新版GMP验证方案编写标准操作规程

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1、2010版GMP 验证方案编写标准操作规程目的：为使验证方案编制、实施科学、规范化，使验证工作具有更强的操作性，制订本规程。范围：本规范适用于设备、设施、产品工艺等各种验证。职责：由验证小组有资格的专业技术人员制订； 质量管理部负责人审核； 总经理批准； 质量管理部、产品开发部、制造部、质量控制部、供应部、仓库、各车间工艺、设备主管技术员执行。内容：1 总则 为使验证方案形成一致的格式，规范管理，便于使用，现根据药品生产质量管理规范对验证的要求，参照2010版GMP指南的范例，结合本公司实际状况，制订本规程。 本规程适用于设备、设施、产品工艺等验证。 验证工作包括厂房、设施及设备的安装确认、运

2、行确认、性能确认和工艺、产品验证，均需制定验证方案。 主要有以下验证方案： 空气净化系统 工艺用水系统（包括纯化水、注射用水、清洁蒸汽、灭菌注射用水） 生产工艺 生产设备设备清洗 洁净压缩空气系统 其他的验证、确认、检查项目的方案和报告，可参照本规程编写。验证方案的编写由验证小组负责组织与管理。 原则上每个方案由两人负责，其中一人是工艺（检验）人员，一人是设备人员：一人编写，另一人审核。 验证方案由验证小组成员(质量管理部、制造部、产品开发部及有关车间)会签，由验证小组副组长批准后实施。2 验证方案的内容 验证方案应包括项目名称、目的、范围、标准、方法、步骤、记录表格等。这些内容可视项目具体状

3、况增删或有适当的详略。 由于设备验证与工艺验证内容区别较大，分两部分予以叙述，但使用时，两个部分的内容要相互照应。3 设备或系统的验证方案内容3.1 项目名称 尽量采用规范且符合GMP要求的称谓；至少要用设计、施工、生产中较通用的科学称谓。3.2 概述 设备或系统的基本状况：设备或系统的基本原理、过程及其主要特点、特性；在生产、检验过程中的作用用途；生产能力、技术水平描述。 设备或系统适用于生产工艺和符合GMP要求的基本状况，进行验证的原因和根据，验证的目的和意义。3.3 验证的目标和范围 可以下列三个部分描述：3.3.1 按生产工艺的要求，介定设备或系统应该验证的功能和性能的范围。3.3.2

4、 检查和测试这些功能、性能对实现生产工艺和保证产品质量的适应性和可靠性，并做出状况描述或明确其度量指标及其允许的偏差范围。 3.3.3 检查实现设备或系统功能、性能的软件的正确性、可靠性和完善程度，并提出必要的修正和补充文件，予以验证或确认，形成符合GMP要求的技术资料和管理文件。这些资料、文件主要有：设计资料及图纸商务资料施工记录和竣工图（包括技术更改、工程联络单等）设备及系统的FAT方案、FAT报告厂方提供的操作手册、说明书。 设备及系统的SAT方案、SAT报告、图纸及其他技术资料。设备或系统的操作规程、操作法。以上资料、文件视具体情况增删项目和内容，列出明细表（清单）。明细表应有文件资料

5、的名称和档案编号及存放地点。3.4 验证的标准3.4.1 引用标准及文件验证引用国家或行业具有法定效力的标准、规范及本企业已验证和确认的标准、规程、SOP应以明细表列出其名称和编号。3.4.2 国际、国内医药界、科学界已公认的惯例可参照执行。3.4.3 其他标准必须经验证小组认定方可参照执行。3.5 仪器仪表 凡验证中使用的仪器仪表，除法定计量部门发放的标准仪器、仪表外，都要写明本工程的校验报告名称及其文件编号。3.6 验证的步骤和方法3.6.1 予确认 a) 设计资料：包括各种计算资料，其中有本厂的设想、计划，设计院、厂商的设想、计划的各种方案和正式的计划书、可行性报告和最终的设计说明以及设

6、计图纸。 b) 选型资料 包括各方面、各种方式提供的产品、技术资料、会议记录、考察报告、选型报告。 c) 商务资料：招标会、商务洽谈记录、报告、合同和合同执行中的文件、指令、电话、传真资料。 予确认的文件资料主要是整理归档，应保持原始状态，不得修饰，但可作必要的、单独的补充说明。这些材料由经办人签字，设备主管人员核定签字，由该项目验证负责人审定签字即归档生效。3.6.2 安装确认 安装确认的根本目标是确认设备或系统的安装状况对完成产品生产过程的可靠性。 设备或系统的安装应符合： a) 厂商指明的安装方式和要求 b) 设计院的图纸和技术要求 c) 有关国家的标准和规范要求 d) 本厂生产操作的要

7、求 安装确认就是证明设备或系统符合这些文件的要求，从而确认其在根本上符合GMP的要求。 安装确认文件按以下内容编写： a) 到货和开箱验收 主要是到货接收单设备装运单检查记录（HB-P81-077） 和开箱验收单设备开箱验收记录及安装通知单（HB-P81-071），其它相关的原件、记录、报告、交涉信函等，由设备主管人员签字归档。 b) 安装 安装环境是否符合要求 建筑及结构：面积、高度是否符合操作、维修需要；材料、门窗是否符合卫生和安全要求。 卫生状况：地面、天棚、墙是否整齐清洁，涂层均匀，无杂乱反光，便于清洗；空气是否符合洁净室或一般工况要求，或设备、工艺的特殊要求；照明照度是否符合洁净室或

8、一般工业厂房要求。穿墙管线、设备是否堵封严密，符合洁净室要求。 安全状况：防火设施是否符合要求，有无水、电、火、汽等安全隐患；毒害物质是否有排放装置。 安装技术要求 从3.6.2项列出的四方面列表对照要求与实际安装状况的技术标准，并作必要的说明。 公用工程安装要求 按3.6.2项列出的四方面列表予以确认规格、数量及技术标准。特别注意流体压力级别的衔接，保证设备及系统的安全；注意介质的质量、流量、温度、纯度，保证工艺要求和设备正常运行，不受损害；电源接线应对照电压、电流、相线制、方向检查；自控和安全设置的可靠性检查；仪表齐全、安装正确、灵敏度、精度、刻度范围检查。 c) 文件检查 下列文件资料应

9、齐全，予以确认： 安装竣工图（特别注意隐蔽工程图纸）： 设备总图 安装及基础图 P&ID图 部件装配图 电器及自控线路图 管路图（必要时应有轴测图） 易损件零件图。 成套系统、设备应有： 设备平面布置图 设备工艺流程图 设备联合组装图 操作使用手册（厂商提供） 操作规程（包括操作法）维修养护手册（厂商提供） 维护检修规程 备品备件目录（应有管理规程、质量标准、图纸及产地） 清洁规程 设备产品合格证 压力容器设计制造资格证书 压力容器合格证书 压力容器测试报告（厂商提供） 以上资料按文件编号要求进行编号，由设备档案人员签字归档。 d) 安装确认文件由设备主管人员签字，制造部经理批准签字归档。3.

10、6.3运行确认 运行确认的根本目标是检查确认设备或系统的部件或整机的功能、运行技术指标（参数）在生产工艺要求的范围内，保证生产过程的可靠性。 运行确认一般可在空载状态下进行，但必要时应在荷载状态下测试。 a) 运行确认的标准（指标） 制定运行确认标准的依据主要是标准操作规程，参照厂商提供的使用说明，执行国家或医药界/技术界规定或公认的指标。 由设备主管人员会同工艺主管人员制订，制造部主管（工程和生产工艺的经理）会签，经验证小组批准后执行。 b) 运行确认的项目 运行确认项目内容视设备或系统实际状况而定，可按下列几方面列出： 仪器仪表校验 部件或整机功能及其可靠性 运行技术指标（参数）及其允许的

11、偏差范围 部件的可操作性（是否便于操作，是否利于安全） 控制、报警系统的可靠性 安全性能 c) 运行确认的方法步骤 运行确认的操作方法应根据设备或系统的实际状况制订。一般按下列顺序进行： 仪器仪表校验 部件功能测试 安全功能、性能检测 整机、系统功能测试 控制、报警功能测试 运行技术指标测试 d) 运行确认结束后，进行综合分析评价，出具报告。提出对设备操作规程、清洗规程、维修规程的修改意见，由验证小组批准后实施。 报告由设备主管人员会同工艺主管人员提出，制造部会签后归档。3.6.4 性能确认 性能确认是检查确认设备或系统满足生产工艺要求的适用性和可靠性。 性能确认一般在工艺条件下荷载进行工艺试

12、验、产品试验或模拟试验，也可在空态下测试。 性能确认是一种综合性的试验测试工作，需要有充分、完善的基础工作，既包括上述安装确认、运行确认的基础资料，还包括相关的工艺设计、工艺验证的基础资料；既包括设备或系统本身的性能、也包括公用工程的性能保证和相关设备或系统，辅助设备或系统的协同作用的保证；甚至包括采用的原辅材料、试剂、指示剂的性能质量问题。因此性能确认应作周密细致的考察，列出这些相关因素的标准、规程，以保证性能确认结果评定的正确性和客观性。 性能确认如果是在生产工艺所设定工艺条件下进行，其实质就是生产过程验证，也是设备或系统的部分或全部性能的验证，在这种状况下性能确认就是性能验证。 a) 性

13、能确认的目标和范围 性能确认的范围是指生产工艺要求的设备或系统应具有的性能项目及其应达到的技术指标（参数）或技术状况的范围。 目标和范围应根据具体设备或系统及其生产过程的内容来确定，一般考虑以下几方面： 保证产品的生产和质量的性能或功能的指标及其偏差范围。 保证产品的生产和质量的工作状况。 关键仪器仪表的正确性和可靠性。 控制记录系统的正确运行及控制状态。 b) 性能确认的标准 仪器仪表、测量工具应采用标准品或经校正确认的，注明文件号。 试剂、指示剂应经检验试验确认，注明文件号。 原辅料经过检验确认，注明检验报告及文件号。 采用的标准操作规程应经过验证，注明文件号。 国家或行业部门的标准、规范

14、，注明文件号或版本。 国际、国内医药界、技术界公认的指标。 其他。 操作：由质量管理部提出，制造部、开发部、化验室协助制订，经验证小组讨论，组长批准后实施。 c) 验证的方法步骤 根据验证项目的具体情况，按照工艺规程、设备操作规程、标准操作规程制订。 操作：由设备主管人员、工艺主管人员共同制订，制造部会签、质量管理部审定后实施。 d) 性能确认或验证报告 主要内容： 验证目标的实现情况及其偏差范围。 数据处理。 各项关键性数据应经统计和处理，原始记录作为附件。 偏差分析。 偏差原因分析、异常状况说明以及处理意见。 图表。 对有关标准、规程的修正报告。 文件资料目录。 e) 确认或验证报告由验证

15、小组提出，会签后，质量管理部经理审定，经验证小组讨论组长批准后归档。4 工艺验证方案内容4.1 工艺名称 要尽量采用有关规范且符合GMP要求的称谓，至少应采用医药界、技术界公认的称谓，注意与国际上接轨。4.2 概述4.2.1工艺简介 工艺的基本原理，工艺流程尽量用方块图表达，控制要点，采用的主要设备或系统、主要的仪器仪表，最终达到的结果，如状况、中间体或产品的质量等。4.2.2 本工艺进行验证的原因、根据、目的和意义。4.3 验证的目标和范围 工艺验证的根本目标是证明该工艺在特定的控制状态下，能恒定达到设定的状态，能始终如一地生产出符合预先规定质量标准的中间体或产品。 因此，工艺验证是有范围的

16、，它仅适用于特定的产品或项目，仅适用于特定的工艺环境和特定的设备及控制状况。简言之，范围是指产品、项目、环境和工艺控制条件，包括适用的设备或系统等。 验证目标：4.3.1 工艺参数控制及其允许的波动范围，并证明其能始终如一地达到预定的结果。4.3.2 提出标准操作规程和其他管理文件。包括工艺规程、标准操作法、原辅料质量标准、中间体标准、产品质量标准以及相关的标准操作规程和其它管理文件。4.4验证的标准4.4.1 法定标准 国家药典、GMP以及部门颁布的标准和规范、已向上级注册批准的标准。4.4.2 国际公认标准及先进国家的标准、FDA、WHO的规范和标准、USP、BP、JP。4.4.3 已经本

17、公司验证的规范、标准。4.4.4 国家或部门颁布的试剂、指示剂、原辅材料标准。4.4.5 其他符合全面质量管理要求的标准可以作参照，要注意其可验证性、安全和可行性。 以上标准都要逐一写明标准名称、标准编号、修订编号、版本。 操作：由验证小组提出，会签后质量管理部审定，经验证小组讨论，由组长批准后执行。4.5验证项目 按工艺规程内容，对其中的影响结果的控制要素逐项列出验证原因、试验方法和判断标准。至少应对关键控制要素进行试验和检查。 验证原因：说明该验证项目的目的和意义，它对工艺过程结果的影响状况和程度，进行试验检查的必要性、重要性。 试验方法：试验检查方法简要描述及引用的标准操作规程。 判断标

18、准：根据上述4项列出数据，不可度量的用文字描述。标准的允许偏差也可列出。 控制要素：是指操作条件、工艺参数和环境条件，包括设备、设施、环境条件、公用工程系统、原辅材料、人员卫生等因素单独或联合作用对工艺过程的影响。关键控制要素是指那些最重要的、主要的，对工艺过程结果能引起明显影响的因素。4.6 验证的方法步骤4.6.1 共性工艺 一般首先进行共性工艺项目验证 a) 原辅材料的验证： 原辅材料经检验符合预定的质量标准（进厂标准）后，进行小批量试生产，产品质量检查在可接受标准范围，可以采用。 根据原辅材料衰变敏感的理化和微生物指标状况，进行稳定性考察。 批量生产三批，继续进行考察，并对其特性变化对

19、产品质量的影响状况评价。 进行供货商质量审计，评价其产品质量保证程度。 综合分析，对原辅材料做出验证确认结论。 b) 清洗的验证 清洗程序设计：包括清洗条件如时间、温度、清洁剂选择，清洗工具，清洗过程的监测参数如流量、电导、pH等。 确定验证方法：建立正确的取样方法和测试方法。洗液法即取最终洗液为检测样，适合于设备、管道内部残留物检测，根据检验灵敏度规定洗液取样量。擦拭法适用于机械设备表面残留物测试。测试方法与残留物性质有关。 确定认可标准： 物理标准：最终洗液可见异物及不溶性微粒符合中国药典标准或始终的洗液可见异物和不溶微粒一致。化学指标：pH值洗液前后一致。考核指标如下： 任何产品不能受到

20、前一品种带来超过其0.001的日剂量的污染。 污染不能超过10ppm（百万分之一） 不能有可见的残留痕迹。 残留活性成分限度建议按药品生产验证指南P.298示例计算。 微生物指标：（灭菌制剂需要） 数据处理 综合评价、结论 c) 其他 其他共性工艺很多，不能逐项作详细说明，可以比照上面例子制订方案。现把一些主要项目开列： 在线清洁 制粒工艺（包括干燥）混合工艺压片工艺（充填工艺） 包装质量4.6.2 专门工艺生产工艺中特有的专门工艺，可比照共用工艺制订验证方案。4.6.3 产品工艺 产品验证放在最后进行，是各种工艺的综合反映，其判断标准是各种工艺是否能始终如一地生产出预定质量标准的产品，因此要

21、对产品内外质量全面检测，确保其应用价值。 产品验证可用模拟试验或生产方式进行，至少应进行连续三批试生产后，进行数据处理和综合评价。 验证报告： a) 概述：执行验证方案的情况，验证的批次数量，基本结果和评价性意见。 b) 执行的标准：包括产品标准、测试计量仪器工具、测试方法都列出名称、标准编号、等级。 c) 使用的设备、系统及其验证、确认的文件编号。 d) 引用的标准操作规程及其验证文件编号。 e) 偏差分析。 f) 数据处理 g) 工艺规程及产品标准修订报告及再验证方案或报告。h) 验证结论I）评价与建议J）再验证周期。 验证报告由验证负责人组织完成，验证小组成员会签，验证管理部门审核，经验证小组讨论，组长批准后归档。5 验证方案的修正补充方案制订及批准与此相同。6 验证方案文件档案。6.1 验证方案封面格式（见附件1）6.2 验证方案审批表（见附件2）6.3 验证方案目录：根据方案内容列明目录。7 附件：(1) 验证方案封面格式 (2) 验证方案审XXXX验证方案 HB-X56-XXXXX