设备清洁再验证方案

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1、XX有限公司XX车间设备清洁再验证方案制定单位XX车间制定人：年 月曰审核人质量保证部：年 月曰生产运行部：年 月曰机动部：年月日1主题内容与适用范围本方案主要描述了股份公司XX车主要设备的清洁验证内容与方法。本方案适用于对股份公司XX车间主要设备的清洁验证。2验证的目的设备清洁验证是指采用化学或生物测定和微生物试验等手段来证明设备按规定的清洁程 序清洁后，设备上残留的污染物量符合规定的限度标准要求，消除即将生产产品受前次生产 产品遗留物及清洁过程中所带来的污染物污染的发生，有效地保证药品质量。3术语4概述根据GMP要求，每次更换品种、规格、批号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对 所有设

2、备、容器、生产场地进行清洁或消毒。生产设备清洁是指从设备表面(尤其是直接接 触药品的内表面及部件)除去可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、 辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出 的异物。为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。验证周期为： 正常生产时每年验证一次。5引用标准验证管理程序XXC-YZ-01 (4)清洗验证管理规定XXG-YZ-05 (2)6职责验证小组成员职务工作任务组长技术主任负责验证方案的风险评价及验证的组织工作组员工艺质量员负责参与验证方案的风险评价及验证培训及全过程 的具体实施工作工

3、段技术员参与验证方案的风险评价及验证全过程的具体实施 工作负责验证质量检验项目的取样、检测并出具检验报告负责验证质量检验项目的检测并出具检验报告7验证项目和时间安排车间计划在2012年3月对车间的设备清洁进行验证，验证项目主要是设备按清洁规程清 洁后，其微生物限度和活性成份残留能够达到规定的标准要求。8验证的内容与方法8.1风险评价过程8.1.1风险分析工具利用失效模式与影响分析（FMEA）对2012年的主要设备清洁再验证方案进行系统的风险 分析。具体如下：从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性（S）划分为轻度（1）、 中度（2）、严重（3）,风险发生概率（O）划分

4、为很少（1）、偶尔（2）、经常（3）,可检 测性（D）划分为可检测效果明显（1）、通过管理手段可检测（2）、几乎无法检测（3）。风 险优先数（RPN）二风险严重性（S） X风险发生概率（O） X可检测性（D）, 一般情况下，RPNV4 为可接受，4忍RPNV8为合理可行降低，8忍RPN为不可接受。8.1.2风险分析与评价通过以上的风险分析手段，对主要设备清洁再验证方案进行风险分析，以确定主要设备 清洁再验证方案的再验证项目，具体如下表所示：8.1.3风险控制结果将风险控制结果列入记录XX XX-案-1207-04中。序号步骤子步骤潜在失效模 式潜在失效后果严重度S失效模式的可能原 因发 生 可

5、 能 性O现有设计或检测手 段可发现性D1人员培训人员培 训人员未培训或培训不到位不能正确地实 施验证方案3未对相关人员进行 培训1查阅培训记录予以 确认12文件确认文件确 认文件不完备对设备清洁的情况无法确认2文件缺失；未制定； 未填写；未保存好1查看；定期检查；年度评审13设备清洁验证结果目检有可见残留物及残留气 味药品污染3设备未清洁彻底；清洁方法不正确1认真执行XX车间 清洁管理规程；清 场检查14液相色谱法检测残留限度过滤液的浓 度过高药品污染3设备未清洁彻底； 测试不准确1用高效液相色谱法 准确检测15微生物限度检查菌落数过多药品微生物限度不合格3设备未清洁彻底；消毒剂使用不正确1

6、微生物限度检测18.2人员培训：工艺员负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入设备清洁验证评 价人员培训签字表XXXX一案一1207-01。8.3文件确认：检查所需的文件（见文件确认记录）是否存在并填入文件确认记录XXXX 一案一1207-02。8.4设备清洁方法8.4.1同一品种换批生产时：用毛刷除去设备表面的粉尘，然后用纯化水洗干净的半十丝光 毛巾擦拭干净。8.4.2换品种、换规格或同一品种连续生产两周后：首先用毛刷除去设备表面的粉尘，用纯 化水洗干净的半十丝光毛巾擦拭干净，然后用75%乙醇洗干净的半十丝光毛巾擦拭一遍进行 消毒，最后用纯化水洗干净的半十丝光毛巾再擦拭干净。对于可拆卸的

7、零部件，按上述方法 进行清洁。8.4.3设备清洁后，利用洁净区空调风的循环使设备自然晾十。8.5溶解度分析：由于在设备清洁中用到了纯化水和乙醇，我们对各产品中的活性成分在水 和乙醇中的溶解度进行了分析、比较：序号产品名称在水中的溶解度在乙醇中的溶解度1乙酰螺旋霉素微溶于水易溶于乙醇2酒石酸罗格列酮几乎不溶几乎不溶3麦迪霉素极微溶解在乙醇中易溶4辛伐他汀几乎不溶在乙醇中溶解5塞曲司特片不溶于水在乙醇中溶解6制霉菌素片几乎不溶微溶于乙醇7洛伐他汀不溶于水略溶于乙醇8虫草头抱菌粉溶解度较小在乙醇中溶解9L-谷氨酰胺溶于水几乎不溶于乙醇从上表可以看出，使用8.4的方法对设备进行清洁，酒石酸罗格列酮是各

8、产品中最难溶 解的一种活性成分。8.6验证标准8.6.1同一品种换批清洁：目检无可见残留物，微生物限度符合要求。8.6.2 换品种、换规格或同一品种连续生产两周后清洁。8.6.2.1目检：不得有可见的残留物，不得有残留气味。8.6.2.2棉签擦拭取样检测：a. 取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、纯化水。b. 取样及最难清洗部位的确定：按照岗位安全技术操作规程中对设备的清洁、消毒要求， 对设备进行彻底清洁、消毒后，对接触药粉的不易清洁的部位采用棉签擦拭法取样。 事先对镊子、棉签进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备边 角、缝隙等最不易清洁的部位等作为取样

9、部位，每个棉签取样面积为25cm2，共取 100cm2。c. 擦拭取样将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面。在向前移动 的同时，将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也 进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。如下图所示：d. 检查标准：残留物含量检查：应低于规定的残留物限度标准，即任何产品不能受到前一品种带来的 超过其日剂量的污染的千分之一；微生物限度检查：菌落数（个/棉签）50个；8.6.3残留物限度的确定：车间目前生产9个品种共13个规格的产品，分别为0.1g和0.2g的乙酰螺旋霉素片，0.1g 麦迪霉素片，10万单位和50万单位制

10、霉菌素片，5mg、10mg和20mg的辛伐他汀胶囊，20mg 洛伐他汀片，4mg酒石酸罗格列酮片，40mg塞曲司特片，0.25g虫草头孢菌胶囊，0.25g L-谷 氨酰胺胶囊。各产品的生物活性不一样，清洁的难易程度也不一样，因此应对各产品允许的 残留物限度值进行计算。故综合考虑8.5中最难清洁（即溶解度最小）的产品和残留量对下批 产品的质量、疗效和安全性的威胁等因素确定参照产品的残留物限度。8.6.4最低日治疗剂量的计算：对各产品的一些用法、用量、及批生产情况进行统计，并计 算出各产品的最低日治疗剂量：最低日治疗剂量=规格（mg）X每日最低使用次数（次）X每次最少使用制剂数（片/粒）（计算结果

11、见附表一）8.6.5各产品所使用的设备及设备表面积统计（见附表二）8.6.6生产前产品和下一个产品的公用面积计算（见附表三）8.6.7各产品单位面积的表面残留物限度计算（计算结果见附表四）：表面残留物限度= 0.001XMTDD（A）X最小批产量（B） / （日最多使用制剂数X单片重） （B） /总表面积MTDD （A） 一 产前产品的最低日治疗剂量，单位mg；最小批产量（B） 个品种的最小批产量，单位kg；日最多使用制剂数一 一个品种的每日最多使用制剂数，单位（片或粒）/天；单片重一 一个品种的单片（或粒）重量，单位g；总表面积一 个产品接触物料的总公用面积，单位m2；表面残留物限度单位：|

12、J g/cm28.6.8最小单位面积表面残留物限度的确定从表四可以查出，单位面积表面残留物限度最小值=0.078988942J g/cm2，该限度值是 4mg酒石酸罗格列酮片清场后生产5mg辛伐他汀胶囊之间清场所允许的限度值，可作为本次设 备清洗的最小限度值。8.6.9单个取样棉签所允许的酒石酸罗格列酮的限度值单个取样棉签所允许的酒石酸罗格列酮的限度值=取样面积X单位面积表面残留物限度= 25cm2X0. 078988942J g/cm21.97j g从8.5所做的溶解度分析可以看出，酒石酸罗格列酮也是最难清洁的活性成分，因此， 对酒石酸罗格列酮的限度检测，既满足了单位面积表面残留物限度最小的

13、要求，又满足了检 测最难清洁的活性成分的要求。8.6.10验证步骤：对每台设备按各岗位相应的安全技术操作规程中规定的清洁方法对设备进 行清洁、消毒后，按照下列方法进行连续3批次验证。8.6.11验证时间及验证项目安排对于4mg酒石酸罗格列酮片生产所使用的的生产设备，取样时间安排在酒石酸罗格列酮 片生产结束清场检查时，该类设备有振荡筛、湿法混合制粒机、颗粒机B、烘箱、万向混合机、 ZP-19型压片机（4#）、铝塑包装机。对于槽式混合机、颗粒榭、沸腾床、整粒机，属于乙酰螺旋霉素片生产专用设备，取样 时间安排在0.2g （或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。对于压片机（1#4#），属于乙酰

14、螺旋霉素片和麦迪霉素片、制霉菌素片公用设备，取 样时间安排在0.2g （或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。对于胶囊充填机，属于辛伐他汀胶囊和虫草头孢菌胶囊、L-谷氨酰胺胶囊公用设备，取 样时间安排在辛伐他汀胶囊（5mg或10mg或20mg）生产结束清批检查时。对于包衣机，属于乙酰螺旋霉素片和麦迪霉素片、制霉菌素片公用设备，取样时间安排 在0.2g （或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。各设备的验证项目见下表:设备名称型号验证项目取样位置振荡筛ZS-650目检、微生物限度、表面残留物限度出料口内侧面湿法混合制粒机SHK-220目检、微生物限度、表面残留物限度下料口侧壁颗粒机

15、BBK-160目检、微生物限度、表面残留物限度七角滚桶内侧面烘箱CT-C-IV目检、微生物限度、表面残留物限度盒盘内侧角落万向混合机MH-1000A目检、微生物限度、表面残留物限度内壁出口处压片机ZP-19目检、微生物限度、表面残留物限度转盘内侧面铝塑包装机DPA250目检、微生物限度、表面残留物限度上料斗侧壁压片机ZP-35A目检、微生物限度转盘内侧面高速压片机GZP-32目检、微生物限度转盘内侧面胶囊充填机NJP-1200B目检、微生物限度剂量盘底面边缘槽式混合机DH200-2目检、微生物限度搅拌浆颗粒机ABK-160目检、微生物限度七角滚桶内侧面沸腾床FG-230目检、微生物限度内壁角落

16、整粒机FZB450目检、微生物限度整粒腔侧壁包衣机BY-1000目检、微生物限度锅口内壁8.7取样8.7.1按本方案中8.6.2.2条款规定的取样方法进行取样。8.7.1.1对于酒石酸罗格列酮片生产结束清场后需要检测表面残留物限度的设备，应将4个 取样棉签放入装有20ml溶解相含0.005mol/L 1-庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢钾水溶 液（用稀磷酸调节PH值至3.50.05）-乙腈（73： 27）的试管中，用超声波洗涤2分钟， 取出1ml准备做微生物限度，其余送QC检测残留物含量。8.7.1.2对于不需要检测表面残留物限度的设备，应将4个取样棉签放入装有20ml纯化水的 试管中，

17、用超声波洗涤2分钟，准备做微生物限度检测。8.8检验8.8.1目检标准：在日光灯下检查应无可见残留物。8.8.2残留量限度检测：取样棉签洗涤过滤液浓度限度计算（棉签取样效率设为50%）酒石酸罗格列酮：取样棉签洗涤过滤液的浓度4X 1.97p g X5O%/2Oml=0.197p g /ml 清洁结果的判定：根据QC的检测结果，如果过滤液的浓度小于相应的限度值，则清洁符 合要求；如果过滤液的浓度大于相应的限度值，则清洁不符合要求，应继续进行清洁。8.8.3微生物限度检查：采用菌落计数法8.8.3.1培养基的准备：采用营养琼脂细菌培养基。8.8.3.2接种培养：取棉签洗涤液1ml均匀涂布在培养基上

18、，接种10个培养基，（以纯化水为空白作对照）， 35-37C培养72小时，观察记录菌落数。8.8.3.3结果判断：根据棉签洗涤水10个培养皿菌落总数计算单个棉签的菌落数，按下列公式计算：单个棉签菌落数二（菌落数总和X20） /4与微生物限度要求做比较来判断，不得超过限度要求。8.8.4最终验证结果评价当目检、残留物限度和微生物限度检查均合格后，即可判定该设备清洁合格。如果检测不合格应采取新的清洁方法，并进行再验证。9验证设备一览表设备名称型号数量共用表面积(m2)取样方法振荡筛ZS-65011.5棉签取样槽式混合机DH200-211.92棉签取样颗粒机BK-16020.7棉签取样沸腾床FG-2

19、30111.5棉签取样整粒机FZB45010.5棉签取样湿法混合制粒机SHK-22011.1棉签取样烘箱CT-C-IV153.4棉签取样万向混合机MH-100016.1棉签取样压片机ZP-1922.1棉签取样压片机ZP-35A12.1棉签取样高速压片机GZP-3212.1棉签取样胶囊充填机NJP-1200B14棉签取样包衣机BY-100061.9棉签取样铝塑包装机DPA25010.5棉签取样10相关文件验证标准管理规程XXXX-YZ(3)加工岗位安全技术操作规程XXXX-JG(3)配料岗位安全技术操作规程XXXX-PL(3)压片岗位安全技术操作规程XXXX-YP(3)胶囊充填岗位安全技术操作规

20、程XXXX-CT(3)包衣岗位安全技术操作规程XXXX-BY(3)铝塑岗位安全技术操作规程XXXX-LS(3)中控岗位安全技术操作规程XXXX-ZK(3)11记录验证记录样稿附后批准人：批准日期：年 月附表一:各产品的用法、用量及批生产，情 况产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素J规格（mg）70410054086每日最低使用次数（次）414113每日最高使用次数（次）414114每次最少使用制剂数（片或粒）212221每次最多使用制剂数（片或粒）3131622最低日治疗剂量/1000（mg）56048001080258最小批量（万片/粒）240201

21、002010100最小批产量（kg）3002424033.618255单片（粒）重（g）0.1250.1200.2400.1680.1800.255日最多使用制剂数（片/粒）121121628附表二:各产品所使用的设备及设备表面积产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片洛规格0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单位振荡筛槽形混合机1.51.51.51.51.51.5颗粒机A1.92沸腾床0.7整粒机11.5湿法混合制粒机0.5颗粒机B1.11.11.11.11.1各产品 所使用 的设备 及设备 表面积产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片

22、辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片规格0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单位烘箱53.453.453.453.453.4万向混合机6.16.16.16.16.16.1压片机（13#）6.36.36.3压片机（4#）2.12.1胶囊充填机4糖衣机（16#）11.411.411.4铝塑包装机0.50.50.50.50.5单个品种的总表面积累计（m2）40.4265.48167.365.480.5附表三:、下一个品种下一品种（备注:公用面积J-公用面积、乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素生产前产品0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单彳0.1g乙酰螺旋

23、霉素片40.428.125.88.18.125.34mg酒石酸罗格列酮片8.165.463.363.365.462.80.1g麦迪霉素片25.863.38163.363.380.55mg辛伐他汀胶囊8.163.363.367.363.362.840mg塞曲司特片8.165.463.363.365.462.850万单位制霉菌素片25.362.880.562.862.880.520mg洛伐他汀片8.165.463.363.365.462.80.25g虫草头孢菌胶囊8.163.363.367.363.362.80.25gL 一谷氨酰胺胶囊8.163.363.367.363.362.8附表四:下一个品

24、种B产品（下一品种）_单位面积的表面残留物限度、乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素生产前产品0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单0.1g乙酰螺旋霉素片277.09054921382.716049180.87855386.41975309 :345.6790123276.67984mg酒石酸罗格列酮片9.876543211.223241590.526592940.0789889420.3058XX980.7961780.1g麦迪霉素片620.1550388252.76461382.304526715.79778831 i63.19115324124.2

25、2365mg辛伐他汀胶囊24.691358023.1595576621.316482360.185735513).7898894151.99044540mg塞曲司特片197.530864224.464831810.53185891.579778831 i6.11620795115.9235650万单位制霉菌素片203.952569282.165605126.70807455.135350318：20.5414012740.0621120mg洛伐他汀片24.691358023.058XX9761.316482360.1974723540.7645259941.9904450.25g虫草头孢菌胶囊

26、3703.703704473.9336493197.47235427.86032689118.4834123298.56680.25gL一谷氨酰胺胶囊3703.703704473.9336493197.47235427.86032689118.4834123298.5668设备清洁验证评价人员培训签字表XXXX 一案一120701培训内容XXC-YZ-01 (4)验证管理程序XXG-YZ-05 (2)清洗验证管理程序XXXX 一案一1207XX车间设备清洁再验证方案XXXX-YZ(3)验证标准管理规程洁净区各岗位及中控室安全技术操作规程培训时间年月日时分至时 分培训负责人培训效果评价方式培训人

27、员签名评价结果评价人：评价日期：年月 日文件确认记录XXXX 一案一120702文件名称文件编码存放地点备注验证管理程序XXYZ-01 (3)清洗验证管理程序XXYZ-07 (1)验证标准管理规程XXXX-YZ(3)加工岗位安全技术操作规程XXXX-JG(3)配料岗位安全技术操作规程XXXX-PL(3)压片岗位安全技术操作规程XXXX-YP(3)胶囊充填岗位安全技术操作规程XXXX-CT(3)包衣岗位安全技术操作规程XXXX-BY(3)铝塑岗位安全技术操作规程XXXX-LS(3)中控岗位安全技术操作规程XXXX-ZK(3)检查人检查日期年 月日复核人复核日期年 月日设备清洁验证结果记录表XXX

28、X 一案一1207-03岗位名称设备名称设备型号清场前 产品名称产品规格清场前 产品批号清洁剂消毒剂取样方法清洁人检查人检查日期取样部位取样人取样日期检查项目检查标准检查结果结论目检尢可见残留物，无残留气味合格口不合格口液相色谱法检 测残留限度过滤液的浓度W0.197g/ml（酒石酸罗格列酮合格口不合格口微生物限度检查菌落数50个/棉签合格口不合格口填写人填写日期复核人复核日期备注：风险控制结果表XX XX-案-1207-04序 号步骤验证项目验证结果状态验证后的风险结 果剩 余 风 险能否控制建议周期备注SODRPN持续时间建议周期1人员培 训人员培训2文件确 认验证管理程序3清洗验证管理程序4验证标准管理规程5加工岗位安全技术 操作规程6配料岗位安全技术 操作规程7压片岗位安全技术 操作规程8胶囊充填岗位安全 技术操作规程9包衣岗位安全技术 操作规程10铝塑岗位安全技术 操作规程11中控岗位安全技术 操作规程12设备清洁验证结果目检13液相色谱法检测残 留限度14微生物限度检查