EMA药品注册技术

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1、EMA药品注册技术1.1欧盟概况欧洲联盟(简称欧盟，EU是由欧洲共同体(EEC发展而来的，是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。截至2014年10月，欧盟共有28个成员国，人口超过5亿，是世界上最大经济实体。2014年19月我国和欧盟贸易额达到4.58千亿美元，累计同比增长10.2%。欧洲理事会(EuropeanCouncil),即首脑会议，是欧盟的最高权利机构，由成员国国家元首或政府首脑及欧盟委员会主席组成，欧洲理事会主席由成员国选举产生，任期为两年半。欧盟理事会(CounciloftheEuropeanUnion),即部长理事会，主席由各成员国的代表轮流担

2、任，任期半年。它是欧盟最高决策机构，分为由各成员国外长组成的总务理事会和由农业、财经、科研、工业等部长组成的专门委员会。欧洲议会(EuropeanParliament),是欧洲联盟的执行监督和咨询机构，在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权，并可以三分之二多数弹劾欧盟委员会，迫其集体辞职。全体会议在斯特拉斯堡和布鲁塞尔举行，委员会会议也设在布鲁塞尔举行，会议秘书处设在卢森堡；自1979年起，欧洲议会议员由成员国直接普选产生，任期5年。欧盟委员会(EuropeanCommission)，是欧洲联盟的常设机构和执行机构。负责实施欧洲联盟条约和欧盟理事会做出的决定，向理事会和欧洲议会提出报告和立法

3、动议，处理联盟的日常事务，代表欧盟对外联系和进行贸易等方面的谈判等。在欧盟实施共同体外交和安全政策范围内，只有建议权和参与权。根据马斯特里赫特条约，自1995年起，欧盟委员会任期为5年，设主席1人，副主席2人。该委员会由来自不同成员国28名代表组成。欧盟委员会主席人选由欧盟各成员国政府征询欧洲议会意见后共同提名，欧盟委员会其他委员人选由各成员国政府共同协商提议。按此方式提名的欧盟委员会主席和其他委员须一起经欧洲会议表决同意后，由欧盟成员国政府共同任命。1.2欧盟的医药管理制度及机构欧盟药品管理法规大体由三个层面组成:第一层面是指法令和法规，它们由欧洲议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会

4、颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为本国的法规后执行。第二层面是由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP旨南。第三个层面是由欧洲药品管理局颁布实施的一些技术性指南和对一些法规条款作出的技术注释。现行欧盟药品管理法规分为10卷：(1) 人用药品法令、法规。(2) 人用药品注册管理办法-申请人须知。此卷分为三部分，一是上市许可证申请程序，二是注册申请卷宗的格式及内容，三是注册法规的指南文件。(3) 人用药品指南书。包含六部分：一是质量部分；二是生物制品部分；三是非临床部分；四是临床有效性和安全性部分；五是综合事务部分；六是植物

5、药指南部分。(4) 人用药品及兽药的GMP旨南。包括三个部分和19个附录，这三部分分别为：一是药品GM基本要求，共9章；二是活性成分作为起始物料的基本要求；三是GMP目关文件。另外GMpf关的一些其他文件也包含在本卷中，如GM脸查程序及以包含EU格式和程序的信息更新交流，GDP等。(5) 兽药法令法规。(6) 兽药注册-申请人须知。(7) 兽药指南。包含四部分：一是质量部分；二是安全性和残留指南；三是有效性部分；四是免疫性产品指南。(8) 最大残留限度。建立以禽畜食品中兽药最大残留限度标准。药品安全的持续监控（10）临床试验。欧盟的药品管理法规体系比较复杂，新法令的颁布往往不是全文替代旧版本，

6、而是在原有文件上进行修改及补充。药品要在欧盟注册上市，就要经历药品审评程序药品在欧洲经济区上市可通过两种方式进行，国家授权方式和集中授权方式。集中授权方式即集中程序，即药品通过EMEA勺上市许可后，即可在所有欧盟成员国上市，对应的审批程序是针对整个欧盟市场的集中审批程序。国家授权方式对应的注册程序包括非集中程序、各成员国之间的互认程序和成员国自主的成员国审批程序。1、集中审评程序（CentralisedProcedure，CP集中审评药品范围：包括所有生物技术及其它高科技工艺制备的人用药品和兽药产品；治疗艾滋病、肿瘤、糖尿病、神经退化（痴呆症）、自身免疫疾病及其他免疫障碍及罕见病的包含新活性成

7、分的人用药物；用于促进动物生长、增加动物收益的药品；根据Regulation（EC）No141/2000定义为孤儿药的药物；不适用于Regulation（EC）No726/2004Article3（3）的基因药物。上述以外的其它创新药物，企业也可向欧洲药品审评管理局递交集中审评申请。符合上述规定的药品申请人要想一次注册药品投放整个欧盟市场，应将注册申请直接递交欧洲药品审评管理局（EMA，由其下属的人用药品委员会（CHMP或兽用药品委员会（CVMP进行评价。这两个委员会每月召开一次会议。企业上报申请材料后的审评程序如下：上市许可证申请所有材料（CTDModule15完整版一份，如适用，还包括原料

8、药ASMF公开部分；Module12额外两份，包括英文版产品特性总结，标签及产品说明书；word版的电子格式的Module12）送交审评人员（正、副审评员，此两人由欧洲药品管理局主管科学委员会指定）及EMEA整个审评过程的协调和审评报告草案起草由审评人员负责。他们自行或召集其它专家共同完成审评后，起草出评估报告的草案。期间，审评员要就报告中的说明及提到的缺陷与申请人沟通，并对注册申请人的答复进行评估，并将有关材料送人用药品委员会或兽用药品委员会讨论。解决有争议的意见和问题后，起草最终评估报告。审评工作完成后，EAEA制作初稿意见，而后由CHM采用并作出授权与否的决定。集中审评的期限是210天。

9、具体审评日期及安排请参阅本章第四节。集中审评程序批准的上市许可证的有效期为5年。申请人要在许可证失效前的9个月提前提出延期申请。2、非集中程序(DecentralisedProcedure，DCP申请可递交到一个或多个成员国，当一个成员国正在对其进行审查，则其自动成为参照国(ReferenceState)，其余成员国可将其暂时搁置，等待参照国对该产品的详细评估报告，并在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可证。或者，将申请同时递交到多个拟上市成员国，并选择其中一个作为参照国，其余成员国根据参照国的评估报告进行审核，做出上市许可的决定。如有国家不同意参照国的批准意见时，

10、它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。3、互认程序(MutualRecognitionProcedure,MRP)1998年1月1日起，当药品在第一个批准注册的国家以外的某一个或多个欧盟成员国上市时，就必须执行互认程序。欧盟成员国互认程序适用于大多数常规仿制药品。欧盟成员国任何国家的上市许可证可作为向其他欧洲国家申请互认的支持性文件。互认程序是基于互认协议(MutualAgreement)的，可分为两个阶段，第一阶段为递交申请和受理，第二阶段是互认审评。一个互认的申请可首先递交到其中一个成员国，此成员国则将作为参照国对申请进行审评，在获得市场授权后，参照国就需将报

11、告的副本发往所有相关国家，相关国家可在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可证。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。一旦委员会做出决定，它对所有相关成员国都具有约束作用，相关成员国必须根据这一决定撤销、颁发或变更上市许可证。如果成员国存在严重分歧，使委员会难以做出决定时，则可由欧盟理事会做出决定。4、单一成员国审评程序(NationalProcedure)如果药品只销往某一成员国，贝U执行单一成员国审评的程序，这种情况比较少，手续相对简单。欧洲药品管理局下设检查处，它是人用和兽用二类药品检查的协调机构。

12、根据欧盟法规要求，检查处负责人用药品委员会或兽药委员会药品注册申请相关的GMPGCPGLP（统称GXP检查或相关事宜的协调工作，以确保符合GXP及质量保证系统的要求。欧洲药品管理局没有自己独立的专职检查员，现场检查由各成员国的专职检查员承担。欧盟检查的特点是检查与产品注册的批准从制度上形成一个整体，批准前检查是集中审评产品注册的先决条件。GXP检查具有以下目的：1、检查并确认注册申请中所提供资料是否可靠、准确并符合GCP的要求-资料获取方式合理、合法；2、检查并确认符合GMP共同体的法律、法规；3、系统审核质量体系的运作并检查申请人的具体文件和记录，深入了解质量体系的实施情况；4、调查正副审评

13、员在资料审评中提出的各种问题；5、调查审评报告中提到的各种缺陷项；6检查并确认临床GCP的监视情况并符合要求；7、创造检查员和企业共同提高的机会。欧盟检查大体由四部分组成：GMPGCPGLP和药品安全持续监控检查。AGMF检查在欧洲，一个新药申请上报后，要求进行GM脸查。如是欧共体范围内的企业，由其主管药品管理部门进行检查；欧共体以外的企业，由进口药品所在国家的药品主管部门进行检查。特殊情况下，该部门也可委托欧共体进行检查；如系互认协议所在国的企业，欧盟药品主管部门一般认可欧共体或互认协议方进行检查的结果。欧洲药品管理局不进行GMP佥查，凡属集中审评的药品，由成员国以欧洲药品管理局的名义进行检

14、查，有进行GMP佥查的主管部门出具GMF证书，或将不符合GM啲信息输入欧洲GMP数据库。因此，经欧盟成员国药品监管部门GMF检查合格的企业，即可认为符合欧盟GM标准。欧盟法规并不强制要求对原料厂进行定期的GM脸查，使用符合GM要求的原料药是制剂生产企业的责任。B、GCP检查包括批准前的GCP（临床试验规则）检查，即检查并确认符合临床试验规范的要求，上报的临床试验资料有效。这种检查可能事出有因，也可能是随机的。批准后的GCP佥查,主要包括扩大适应症在内的第2类变更；特殊监护责任、跟踪措施或药品安全持续监控责任的履行情况。C、GLP检查主要是对是否符合GLP（药品非临床研究质量管理规范）原则进行检

15、查，包括人用药品和兽药的各种注册申请的GLP检查。检查形式主要是调研性审计，个别情况下对设施进行审计。D药品安全持续监控的检查为确保集中审批产品销售许可证持有人履行药品安全持续监控的责任，人用药品委员会可要求进行药品安全持续监控的检查，其目的是确认销售许可证持有人有适当的人员、系统、设施，能满足对集中审批产品的安全性进行有效监控的要求；确保药品安全持续监控系统的运行符合要求；检查集中审批产品上报资料中有关安全的信息是可信的，准确的，可排除检查前存在的各种顾虑；帮助销售许可证持有人不断改进；改进检查结果，强化管理措施。检查可能是常规的，也可能是某种原因造成的突然检查，检查结果将发给销售许可证持有

16、人，企业可对检查报告的内容作出说明。1964年，比利时、法国、德国、意大利、卢森堡、荷兰瑞士和英国，根据欧洲条约理事会的决议，创办了欧洲药典，以使这些国家的药典（制剂及其组分的质量标准）标准化。1999年秋，欧洲药典的签名人有26位。欧洲药典的专论也成了法规强制执行的标准。欧洲药典的附录是至今世界药典中最全面、最完善、也是最先进的。第四版欧洲药典于2002年1月1日起生效，并且自2002年开始每年出版三部增补本。第五版欧洲药典从2005年1月1日起生效。第八版欧洲药典于2014年1月1日起生效。欧洲药品质量管理局起草出版欧洲药典，并向生产企业提供欧洲药典的对照品和标准品，以使制药企业能够检测在

17、欧洲生产并销售的药品质量，以及由欧洲出口药品的质量。欧盟于1994年提出人用药优良分销管理规范指南，最新版为2013年3月出版发行的版本（即2013/C343/01），共包括11个部分，分别为质量管理、人员、厂房及设备、文件系统、操作、抱怨退货造假嫌疑以及召回、外包活动、自检、运输、经销商要求以及条例说明。要求药品商运行的质量体系要确保销售的药品按照共同体法律得到批准，确保药品的储存条件、包括运输过程始终处于监测状态，确保药品避免受污染或污染其他产品的情况，确保所储存的药品应有适当的周转率，确保储存地点应当安全和稳固等。为推进合理用药，欧盟于1992年批准了4项法令，对药品说明书、标签和人用药

18、品广告等进行了规范。在标签和药品包装说明书方面，它要求在药品的外包装上表明鉴别产品的所有信息，包括名称、剂型、容量、被批准单位名称和地址、批准文号和批号，组分、辅料、给药方法及某些重要的警告事项。标签必须清晰易读，内容完整且不能拭除，并采用市场所在国的一种语言。应在药品包装内放置药品说明书，除非说明书上的所有信息在药品外包装或内包装容器上已有明确表述。说明书也要采用市场所在国的一种语言。人用药品广告管理分为非处方药和处方药两类。非处方药在柜台购买，大部分非处方药可以对公众做广告。处方药的广告范围则限于医生、开处方人员及药师等健康从业人员。欧盟禁止其成员国对只能凭处方才能获得的药品、含有精神治疗

19、作用的药物或麻醉品的药品做广告。符合报销条件的药品也不得做广告。此外，法令还列出了一组适应症，规定在对公众的广告中不得提及这类适应症。欧盟理事会法令要求成员国建立药品持续的安全监控系统，以收集药品不良反应的信息，对药品的各种副反应进行评估并在必要时采取措施。企业也必须建立并实施药品持续安全监控报告系统，以便必要时采取适当的措施。当怀疑出现危及公众健康的情况时，公司可向人用药品委员会的审评人员或相关成员国发送紧急安全报告书，并立即采取措施变更、召回或暂停使用该药品。欧盟委员会可能对集中审评程序批准的产品采取紧急安全措施。集中审评程序药品的持续安全监控资料由欧洲药品管理局输入欧洲药品不良反应监管网

20、欧盟负责制药行业总体事务的机构是欧盟委员会企业理事总会下属的药品部。其工作目标是高标准地保护公众的健康，建立一个统一的欧洲药品市场，创造一个稳定且可预见的药品创新环境。药品部的职能是在现实条件下，保持、更新并简化欧盟药事法规；起草新的法规；支持各成员国上市许可证决定的互认；确保药品有适当的标准，保护消费者权益；提供立法指南，保证欧盟相关法规的良好执行。药品部通过对批准药品及药品监督提出授权提议、对禽畜类食品中兽药最大允许残留规定提出授权提议、起草执行欧盟规程的详细指南等方式加速决策过程。药品部的对外政策是促进与ICH（人用药品注册技术标准国际协调会）、VICH（兽药注册技术要求国际合作协调会）

21、国际标准及欧洲药典一体化进程；和第三国就互认协议进行谈判、磋商；促进欧盟候选国家加入。药品部还负有信息技术方面的任务，通过建立远程信息处理网、追溯系统、药品不良反应监测报警及价格的数据库，促进药品主管部门的合作，加速制药行业内部及对公众的信息传播。1993年欧盟委员会根据同年7月22日通过的（EECNo.2309/93号法规，建立了欧洲药品评价局（EMEA，总部设在伦敦，EMEA于1995年1月1日正式开始运作，其职能是：负责协调提交到委员会的药品科学评价意见，在欧盟内监督药品使用的安全性和有效性，协调、监督、检查GMPGLRGCP并在欧盟内部促进科学技术的发展和交流。2004年4月30日（E

22、QNo.2004/726法令中，将EMEA?名为EMA但EMEA标识和基本职能不变。欧洲药品管理局管理委员会由一名来自各成员国（28个）的代表、两名欧盟委员会的代表、两名欧洲议会的代表、两名患者组织的代表、一名医生组织的代表、一名兽药组织代表组成，连同委员会常务理事及副常务理事共38人组成，另外，管理委员会另外吸收来自冰岛、列支敦斯登以及挪威的观察员各一名。EMA201軒财政预算为297,19,000欧元。欧洲药品管理局日常工作由理事会领导下的常务理事主持，2004年时有300名工作人员，现有人数约500人，还有约4500名机构外专家提供技术支撑。欧洲药品管理局下设7个专家委员会和一个中小企业

23、办公室1、人用药品委员会（CHMP人用药品委员会是欧洲药品管理局处理人用药品注册审评中各种科学及技术方面问题的专门机构，其职责是：对药品进行评估；药品上市后对药品进行管理；对各成员国对药品的不同意见作出公断。CHM根据欧盟法律2001/83/EC，保证药品的质量安全有效。CHM在欧盟范围内药物的合作监管方面起着很重要的作用，如果需要，也会向欧盟委员会报告产品的暂停或撤市。某些情况下，CHM提供一种紧急安全限令（USR，通知卫生保健专业人士药品使用上可能发生的变化。CHM对每个进入中心程序的药品出版欧洲公共评估报告（EPAR，为药品增加产品特点概要（SPC、标签和包装要求，以及评估程序上的细节问

24、题。CHM还帮助制药公司研究开发新药提供帮助；为制药行业制订技术性及管理性的指导方针或指南；通过国际合作保证药品的规范化。2、兽用药品委员会（CVMP兽用药品委员会是欧洲药品管理局处理兽药注册审评中各种科学及技术方面问题的专门机构。3、罕用药品委员会（COMP罕用药品委员会是欧洲药品管理局负责全面审核欧盟个人或公司创新药物申请的审评专门机构，而这些创新药物又与诊断、预防或治疗有生命危险或对万分之五以下的病人可能造成严重后果的药物有关。罕用药品大多是细胞毒性药物或高活性、高致敏并可能导致患者生命危险的药物。4、草药委员会（HMPC草药委员会是欧洲药品管理局处理草药注册审评中的各种科学及技术方面问

25、题的专门机构。5、药物警戒风险评估委员会（PRAC负责评估及监测人用药物的安全事务。6、新技术治疗委员会（CAT负责新技术治疗药物的质量、安全性以及有效性的评估7. 儿科委员会（PDCO负责评估儿科药研究计划内容的评估以及意见采纳。欧盟文件中常把上述7个委员会概括为科学委员会（CXMP8、中小企业办公室向中小企业提供具体帮助的专职机构。欧洲药品质量管理局（EDQM是为了适应欧盟市场发展及与国家交往的需要，于1996年建立的，隶属于欧洲理事会，据2005年资料，有35个成员国，其中包括24个欧洲国家，另有16个国家和WH作为观察员，我国于1994年成为EDQ观察员。EDQ症要负责欧洲药典委员会的

26、技术秘书处；欧洲药典的起草、出版发行；制备并提供欧洲药典化学及生物参照标准品并对其进行监控；欧洲药典专论的适用性认证；官方药品检验所的网络协调以促进成员国之间的合作及数据共享。以上从欧盟的层面对EMA的组织结构、职能及联系方式进行了介绍，但欧盟各成员国也均有各自的政府职能部门负责药品的审批及监督。以下将重点介绍德国、法国、英国的药品审评机构及其职能。1、德国德国联邦和州药品管理部门对药品的生产和流通实行联合监管。联邦和各州药品管理部门分工明确，各司其职。联邦一级的药品管理部门有联邦卫生与社会保障部、联邦药品及医疗用品管理局（BfArM）、联邦血清与疫苗管理局和联邦消费者健康保护与兽医学研究所（

27、受理兽药注册申请）。其中BfArM的前身是1975年7月1日建立的联邦卫生局（InstiuteforDrugs）药品管理处。至U1994年，BfArM正式授权成为德国专门负责人用药品及医疗器械的安全、质量及有效性评估及上市审批的专门机构，其主要职能具体包括以下几个方面：（1）受理药品许可和注册。根据德国药品法进行成品药的许可和注册，对成品药的功效、安全性、质量进行综合评价，这是BfArM的主要职责。许可证的有效期为5年，5年后须重新申请和评价更换许可证。如果有大的变化，则必须在得到BfArM的许可后才能实施。（2）监测药品风险。药品上市后，BfArM收集并评价国内由医师和制药公司提供的副作用报

28、告。如果其副反应程度严重且发作频繁，超过了药品给患者带来的益处，BfArM将撤回该药品的许可。（3）管理受控药品。受控药品包括麻醉药、精神药、前体药物，由联邦毒物药品局进行控制，并监管其生产、贸易和栽培。（4）管理医疗设备。包括用于诊断、防治的医疗用品，如医用敷料、医疗技术器械可以认为，联邦政府批准的是一个药物的标准（模式），而产生的产品是否符合该标准（模式），则是由各州具体负责。即联邦政府负责批准药品生产，并及时通知各州政府的卫生管理部门，而药品的生产销售的具体检查和监督由每个州卫生管理部门所属的药品管理部门来负责。各州药品主管部门的核心任务是：颁发药品生产许可证；颁发药品进口许可证；对药厂

29、进行定期视察监督；对市场的药品进行抽检；监督药品临床试验和药品广口等。德国16个州共分成80个管理区，分别在州卫生管理部门的领导下实施管理：具体措施包括：（1）抽查药厂的生产。各州药品主管部门原则上每两年对制药厂和药房进行一次抽查。检查一般在正常的营业时间内进行，且不需要事先通报。每次检查的结果必须要有书面备案。（2）跟踪检查上市后的药品质量。5年内至少要在官方实验室里对药品做一次质量检测。（3）实行药品不良反应报告制度。州药品监督管理部门和卫生行政部门要求，所有药品生产和经营企业发现可能与用药有关的严重不良反应时必须及时报告。2、法国法国卫生安全和健康委员会AFSSAP是法国卫生部所属的医药

30、产品管理机构。该委员会创建于1998年，前身是法国药品管理局，改建后职能从药品管理扩大到对所有与人有关产品的管理，如药品、医药原料、医疗设备、血液制品、人和动物源性产品、基因产品、药用营养食品以及化妆品等。在法国，医院、医生以及药店的开业经营归法国卫生部直接管理。AFSSAP内部设有9个委员会和2个专家组。委员会包括：上市许可证颁发委员会、国家药物警戒委员会、国家麻醉剂和精神类药物委员会、试剂注册咨询委员会、国家医疗设备警戒委员会、国家美容化妆委员、国家药典委员会、药物和健康相关产品广告传播监管委员会和药品报销透明委员会。专家组包括：生物医学研究专家组和病毒类药物安全专家组。其中药典委员会与许

31、可证颁发委员会负责药品标准审核并颁发许可证。AFSSAPS勺职责是：（1）独立地管理药品和卫生健康产品，确保生产、试验、使用和检验时的科学权威性和管理的有效性。（2）针对有关药品和卫生健康产品的生产、试验、使用和商品化，参与各个环节的法律法规实施。（3）负责发放药品的上市许可证。AFSSAP有权以政府的名义发表决定，保证法国人民能够获得符合标准的各类药品和卫生健康产品。具体措施主要体现在以下三个方面：（1）对医药企业的管理。医药企业的生产、开发、经营和进出口均需要通过AFSSPS勺批准，医药产品需要通过BPF（即卩GMP认证。（2）医药产品上市前审查。通过严格的科学审查和上市许可证的发放，保证

32、药品和健康产品的质量、有效性和安全性。（3）医药产品上市后监管。通过监管系统对市场上的药品产品进行跟踪管理，发现问题及时解决；药品报销程序透明，并可通过AFSSAP内部的委员会对报销药品进行重新评定，疗效不好的调整其报销条件和价格。3、英国英国允许同一个产品既归入药品，也归于食品，特别是植物制剂。如果归于药品，就按药品管理。英国的药品管理机构是卫生部下属的英国药审局（MCA,MCA寸药品的管理履行65/65/EEC法令，英国药品法对其进行补充和强化。2003年4月1日成立的药品及卫生保健产品管理局（MHR）取代了英国药审局（MCA和英国医疗器械局（MDA，成为英国新的药品审评和监管部门，下设信

33、息管理部、行政支持部、人力资源部和财务部等4个职能部门。MHRA的主要职能是：（1）评价药品的质量、安全性和有效性，审批药品注册许可证。包括新药、植物复方药制剂的注册登记，许可证发放及药物毒副作用的监测。这些工作由中央政府办理，地方政府无权审批。（2）控制药价。（3）审批医疗器械的生产许可和监测其临床安全性、有效性。中草药大多以食品的形式进入英国，由于英国对食品安全性控制极为严格，部分中药材被限制进入。同时，如果中药作为有健康声明的保健食品，则应向COM申请审批。COM负责有关食品政策中有关医学作用的审查。2004年11月英国做出新决定，改变其一贯的药品管理方式，建立一个新的委员会，对医药行业

34、进行监督。新委员会称为药品安全性及有效性委员会，替代原有的药品及卫生保健产品管理局(MHR)。根据新规定，新委员会成员增加民众及患者代表，而且委员会成员不得与医药行业有利益瓜葛。新委员会条款进一步维护患者利益，同时加强行业利益相关规定，透明度的增强将更有助于增进公众健康。英国政府于2014年5月全面实施中成药禁售令，英国市场上的中成药(未注册的)存货全部下架，这给英国中医药业带来巨大影响，华人对此高度关注，并担心此禁令将波及整个欧洲。4、其他部分欧盟成员国介绍(1)比利时公共卫生和环境部为比利时主要负责药品和食品的管理机构。其在国王的授权下负责制订食品、药品的生产、销售、进出口、标签及其他相关

35、法律、条例；同时，对药品、食品的安全使用负责，在其进入市场前进行评审和检查；此外，如果该产品来源于植物，或者是农产品，农业部亦有检查的权力，包括对植物保护、生药原料检查、农药残渣留量、食品标签等进行监督和检查。此外，经济事务部对产品进入市场亦有监督和检查的权力。(2)丹麦丹麦负责药品管理的是卫生部下属的丹麦药品局。负责食品管理的则有卫生部的食品处、环境国家食品局及农业部的食品处。这些机构按食品法在各自授权范围内管理食品和药品。(3) 爱尔兰爱尔兰药品管理机构是国家药品管理局，为卫生部公共卫生署的下属机构。1996年后被爱尔兰药品委员会(IMB)取代。IMB负责药品的审评，执行欧共体有关药品法规

36、(65/65/EEC)以评价植物药制品。(4) 意大利意大利卫生部负责药品的审批及管理，执行欧共体药品管理法。中草药在意大利归属健康食品或营养品，意大利政府按欧共体89/398/EEC法令对其进行管理。（5）卢森堡卢森堡的药品食品管理机构为卫生部。具体执行机构为国立卫生试验室。药品由医药部的药物处管理。此外，农业部的兽医服务署亦参与肉类及兽医药产品的管理。卢森堡执行欧共体有关食品及药品法令，在药品方面，卢森堡认可其他欧共体成员国的市场授权。卢森堡国立卫生试验室有医用植物的清单，但这些植物制剂不作为药品，不标示治疗说明,作为食品管理。（6）荷兰荷兰药品管理机构为荷兰药审局。荷兰执行欧共体食品法9

37、2/99/EEC有关条令，并由Warenwet商品法对其作适当的补充和调整。在植物药方面，执行65/65/EEC法令，作为药审指导原则。（7）葡萄牙药品在葡萄牙归属卫生部下属的国家医药局管理。按葡萄牙法律，植物制剂不属于药品，无特别的法规。由植物制成的健康食品，接食品法规管理；某些已注册的植物药按化学药的药品法管理。葡萄牙执行93/39/EEC医药法规，并将其收入到葡萄牙药品法中。（8）西班牙西班牙药品管理由卫生部药审局负责，执行93/39/EEC欧共体药品法。同时，由皇家法令767/1933及1995年12月7日颁发的2001/1995皇家法令休整案对它进行补充和调整。植物制剂可归入食品类（

38、例如进口中药），按食品法管理，亦可归于草药，按专业药物管理或者传统植物药管理。植物制剂作为药品需要在卫生部药审局注册，按药品法管理。皇家法令附录I中所列植物制剂，则不需要注册，但必须在卫生部备案。同时，必须提供有关质量和安全的文件供查询。1.3欧盟药品注册制度欧盟药品注册申请的类别可以分为两大类别：一是提供和药品安全性、有效性和质量可控性有关的全部研究或文献资料，亦即完整申请。下文所论述的全套资料的申请、固有应用药品的申请、固定组方的复方制剂的申请均属于完整申请类别。二是仅提供全套资料中的一部分申报资料即可，一般称之为简化申请0传统草药药品简化注册申请属于一种特殊的简化申请，将在本书中作详细介

39、绍。1.3.1完整注册申请全套资料申请按照第二节中所描述的任何一种审批程序进行药品上市申请时，如果提供的申报资料是全面、完整而没有任何申报内容的减免，那么这样的药品申请就是全套资料的申请。换言之，申报资料中包括新药审批所需要的全部研究内容和文件。修正的2001/83/EC指令中对完整程序申请所需要的研究内容和申报资料提出了具体要求，其中研究内容包括：1、理化等药学或微生物试验；2、药理学和毒理学试验；3、临床研究。上述试验结果均应包括申报资料中。上述三个科学内容并不是一定要求全部提供试验研究结果，根据产品的具体情况，上述的部分研究内容可以用文献资料代替。实际上，在欧洲药品注册的申报资料中常常或

40、多或少地有一些文献资料以补充试验研究内容之不足。这样导致了欧洲的药品申报资料既有研究内容又有文献资料。因此，在欧盟药品注册管理法规文件中，全套资料的完整申请这一类别项下又分出亚类别：混合资料为主，辅以试验研究内容。文献申请的条件有严格的界定（见下文固有应用药品的申请一节）。欧盟药品申报资料分为五个模块，分别为模块1、2、3、4和5。模块1、地区性行政管理资料；模块2、研究内容概要和综述；模块3、质量研究报告；模块4、非临床研究报告；模块5、临床研究报告。全套资料的申请必须提供上述五个模块资料。这五个模块资料基本同于我国新药注册所需要的申报资料。我国新药注册的上报资料由四部分所组成，和欧洲申报资

41、料相比较，我国没有上述申报资料项目中的模块2、研究内容概要和综述虽然我国的药品申报资料没有将这一部分内容作为一项申报资料目录列出，但其内容均包括在医学、临床前药理毒理和临床研究等三部分申报资料中了。固有应用药品的申请具备下列条件才被认为固有应用的药品：1、该产品所包含的活性成分在欧共体内用于医疗药品至少10年。这一时限计算起点为：从第一次系统使用具有文献记载之日作为上述10年期限的计算起点。2、在上述10年期间，该药品必须是广泛的应用，因此在申报资料中还要提供该品广泛使用的证明资料或文件。在临床研究中应用不属于广泛使用的范畴。3、该品长期、广泛地用于某一适应症的治疗，在申报时，只限于这一适应症

42、。如果更换其他适应症，它就不完全属于固有应用的产品。这种情况下，还要提供这一新适应症的研究资料及必要的安全性评价资料。符合上述固有应用条件的药品，可以用正式版的科技文献资料代替药理学、毒理学和临床医学的实验研究内容。由于其申报资料主要为文献资料，故固有应用药品的申请也称为文献申请。需要指出的是：固有应用药品申请的药理毒理及临床研究可以用文献资料，但药学研究资料一般不得使用文献代替。这里还要回答一个问题：既然已经作为药品广泛地使用已长达10年之久，那么为何还要向药品管理部门申请上市许可呢？在欧洲药品市场上，有两类药品有可能属于固有应用的产品：1、已超过专利期的药品或非专利药品；2、在欧盟不少国家

43、也像中国一样,也有相当数量的传统药品（包括传统草药）。这些传统药品在这些国家颁布药品注册管理法规之前便已广泛长期地使用和合法地存在于市场上。这类药品虽在市场作为医药产品而销售、使用，但它们并未经药品管理部门审批而成为上市许可的医药产品。一些欧盟有关药品法规文件明确指出，医药产品并不等于上市许可的医药产品。固有应用药品的申请可以通过成员国程序、互认程序和集中程序进行申报，一般清苦抗类药品多采用于前两种方式。其申报资料如下：固有应用药品的申报资料仅需要提交模块1，2和3三部分申报资料，模块4和5的内容则用文献资料取而代之。关于这五部分资料的具体申报内容和要求详见本书第四章。由于固有应用药品申请主要

44、依靠科技文献，那么所提供的文献应当全面、准确。为了证明所提供文献的全面性，应当在申报资料中说明检索和收集文献的方法、范围和取舍原则，而且文献资料要客观公正，既要有正确有利的，也应有负面不利的（如果确有此类文献），不仅将有关文献全文罗列出来，而且要在文献的基础上提交相应的文献综述。在欧洲药品市场销售的一部分植物制剂便可通过固有应用药品申请途径来申请上市许可，中国的中药制剂能否按照固有应用药品进行申请尚不明确。如果中药有资格按此类申请途径在欧洲申请上市许可，那么这也是中药进入欧洲市场的一种简捷、快速的通道。这里需要解决的问题是：在中国（而不是在欧洲诸国）广泛、长期（10年或10年以上）临床药用的中

45、成药能否被欧盟药品管理部门认可为固有应用药品而允许采用上述文献申请途径？目前欧盟药品管理部门对此是持否定态度的，但随着WTO国民待遇原则的普及和深入，再加上我国各方人员的努力，也有可能使欧盟改变态度，认可我国中成药可以作为固有应用药品采用文献申请的途径。固定组方的药品申请根据修订的2001/83/EC指令的第10条第1款（b）:如果新药包含的已知成分，目前还没有组合使用，必须提供有关组合使用的毒理学和临床试验结果，但不必提供有关单一成分的文献资料。严格来说，复方药品是一种新的特殊的药品，需要一个完全独立的上市审批和有关药品全方位的描述（SPC。它可以被看作是需要提供全套资料的独立申请。在欧盟，

46、复方药品完全是另一个新药，并不因为其中含有药味均是已知且上市的药品而减免申报内容，相反，在必要时，除了要实验证明每一种药味所起的药效学作用之外，还要做该复方中各药味之间相互作用的药理学试验。因此申请复方制剂药品上市许可的技术要求和难度明显地大于单一化合物组方的药品。需要指出的是，这是针对化学药上市许可而制定的。对于植物药（草药）复方制剂，欧盟的药品管理政策法规不同于上述化学药复方制剂。欧洲各国的植物药制剂多由单味植物药组成，多味植物药组成的复方制剂较少，组成的药味多为23种植物药。因此，欧盟有关植物药复方制剂的基本要求是：其组成药味不要超过5味。如果3味或更少更容易被接受。换言之，不超过5味药

47、的植物药复方制剂被欧盟药品管理部门当作为一个整体或一味药来进行审批，而不必做拆方和各药味之间相互作用的药理学试验研究。欧盟一些成员国（例如法国）还规定：如果组成植物药复方制剂的各单味药是已批准上市或被官方药典或转论所收载，那么其组方可以按这些成员国自定的简化申请程序进行申报而不必提供药理、毒理和临床研究资料。这种情况只能按成员国程序进行申请，因为在欧盟层面上，尚未对植物药复方制剂制定如法国那样的简化注册政策。1.3.2简化注册申请简化申请包含两种类型：知情同意申请和仿制药申请。简化申请的法律依据为：修订的2001/83/EC第10条第1款a项之（i）和（iii）的第一段。该法规明确指出：如果申

48、请的药品符合下述两个条件中的任意一个要求，那么申请人可以不必提供药理毒理试验结果或临床试验结果：a）申请的药品与相关成员国已许可的药品本质相似，并且原药品上市许可持有者同意将原药品的毒理、药理和/或临床资料用于所述申报药品的评价。此种药品简化申请也叫知情同意申请。b）申请的药品与欧共体已批准的药品本质相似，该药品欧盟已被批准不少于6或8年（基于其提交日期，参见本章最后一段话），并且在提出申请的成员国上市。此种药品简化申请也称仿制药申请。上述两种类型的申请都涉及要参阅另外一个初始的原创药品申报资料所包含的研究内容。这些内容通常在公开发表的领域中不一定能完全得到。因此仿制药申请和知情同意申请的审批

49、常常与原创药品的审批资料密切相关。所以，提交仿制药申请和知情同意申请时必须符合以下条件：原研药品具备的条件所参考的原研药品具有完整的申报资料并按全套资料申请而获得上市许可。本文中所提到的全程序申请、文献申请或固定组方制剂申请的申报资料一般均是全套、完整的申报资料，而且所有的相关资料都在这些原创药品的档案资料中。因此，仿制药申请和知情同意申请可以参阅这类审批药品的申报资料。由于简化申请的申报资料不是完整、全套的，所以一个简化申请不能参照或参考另一简化申请的资料。一个已经上市的药品增加规格、改变剂型或增加适应症（也叫补充申请产品）的申请资料，如果申请人仍是原创药上市许可证持有者，而且该原创药品在申

50、请上市许可时，已提供了全套申报资料，那么这种补充申请的申报资料也被认为是一个完整的资料。因此,仿制药申请和知情同意申请也可以参考原创药品的补充申请产品的申报资料。原创药品的市场状态主管部门必须核查：所参考的这个原创药品在简化申请时是否仍然是属于批准上市的药品。如果原研药品的上市许可因安全性或质量等严重问题而被吊销，那么简化申请不能被受理和批准。然而，如果原创药品的上市许可在仿制药和知情同意申请注册受理之后，但又在正式批准之前被收回，而且原研药品的被收回或吊销不是因严重的健康问题而导致的，那么主管部门仍然可批准简化申请药品的上市许可。简化申请的途径原研药品的档案材料通常保存和控制在有关药品主管部

51、门中，这就意味着简化申请只能向保存原创药品档案资料的药品主管部门进行申请。简化申请所要采用的申请途径究竟是集中程序，还是成员国申请，取决于原研药的审批程序。换言之，原创药当时是采用的哪种申请程序，简化申请也同样采用哪种申请程序。这一条原则已在欧盟通讯(CommissionCommunication)(98/C229/03)中被认可。它明确指出，对于在本质上与欧共体所批准的药品相类似的药品，如果它要进行简化申请(仿制药和知情同意申请)，那就必须采用集中申请的途径。如果以成员国自主批准上市的药品为参照药，那么简化申请就必须采用成员国审批途径。简化申请的时机仿制药申请和知情同意申请只能在原创药品已经

52、批准上市之后方可进行申报。药品的简化申请不能和所参照的原研药品同时申请上市许可。本质上相似是简化申请的基础无论是仿制药申请，还是知情同意申请，两种申请共同的条件都是：申请简化申请的药品必须与原研药品/参照药品在本质上相似。既然本质上相似在简化申请中如此重要，那么就有必要阐明一些术语的概念：1、原研药品在欧共体批准上市销售了至少6或10年的药品，这些药品申报的资料是完整的2、参照药品来源于原创药品，它在欧盟成员国已批准上市，并与原创药品有本质上的相似性，该参照药品在该成员国批准上市的时间少于6或10年。参照药品可能是原创药品的不同规格，或不同剂型或不同适应症或不同辅料的另外一种药品。3、生物等效

53、性实验研究的参比（比照）药品用于比较生物等效性实验研究的药品。这种药品和参照药品相同。仿制药申请一般均要提供生物等效性临床研究数据，以证明仿制药完全等同于原创药品。4、本质上相似一个药品只有符合下述条件，才能被认可为从本质上相似于另一个原创药品/参照药品。（1）药品中的活性物质/成分在质和量上是完全相同的；（2）相同的药物剂型；（3）生物等效。同一个活性物质的不同盐、酯和衍生物不一定是本质上相似的两个药品。这种情况必须提供所申请药品和已上市药品具有相同的安全性和有效性的证据。对于生物制剂，很难界定本质上相似这一概念。因为对于生物大分子物质例如蛋白质，要证明它们在化学上、药学上相似、并具有生物等

54、效性，将是非常困难的。本文所提到的本质上相似不包括生物制剂。简化申请药品的非活性成分（辅料），可以与原研药品不同，但必须保证申请的药品与原研药品相比，不产生重大安全性和有效性的变化。除了本质上相似，仿制药申请的另一个基本条件是：原创药品必须是在欧共体内已被批准上市至少6或10年的一种药品。通常，从药品管理角度，一个上市药品能否合法的被仿制取决于该药品专利期是否已过，以及申请上市许可时所申报研究资料的数据保护期是否已过期。数据保护期是药品管理部门对新药原创者知识产权的一种保护措施。我国的药品注册管理规定中也有数据保护期的规定。因此，仿制药申请除了考虑专利期是否到期之外，还要考虑该药的数据保护期是

55、否到期。数据保护期在欧共体及其各成员国所规定的时限是不一样的：有的是6年，有的是10年，这就是本文总是用6或10年这一不确定的时限之缘故。欧盟及其成员国当前的数据保护期（也称数据独享期）如下:a. 10年适用于根据NO.2309/93/EC规定，经过集中程序审批的所有医药产品;b. 10年适用于根据CPM意见(依据87/22/EEC指令4款的规定)所批准上市的所有医药产品；c. 比利时、德国、法国、意大利、荷兰、瑞典、英国及卢森堡等成员国审批的药品数据保护期为10年；d. 奥地利、丹麦、芬兰、爱尔兰、葡萄牙、西班牙、希腊、挪威及冰岛等成员国审批的药品数据保护期为6年。对于高技术医药产品，6年数

56、据保护期可以延长至10年，但要按照有关规定的手续办理延长期。此外，成员国也可以根据需要，将本国批准上市的药品数据保护期延长至10年。成员国之间数据保护期的不同为互认程序带来一定困难：在互认程序中，如果所涉及的各成员国数据保护期完全相同，就不存在任何问题；如果在某成员国的数据保护期长于另一个成员国的保护期，那么只有在较长保护期到期之后，才能向那个保护期较长的成员国进行互认程序的申请。上述简化申请仍是在完整申请的框架内作一些相关内容的简化，其适用范围包括所有的药品，主要是针对化学药和生物制品。上述的6年或10年期限仅限于在2005年11月20号或Directive2004/27/ECArticle

57、3中所指日期前递交的产品。根据Directive2004/27/EC，现行Directive2001/83/EC，Regulation(EC)No726/2004，2005年11月20号之后递交的原研药其数据保护期为八年，市场独占期为10年或11年。1.4欧盟药品审批程序EMA将药品上市许可程序分成集中程序、非集中程序、互认程序和成员国程序。下面就主要申报途径作一详细论述。1.4.1集中程序集中程序是药品在欧盟各国能获得批准上市的重要注册审批程序。其法律依据包括：欧盟理事会第2309/93/EC号法规，欧盟理事会第93/41/EC号法令和第2001/83/EC号指令。欧盟理事会第EEC/726

58、/2004号指令又对第2001/83/EC号指令有关集中程序的规定作了修订。通过集中审批程序获得上市许可的药品，被强制性地在欧盟内任何成员国中生效，即该药品可在任意一个成员国的市场自由流通和销售。因此集中程序申报是药品迅速进入整个欧盟市场最有效率、最迅捷的途径。但从另一个角度讲，集中程序申报的风险也很大。如果药品一旦经由集中程序审批但未获批准，那么该产品不仅很难有机会通过其他审批程序获得上市许可，甚至连现有的已经获得的成员国上市许可，或通过互认程序获得的一系列上市许可，都有可能受到负面影响。集中程序审批所获得的上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期期满前9个月递交到EMA在获得授权

59、更新后，则长期有效。集中程序审批药品的类别欧盟理事会第2309/93/EC号法规明确地规定了哪些药品必须经过集中审批程序。此外尚有一部分药品可以采用集中审批程序，也可以采用其他审评程序。EMA各适用于集中审批程序的药品分为两大类：第一类：生物制品(BioloogicalMedicinalProducts)下述生物产品必须向EM肿请新药上市许可，亦即这类产品只能通过集中申请程序，而不能够采用其他审批程序：(1) DNA重组技术产品；(2) 原核生物和真核生物，包括转化的哺乳动物细胞基因工程表达产品;(3) 杂交和单克隆技术产品；(4) 细胞治疗产品。第二类：新药(InnovativeMedici

60、nalProduct)申报含有新活性物质的药品时，可根据申请者的意愿和要求选择集中程序申请。这表示，这类新药可以采用集中程序申请，也可以采用非集中程序申请。此类新药涉及一个新的术语：新活性物质。EMA寸新活性物质定义为一种新的化学性、生物性或放射性药用活性物质，符合以下三种情况的物质可以认为是新活性物质：已批准上市许可药品的同分异构体，或其同分异构体的混合物、复合物、衍生物，或批准上市药品的盐类化合物，其安全性和有效性与已批准上市的母体化学物质有着明显的差异；(1) 某一生物制品已被欧盟批准为医药产品，但当其分子结构、来源物质的特性或制造过程发生明显改变时，这种变化了的生物制品属于新活性物质；

61、(2) 种放射性核素或配体的放射药用物质，过去没有被欧盟批准为药品，或连接分子与放射性核素的偶联方式未被欧盟批准过。根据上述定义，以下几类药品也属于上述集中审评程序中第二类新药范围：(1) 来源于其他生物技术的药品，而且这种生物技术被EMA认为具有重要创新的；(2) 药品给药途径：采用一种新的给药方法，该给药途径被EMA认为是具有重要创新的；(3) 给予药品全新的适应症，该适应症被EMEA1为具有重要的治疗学意义；(4) 以放射性核素为基础的药品，同时被EMA认为具有重要治疗学意义；(5) 从人血液中提取所制成的新药；(6) 药品的制造过程(制造工艺)被认为是重大的技术改革；(7) 含有新活性

62、物质的药品，而且尚未被欧盟各成员国批准上市的人用药品。根据组成物质特性的不同，EMA还将所有提供审批的新药进行如下分类：(1) 化学活性物质药品；（2）放射性药物;（3）生物制品；（4）植物制品。此外，EMA又按新药的申请目的，将集中程序审批的药品分为以下12类：（1）含有新的活性成分药品；（2）药品中含有以前未使用过的辅料；（3）含有新的若干个已知活性成分组成新的复方配伍制剂；（4）新的适应症；（5）新的规格；（6）新的制药工艺；（7）组分含量的定量改变；（8）药品组方中增加或去除某一（些）已知活性物质的定性改变；（9）不同的给药途径；（10）不同的剂型；（11）生物利用度的改变；（12）药

63、代动力学的改变。集中程序的逐步实施是欧盟对于药品管理的大趋势。欧盟加强药品管理的方式主要体现在要求实施集中程序的药品范围在扩大。EEC/726/2004法规又明确规定，至2005年11月20日，适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品必须按照集中程序申请；至2008年5月20日，适应症为病毒性疾病、自身免疫性疾病以及免疫相关疾病的药品必须按照集中程序申请。集中程序流程采用集中程序的申请者应直接向EMA提出药品上市许可的申请，EMA在对药品进行审评后，向欧盟委员会提出倾向性意见，欧盟委员会依据此意见决定是否给予该产品欧盟层面上的上市许可证。集中审批的具体程序分两个阶段：（1）申报资料的

64、审评阶段；（2）审评结论形成阶段。表1-1欧盟集中申请程序审批时间表天数评审活动1审批程序开始70CPM成员及EMA接受（协助）报告起草人的评估报告，报告起草人同时把无保密部分的评估报告送交申请人（说明报告尚不代表CPM态度）100（协助）报告起草人，其他CPM成员及EMA接受CPMP成员的审评意见115CPMP成员及EMA接受（协助）报告起草人列出的有关问题草案（包括综合结论、对科学数据）的总的看法；（协助）决议起草人向CPMP1交仍然存在的问题表（内部使用）120EMA交给申请人问题表，综合结论及对科学数据的总看法，（如需要，包括协助报告对最初评估报告最新见解说明）（等待回复时间不计算在审批时间内）121递交回复，重新开始计算日程（在每年的11个法定日）。递交彩色样品模型，每个代表性样品都要有每个成员国或语言组成的封面150CPM及EMA攵到（协助）报告起草人对一般性答