原发性免疫缺陷病7版.ppt

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1、原发性免疫缺陷病 primary immunodeficiency (PID) 天津医科大学第二医院儿科 刘长山,免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 原发性免疫缺陷病(PID),内 容,免疫基础理论,免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应,免疫基础理论,免疫的本质：识别自身，排除异己,抗 感 染,清除衰老、死亡和损伤细胞 维持自身稳定,识别、清除突变细胞 免疫监视功能,免疫基础理论,免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应,免疫基础理论,免疫系统的组成,免疫器官,免疫细胞,免疫分子,周围 脾 淋巴结 黏膜免疫系统 皮肤免疫系统,免疫器官 immune organs,中枢 胸腺 骨髓,T、B淋巴细胞

2、分化成熟的场所,成熟T、B淋巴细胞定居、 免疫应答的场所,免疫细胞 immune cells,造血干细胞 hemopoietic stem cells (HSC, polyergic stem cells) 淋巴细胞系 单核细胞系 其他免疫细胞,SC,SL,CFU,ProB,PreB,M,PMN,Plet,RBC,CD4+,CD8+,PT,TH2,TH1,T,B,B,B,B,plasma,plasma,plasma,plasma,BM,THYMUS,Epi,CD3+,CTL,?,IgM,IgG,IgA,IgE,IgM,IgG,IgA,IgE,IFN-,IL-2,IL-4,5,6,8,9,10,

3、13,免疫细胞的种类和发育,EPO,PT生成素,GM-CFU,G-CFU,M-CFU,胸腺素,IgM,IgG,IgA,IgM,IgM,免疫分子 immune molecules,膜型 TCR（T细胞抗原识别受体） BCR CD分子（簇分化抗原） MHC（主要组织相容抗原复合物）分子及其它受体,分泌型 Ig（免疫球蛋白） 补体 complements 细胞因子cytokines 趋化因子 chemokines,免疫基础理论,免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应,免疫反应,免疫反应 :免疫细胞对抗原分子的识别、活 化、发生效应的过程。 免疫反应类型 特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行 T细胞：细胞

4、免疫 B细胞：体液免疫 非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）。,免疫反应,免疫反应过程分四个阶段： 抗原呈递APC (DC,M) 淋巴细胞增殖 诱导TH0向TH1、TH2、TH3及 Tr1分化。 免疫效应 细胞免疫 体液免疫 补体 PMN 淋巴细胞凋亡(apoptosis),抗原提呈,T、B细胞的相互作用,免疫反应,Ag,M,TH1,CTL,NK,TH0,IL-12, IL-18,IL-1,IL-2,IFN,ADCC,B,IL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17,Ab,免疫复合物,活化补体,TH2,IL-1,IL-10 IL-4,PM

5、N,炎症因子,炎症反应,IL-1，IL-6，TNF,Tr1,TH3,宿主免疫反应,抗原提呈 淋巴细胞增殖 清除抗原 淋巴细胞凋亡 恢复正常,M,Pathogen,淋巴细胞凋亡,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,M,Pathogen,记忆T细胞,免疫反应,异常免疫反应 免疫功能亢进：炎症性、过敏性和自身 免疫性疾病。 免疫功能低下：免疫缺陷病和肿瘤。,免疫反应总是伴有炎症反应 治疗临床疾病的目的： 保证适当的免疫反应，以清除抗原。 阻止过分的炎症反应,免疫反应,免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 原发性免疫缺陷病(PID),内 容,小儿

6、免疫系统发育和特点,胚胎早期 开始发生、发育 出生时 基本成熟 婴幼儿 生理性免疫功能低下 年龄增长 逐渐达成人水平,T细胞和细胞因子 数量 成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80%，暂时性功能 低下,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关。 表型和功能 脐血(初始、记忆），新生儿（配体） TH亚群 新生儿TH2较TH1占优 细胞因子 新生儿低，随抗原刺激逐渐增高 TNF ,GM-CSF;IFN-, IL-4,IL-10 NK和ADCC 新生儿活性和功能低 NK-CD56, ADCC,小儿免疫系统发育和特点,小儿免疫系统发育及特点,B淋巴细胞及免疫球蛋白 B细胞 足月新生儿B细胞数量略高于成人 TH细

7、胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的 B细胞5岁时达成人水平 免疫球蛋白（Ig） 分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类,小儿免疫系统发育及特点,IgG 唯一能通过胎盘的Ig 来自母亲的IgG在6个月时消失， 3个月后自身合 成的逐渐增多 出生后34个月最低，810岁接近成人水平 正常IgG1 （针对蛋白质抗原，包括细菌、病毒、 外毒素) 占70%,IgG2(针对多糖抗原)占20%。 抗Rh常发生在IgG1和IgG2。 IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染。,14 12 10 8 6 4 2,g / L,0.6,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms,Mate

8、rnal IgG,Total IgG,Baby IgG,生后9月内血清IgG动态变化,小儿免疫系统发育及特点,IgM 个体发育最早的免疫球蛋白 不能通过胎盘, 生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于68岁达成人水平。 IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染,小儿免疫系统发育及特点,IgA 不能通过胎盘 个体发育最迟,12岁达成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出,IgD、IgE 不通过胎盘,含量极低，IgE与型变态反应有关,g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10

9、 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,小儿免疫系统发育及特点,单核/巨噬细胞 , 树突状细胞 (APC) 由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差。,中性粒细胞 数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细 胞减少。 功能暂时性低下，易发生化脓性感染。,补体系统 不能通过胎盘，胎儿期已合成。 新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人。,小儿免疫系统发育及特点,免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 原发性免疫缺陷病(PID),内 容,免疫缺陷病 immunodeficiency,概念 免疫器官、细胞、分子等存在缺陷；免疫应答障碍；导致的一或多

10、种免疫功能缺损的病症。 临床特征 （共有表现） 抗感染 反复而严重感染 自身稳定 自身免疫性疾病 免疫监视 恶性肿瘤,原发性免疫缺陷病（PID）,定义 PID是一组与遗传有关、即由相关基因突变或缺失所致的疾病，常在婴幼儿或儿童期发病。 发病率约为1/10000。 继发性免疫缺陷病（SID） 是出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病状态所致。因其程度较轻，又称免疫功能低下。由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致者，称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。,（一）病因和发病机制 多因素所致 已知的有 1 遗传因素 2 宫内因素 生化酶缺陷 目前从免疫病损探讨,T细胞/B细胞联合缺陷,补

11、体缺陷,吞噬细胞缺陷,2%,50%,20%,10%,18%,抗体缺陷,（二）发病率,T细胞缺陷,注：不包括无症状的选择性IgA缺乏病,（三）临床表现,（三）临床表现,1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷 X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病） 选择性IgA缺乏症 2.联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（SCID） 3.伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺发育不全(DiGeorge综合征) 4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD),几种常见的免疫缺陷病,抗体缺陷病,1.X连锁无丙种球蛋白血症 (X-linked agammaglobulinaemia) （XLA，Bru

12、ton 病） 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID，XL Xq21.3-22, btk基因突变 btk：Bruton酪氨酸激酶 前B细胞不能发育为成熟B细胞,抗体缺陷病,临床特点： 男孩发病 生后412个月开始出现反复、严重的细菌感染 疫苗病 易发生过敏性和自身免疫性疾病 免疫器官发育查 外周血成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低 同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体,1.X连锁无丙种球蛋白血症,抗体缺陷病,2.选择性IgA缺乏症 发病率：我国0.24 AD/AR遗传 男女都可发生 B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌

13、型IgA 可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、IVIG出现过敏 50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病 预后大多较好,抗体缺陷病,联合免疫缺陷病,严重联合免疫缺陷病（SCID） AR/X连锁遗传 发病早，病情重，常于12岁内死亡 临床表现 频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染 易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染 可发生致死性疫苗病 处于GVHR （graft versus host reaction）高危状态 全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小 实验室检查 外周血T、B细胞数量均显著降低 血清Ig水平低或缺如 几乎全无细胞免疫功能,伴其他典型表现的免疫缺陷病,1.

14、湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （Wiskott-Aldrich syndrome, WAS） X-连锁隐性遗传（Xp11.22) WASP基因突变 发病率：1/10万1/20万 临床表现 出血倾向 湿疹 感染 其他 实验室检查 B细胞数量增多，T细胞数量明显减少 IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低 缺乏皮肤迟发性超敏反应 血小板减少,体积小,2.胸腺发育不全(DiGeorge syndrome) 多为散发，也可呈AD遗传 咽腭弓复合畸形 胸腺发育不全 低毒力、机会性病原体感染 易发生GVHR（graft versus host reaction） 低钙血症：不易纠正的

15、低钙抽搐 先天性心脏病 面部畸形 T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常 胸片胸腺影消失,伴其他典型表现的免疫缺陷病,胸腺发育不全特殊面容,面部较长 球形鼻尖 颧骨扁平 腭裂 耳廓发育不全,慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease, CGD) AR/XL，发病率1/25万 吞噬细胞还原型辅酶II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能杀灭被吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染， 并在反复感染部位形成肉芽肿 淋巴结肿大、肉芽肿形成 硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率1%,吞噬功能缺陷,大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病 C3

16、缺陷与抗体缺陷相似 C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎,补体缺陷,（四）实验室检查,1.T细胞检测 外周血淋巴细胞计数 1.5109/L提示，且体积小，提示T细胞减少 迟发皮肤超敏反应 代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试 T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8）,（四）实验室检查,2. B细胞检测 血清Ig量测定 总Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷 抗体检测 天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM） ASO、嗜异凝集素： （ IgG ） 抗体反应（白喉/破伤风疫苗） B细胞计数（CD19、CD20）,（四）实验室检查,3. 吞噬作用检测 外周血象中性粒细胞计

17、数1.0109/L,中性粒细胞减少症。 NBT还原试验 4. 补体检测 血清C3含量测定 总补体溶血力（CH50）测定,（五）诊断,（五）诊断,病史 感染史 发病年龄 过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVH 其他临床特征 家族史：家谱调查,体检和X线 皮肤 淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形 X线：胸腺,（六）治疗,一般治疗 预防和治疗感染 保护性隔离 预防用药 用杀菌剂,疗程和剂量大 心理支持 鼓励正常的学习和生活 严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗 防止GVH 选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品,（六）治疗 替代治疗 静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症者。 高效价免疫血清球蛋白(SIG)：乙肝，水痘-带状疱疹，破伤风，狂犬病等。用于严重感染及预防 血浆: 输注白细胞: 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染 细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN- 酶:如ADA酶等。,（六）治疗,免疫重建：采用正常细胞或基因片段植入患者体内，使之发挥免疫作用，以持久地纠正免疫缺陷病。 胎儿胸腺组织移植/胸腺上皮细胞移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗 (尚处于探索阶段),（七）预防,遗传咨询:检出致病基因携带者，给遗传学 指导。 产前检查:对生育过性联遗传免疫缺陷病患 儿再次怀孕者。,