这一过程 ,基因表达效应的时期短暂 。目前研究的最深入最广泛的是 P53基因治疗。载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技术公司）是全球首个获准上市的载基因纳米粒药（2003 年美国FDA 批准其为治疗胰腺癌的罕用药物），由包裹外层、基质、壳体、

26、多种酶和基因物质等成分组成的纳米粒，可释放致命的杀伤部件，选择性地杀死癌细胞并阻滞其相关的血液供应而不损伤正常细胞和健康组织，因而可减少肿瘤对人体的危害，延长存活期并改善患者的生活质量。对包括靶向生物制剂在内的其它药品治疗失败的病例具有极高的疗效。米伐木肽注射剂（Ark 公司）是一种腺病毒载体定位码基因注射剂，法国医药管理局于2009 年批准其作为罕用药物与更昔洛韦合用，用于术后恶性神经胶质瘤的辅助治疗。二者相互作用摧毁处于分裂的细胞，对健康脑细胞无害。G3139（Oblimersen，Genta 公司）是针对Bcl- 2 的反义寡脱氧核苷酸（ASODN）药。据Badros 等的期研究报道，G

27、3139、地塞米松和沙利度胺联合治疗复发的多发性骨髓瘤分别有6.25、38.7和19.4的患者达到完全缓解、部分缓解及显效，PFS和中位生存期分别为12、17.4 个月。OGX- 011（Oncogenex 公司）是一种靶向抗细胞凋亡因子聚集素翻译初始位点的21bp 的ASODN，可抑制聚集素表达水平，加速凋亡，延迟复发。该药于2009 年10 月获得美国FDA审核资格，合并多西他赛治疗乳腺癌，有效率达33，中位无疾病进展期8 个月，不良反应与多西他赛单用相似。6 靶向抗肿瘤药6.1 酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶（PTK）是多种肿瘤最常见的生长因子受体，抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导，抑

28、制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，而对正常细胞影响较小。常见的受体型包括表皮生长因子受体（EGFR）家族、胰岛素受体（IGFR）家族、血小板衍化生长因子受体（PDGFR）家族、VEGFR家族、纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族等。非受体型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK 家族等。拉帕替尼（Lapatinib，葛兰素史克公司）是一种可逆性ErbB1、ErbB2 酪氨酸激酶抑制剂，2007 年3 月在美国首次上市，用于治疗晚期乳腺癌。PLX- 4032（罗氏公司/Plexxikon 公司）是目前最有希望的非受体型酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制位于MAP

29、K/ERK途径入口处的BRAF蛋白。目前，正处于恶性黑色素瘤的期临床试验，是首个进入临床试验的V600E突变的BRAF酪氨酸激酶抑制剂。期临床试验显示，该药对V600E 突变的黑色素瘤患者，有效率达42.9，而对未突变者基本无效。【6】6.2 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种Ser/Thr 激酶，属于PIKK 超家族，对调节细胞周期、蛋白质合成等具有重要作用，与多种肿瘤的发生、发展密切相关。mTOR已成为肿瘤治疗的热门靶点。第1个上市的mTOR抑制剂是Temsirolimus（惠氏公司），2007 年通过美国FDA和EMEA批准用于治疗肾细胞癌。与常规的干扰

30、素或白细胞介素- 2 免疫疗法相比，该药单独治疗可延长总生存期、明显延长PFS，且耐受性更好。Ridaforolimus（默克公司/Ariad 公司）为小分子mTOR 抑制剂，针对治疗Trastuzumab 抵抗性的转移性乳腺癌的期临床试验结果良好，针对Bevacizumab 抵抗性的乳腺癌研究也完成受试者招募。针对转移性骨肉瘤的研究也于2008年正式启动。6.3 血管内皮细胞增殖抑制剂大量研究已经证实 ,原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的 ,肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气 ,而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞 ,因此通过抑制血管生成 ,阻断肿瘤的生长和转移

31、 ,已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤靶点。目前已有 20 余种 TA 抑制剂分别进入 至 I I I 期临床试验,大致可分为四类：1） 抑制基底 膜降解的产物 2）直接抑制内皮细胞的药物 , TN P4703）抑制血管生长因子活化的药物 IFN4）抑制特异性细胞整合素/ 生存信号的药物 ,如 EMD I21974/ avb3小分子拮抗剂。近年来 ,我国对 TA抑制剂的研究也取得了一定进展 ,相信它一定会在实体瘤的治疗方面产生剧变 。肿瘤的血管系统已成为一个崭新的 、有希望的抗肿瘤治疗靶点 。人们正致力于开发和研究能破坏或抑制血管生成 ,有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物 ,这类药物称为TA抑制剂

32、 ,是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一 。TA 抑制剂治疗具有许多优势 :1）肿瘤发生时 ,血管形成已被启动 ,故有良好的特异性 2）血管内皮细胞暴露于血流中 ,药物能直接发挥作用 ,故用药剂量小 、疗效高 、不良反应小 3）内皮细胞基因表达相对稳定 ,不易产生耐药性 。目前已有 20余种TA抑制剂分别进入 I 至 I I I 期临床试验 。恩度（Endostatin，烟台麦得津公司）是全球首个血管内皮抑制素药。通过抑制形成血管的内皮细胞的迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，可阻滞肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。考布他汀及其衍生物是一类微管破坏类药，通过发挥抑制内皮细胞

33、有丝分裂和抗血管效应双重阻滞细胞周期中纺锤体的形成，减少肿瘤血管血流。目前，Combretastatin A- 4phosphate（CA4P）正在甲状腺癌的期临床研究。Vadimezan（Antisoma/诺华公司）被称为“破坏肿瘤血管制剂”，可通过微管蛋白非依赖性机制选择性地阻滞肿瘤脉管系统，选择性地切断肿瘤供血，并最终导致肿瘤细胞死亡。该药联合卡铂、紫杉醇治疗NSCLC 的期研究表明，总有效率为37.946.7，进展期为5.5个月，中位生存期为14.9个月。【7】6.4 其它靶向抗肿瘤药默克公司的Vorinostat（商品名：Zolinza）是世界上第1 个组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDA

34、CI），另一个HDACI 为Gloucester 公司的Romidepsin（商品名：Istodax）。两药分别于2006、2009 年被FDA批准上市用于皮肤T淋巴细胞瘤的治疗。百时美施贵宝公司的Tanespimycin 是第1 个进入临床研究的热休克蛋白抑制剂（HSPI），目前已进入多发性骨髓瘤的/期临床研究。已获得美国FDA快速审批资格的BSI- 201（赛诺菲- 安万特公司）是首个进入期临床试验的多聚ADP核糖聚合酶抑制剂，与吉西他滨和卡铂联合治疗三阴性转移性乳腺癌，耐受性良好，可将患者的中位生存时间由7.7个月延长至12.2个月。8 抗癌中草药合成药物在治疗中易出现明显的副作用 ,天

35、然药物越来越受到人们的重视和青睐 。利用现代科学技术揭示中草 药的作用机制是中药现代化 、科学化 、国际化的必然要求 , 也是抗肿瘤中草药开发领域的重要研究热点 。实验研究表明 ,许多中药能减少染色体畸变 、SCE ( 姊妹染色单体交换) 和微核的发生率 , 有抗突变作用 , 可用于肿瘤的预防和治疗 。如 :人参 、绞股蓝可使 C TX诱变的小鼠活体骨髓细胞SCE频率明显下降 ;茶叶对丝裂霉素 、平阳素等 6种治疗肿 瘤药物的诱变毒性均有抑制作用 ; 六味地黄丸对 N-亚硝基肌氨酸和氨基甲酸乙酯诱癌具有抑制作用 。其它如黄芪 、白术 、仙茅、枸杞子、天冬等均有抗突变作用 。还有一些 中药是通过

36、细胞毒作用 ,即损伤肿瘤细胞的 DNA 而发挥效 力的 。药理实验证实 ,莪术挥发油制剂对癌细胞有直接的 破坏作用 ,冬凌草甲素 、乙素以及大黄 、人参 、等均具有良好的损伤 DNA而有抗白血病的作用 。另外有抑制肿瘤细胞增殖 ,诱导其分化的中药有如 : 淫羊藿甙对 HL 60细胞有诱导分化用 ,其机制可能与升高细胞内 cAM P/ c GM P 比值有关 ;丹参酮对人宫颈癌细胞株 M E180具有较好的诱导分化作用 ,与维甲酸作用相仿 ;大蒜素对两类增殖周期相差 较大的肿瘤细胞株-人白血病细胞株 K562和人大肠癌细胞株HR8348的增殖均有抑制作用 ,使通过 S期的细胞阻留于G2M 期 。

37、其它如人参皂甙 、苦参 、熊胆 、巴豆与葛根有 效成分 S86109等均有此作用 。9 展望近年来，全球抗肿瘤药研发取得了长足进步，在抗肿瘤药的研发领域异常活跃，在研药物类别多样，其中分子靶向抗肿瘤药的研发占主导地位。但仍需清楚地认识到：首先，肿瘤发病机制尚未完全阐明，抗肿瘤药单药疗效并未提高（30）；其次，肿瘤耐药问题仍是目前临床治疗失败的主要原因之一，新靶点的揭示和不同靶点药物联用，从一定程度上克服或延缓了耐药问题，但多药耐药性机制还有待于进一步明确；再次，与传统细胞毒药物相比，分子靶向抗肿瘤药的不良反应较少，但该类药的某些反应仍需引起关注，特别是皮肤反应、间质性肺疾病和心血管不良反应等特

38、殊不良反应；最后，靶向抗肿瘤药长期应用带来的耐药问题和对机体的影响也值得探究。近几年来 ,随着对肿瘤发生机制研究的 深入,尤其是在肿瘤的部分共同关键环节上进行了大胆和深入的探索 ,如血管生成抑制剂 , 端粒酶抑制剂以及抑癌基因的导入，标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。总之，在不久的将来，相信特异性针对肿瘤细胞的药物将不断上市，肿瘤患者的生存质量将显著提高，肿瘤完全可能像糖尿病、高血压一样作为一种可控的慢性病，与机体长期和平共处。参考文献：1 郑红,周有俊.抗肿瘤药物研究进展J.中国新药与临床杂志,2005, 24(2): 139- 142.2 王碧芸.对转移性乳腺癌的靶向治疗作用

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