心衰的标记物

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1、心力衰竭的生物标志物更新时间:2008-09-11 09:35:30吕评论【共37条评论】心力衰竭的生物标志物心力衰竭(Heart Failure, HF)是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最 主要的死亡原因，一个世纪以来，HF理论经历心肾学说、血流动力学说、神经 激素学说，到现代的心室重塑学说。最新研究表明,HF是一个复杂的、连锁的、 动态发展过程，不仅心脏超负荷或损伤可导致心衰，作用于心肌细胞和(或)心 脏间质的遗传、神经激素、炎症和生化改变，也可导致心衰。越来越多的酶、激 素、生物学物质，心脏应激、功能紊乱以及心肌细胞损伤的其他标志物，它们统 称为生物标志物，对临床的重要性日益增加。生物

2、标志物包括基因变异体、临床 影像、生理学检验和组织标本活检。 心衰的细胞因子假说 根据心衰的 细胞因子假说，促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-a、白细胞介素-1、白细胞介素 -6 和白细胞介素-18)由受损的心肌细胞产生。在交感神经系统的刺激下，这些 细胞因子产生增多。受损的心肌和因输出量减少而发生低灌注的骨骼肌，激活单 核细胞产生相同的细胞因子，这些细胞因子进一步损害心肌功能。这种来源的细 胞因子还可释放入血。处于应激状态的心肌释放钠尿肽，其释放可改善血循环。 炎症细胞因子炎症在多种类型的心衰发病机制和进展过程中有重要作用。C-反应蛋白(CRP)是炎症急性反映标志物。近年来的研究揭示,CRP水平与

3、动 脉粥样硬化性疾病的发生过程密切相关；是冠心病发生的独立危险因素。超敏 CRP是常用的检测CRP指标，超敏CRP3.23mg/L的患者与超敏CRPV3.23mg/L 的患者比较，前者心功能显著下降，研究表明，炎症反应的激活与慢性HF相关 性。超敏 CRP 升高是慢性 HF 患者临床终点事件发生的独立预测因子。 肿瘤 坏死因子-a (TNF-a )和至少3种白细胞介素(白细胞介素T、-6和-18)被 认为是促炎细胞因子，是由心脏的有核细胞生成的。肿瘤坏死因子-2 也是机体 免疫与炎症反应的重要递质。心肌表达 TNF-a 是心脏逐步走向扩张与衰竭的重 要步骤。近年来的研究发现， TNF-a 与心

4、肌细胞坏死相关；血浆中 TNF-a 水平 增高的患者存在病死率增高的趋势。TNF-a水平的增高是HF患者死亡的预报因 子。 TNF-a 在 HF 病程中主要作用如下：(1)抑制心肌收缩力；(2)介导心室 重构；(3)调导心肌细胞凋亡。白介素-1 (IL-1)，研究显示心肌过度表达IL-1能使心肌基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)的活性增强，基质金属蛋白酶-4 组织型抑制因子表达下降，目前已证明基质金属蛋白家族与心肌重构直接相关。 因而推断IL-1在HF发生发展中起重要作用。IL-6在慢性HF患者血循环和心肌中表达增加，血循环中的IL-6水平和慢性HF的程度密切相关，能够预测 慢性HF临床终点事

5、件的发生；IL-6可诱导肌细胞发生肥大反应，一项研究表明， 可用IL-6和TNF-a的水平来预测无症状老年人日后是否发生心衰。Fas(又称Apo-1)是TNF-a受体家族的一个成员，该家族在多种细胞上均有表达，包括 肌细胞。当Fas被Fas配件激活后，可介导凋亡，并在心衰的发生和发展过程中 发挥重要的作用。 黏附因子是一类可在多种细胞上合成表达，存在于细胞 膜或胞外。促进细胞与细胞、细胞与细胞外基质间黏附及相互作用的一类分子的 总称。慢性HF患者血浆中可溶性细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)上调，左室射血分数与可溶性 ICAM-1 之间呈显著负相关性。以 ICAM-1 的黏附分子可作为监测

6、HF进程的指标。趋化因子-1 (MCP-1)是趋化和激活单核-巨噬细胞最重要的趋化因子。在动脉粥样硬化、心肌梗死和重构、充血性HF病人其表达增强。 心衰过程中炎症生物标志物的有害作用：(1)已知的：左心室功能紊乱，肺水 肿，心肌病，骨骼肌血流量降低，内皮功能障碍，食欲减退及恶液质；( 2)潜 在的：受体与腺苷酸环化酶解偶联，胎儿基因程序的激活，心肌细胞凋亡。 氧 化应激 活性氧簇(包括超氧负离子、过氧化氢和羟基)和内源性抗氧化物防 御机制之间的失衡。可导致氧化应激加剧。这种失衡会严重损伤内皮功能，促时 心衰的发生并加速其发展。氧化应激会损伤细胞内蛋白，导致肌细胞凋亡和坏死。 氧化应激与心律失常

7、和内皮功能紊乱有关。通过使一氧化氮失活和降低一氧化氮 含酶的活性，引发内皮功能紊乱。炎症和免疫系统活化，肾素血管紧张素醛 固酮系统和交感神经系统活化，循环中的儿茶酚胺水平升高，以及超氧负离子与 氧化亚氮相互作用生成的过氧亚硝酸盐，这些均可增强氧化应激反应。 细 胞外基质重塑 心室重塑在心衰进展中起重要作用。细胞外基质为肌细胞提供 “骨架“，决定了它们的大小和形状。正常情况下，基质金属蛋白酶(可使纤维 胶原降解的蛋白水解酶)和组织金属蛋白酶抑制剂之间处于平衡状态。基质金属 蛋白酶强于组织金属蛋白酶抑制剂的失衡状态，与心室扩张和重塑有关。胶原合 成异常增多也有可能损害心功能，因此导致的过度纤维化可

8、损伤心室功能。因此， 一方面，提示细胞外基质降解增多的标志物水平升高，另一方面，提示胶原过度 合成的标志物水平升高，都是与心衰患者左室功能受损和不良临床转归相关。 神经激素 上世纪60 年代初，有人报告，心衰患者静息时血浆去甲肾上腺素 水平异常升高，运动时进一步升高。尿中的去甲肾上腺素代谢物也升高。这些发 现提示，心衰患者的交感神经系统被激活。神经激素紊乱有可能在心衰中起致病 性作用。研究证实，血浆去甲肾上腺素水平是死亡的独立预测因素。 Swedberg 等人的重要观察表明，心衰患者的肾素血管紧张素醛固酮系统也处于活化状 态。 在这些发现之后，人们的注意力集中在血管内皮细胞分泌的大内皮素 -1

9、 上，它是由39 个氨基酸组成的一种激素，在循环中转化为有活性的神经激素 内皮素-1。内皮素-1 是引发血管平滑肌收缩、增殖，心室和血管纤维化的 强力刺激物，是其他神经激素的增效剂。心衰患者的内皮素-1 和大内皮素-1 血 浆水平升高，而且这种升高与肺动脉压、疾病严重程度和病死率直接相关。 精氨酸加压素是一种在下丘脑合成的九肽，被储存在垂体后叶，具有抗利尿及收 缩血管作用。精氨酸加压素过度释放会导致心衰加重，伴有稀释性低钠血症、液 体潴留和全身血管收缩。而急性或慢性心衰患者的精氨酸加压素血浆水平升高。 去甲肾上腺素、血管紧张素II、醛固酮、内皮素-1和精氨酸加压素都是血管收 缩剂，因此均可使心

10、室后负荷增加。所以阻断交感神经系统和阻断肾素血管紧 张素醛固酮系统均为当前心衰药物治疗的基石。 肌细胞损伤 严重缺 血可肌细胞损伤，但心肌应激反应(如炎症、氧化应激和神经激素激活)也可心 肌损伤。肌原纤维蛋白(心脏肌钙蛋白T和I)已经被用作敏感且特异的心肌细 胞损伤标志物，使急性冠脉综合征患者的诊断、危险分层和治疗得到了很大改善。 在没有心肌缺血的心衰患者中，心肌肌钙蛋白水平也轻度升高。研究报告没有缺 血的晚期慢性心衰患者中，约半数患者可检测到心肌肌钙蛋白I ($0.04ng/ml)。 心肌肌钙蛋白T水平高于0.02ng/ml的慢性心衰患者，其死亡风险比大于4。已 有报告，用肌钙蛋白测定值可预

11、测因急性失代偿性心衰而住院患者的转归。肌细胞应激反应利钠肽，1988年Sudoh和他的同事首次从毫猪脑内分离出的一种新的肽类物质，能引起利钠和利尿作用并将其命名为“脑利钠肽”，尽管 其被称为脑利钠肽（BNP）但是其最主要的合成位置是心室肌。且以左心室合成 为主，室壁张力及容量负荷增加 都可促进BNP合成。它和利钠肽系统的另外两 个重要成员心房利钠肽（ANP ）及C利钠肽（CNP）的共同结构特征是都有一个 17 个氨基酸组成的环状结构。它们都参与心血管系统的病理生理过程，在调血 压、体液平衡及心血管功能方面起重要作用。其中BNP与心衰关系最为密切。BNP 是左室舒张末压（LVEDP）升高的独立预

12、测因子，在评价慢性充血性心衰的预后 方面优于ANP及其他神经内分泌因子。BNP因具有重要的病理生理学意义，可作 为心衰的血浆标志物，用于心衰的诊断、危险度分层并指导治疗与判定预后。 BNP在与舒张功能不全相关的疾病中同样升高，例如主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌 病、限制型心同。各种原因导致的肺动脉高压也会使血浆BNP水平升高。新型生物标志物 脂联素（adiponectin,APN）是脂肪细胞分泌的一种具有胰岛 素增敏作用的细胞因子。是一种由 244 个氨基酸组成的肽，它的水平与体质指数 负相关。晚期心衰患者的脂联素水平升高，是心衰患者死亡的一个预测因素。 其他生物标志物正在研究中，其中包括：嗜铬粒蛋

13、白A,它是心肌产生的一种多肽类激素，具有强的负性变力特征，心衰患者的该激素血浆水平升高。半乳凝素3,它是活化的巨噬细胞生成的一种蛋白质，有报告其血浆水平可预 测心衰患者的不良转归。骨保护素，它是肿瘤坏死因子受体超家族成员之与，与左心室功能不全的发生有关，并且可预测心梗后心衰患者的生存状况。 生长分化因子 15，是一种转化生长因子 B 超家族中的应激反应成员，可预测 心衰患者的死亡，值得深入研究。 心衰的生物标志物炎症细胞因子神经激 素C-反应蛋白（CRP）去甲肾上腺素肿瘤坏死因子-2肾素白细胞介素-1、-6和 -18血管紧张素II黏附因子醛固酮趋化因子-1 （MCP-1）精氨酸加压素 Fas（Apo-1） 内皮素氧化应激新型生物标志物氧化型低密度脂蛋白嗜铬粒蛋 白髓过氧化物酶半乳凝素 3 尿 biopyrrin 骨保护素尿和血浆中的异前？烷脂联 素血浆丙二醛生长分化因子 15 细胞外基质重塑 基质金属蛋白酶 组织金属 蛋白酶抑制剂 胶原前肽：前肽I型前胶原前肽III型前胶原*肌细胞损伤 心脏特异性肌钙蛋白I和T肌球蛋白轻链激酶I心型肌肪酸结合蛋白肌 酸激酶 MB *肌细胞应激 脑型钠尿肽 氨基末端脑钠肽前体 肾上腺髓质素原的 中段 ST2 来源：丁香园