重组人生长激素治疗的安全性

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1、重组人生长激素治疗的安全性重组人生长激素治疗的安全性 GH治疗治疗-美国和欧洲已批准的美国和欧洲已批准的GH治疗适应症治疗适应症儿童儿童1GHD2慢性肾功能衰竭3Turner综合征4 Prader-Willi综合症综合症5小于胎龄儿6特发性矮身材7Shox 基因缺乏8Noonan 综合征成人成人1AGHD2HIV/AIDS相关的代谢病和消瘦3短肠综合征随着GH适应症范围的扩大，了解GH应用的短期和长期安全性显得日益重要。Richmond E,Rogol AD.Endocr Dev.2010.18:92108GH治疗的安全性 短期安全性短期安全性 局部反应 亚临床型甲状腺功能减退 水肿 特发性颅

2、内压升高 股骨头骺滑脱 脊柱侧弯 抗体产生 中耳炎 猝死 男性乳房发育 长期安全性长期安全性 肿瘤 糖代谢变化和糖尿病GH治疗的短期安全性1.局部反应2.亚临床型甲状腺功能减退3.水肿4.特发性颅内压升高5.糖代谢异常6.骨骼并发症7.抗体产生8.中耳炎9.猝死及Prader-Willi综合症10.男性乳房发育局部反应 出现时间 常在首次用药后第23 天达高峰，1周后消失。发生机制：主要是对杂质蛋白的过敏反应。主要与GH 制剂的纯度和个体反应性有关。临床表现：可能导致注射部位脂肪组织萎缩。罕见情况可以出现皮疹或注射部位发痒或皮疹。处理原则 一般为轻度，无需特殊处理。如有严重全身性过敏反应出现，

3、需停药观察。亚临床型甲状腺功能减退(一）出现时间和发生率：发生常见，治疗3个月发生率45%；6个月发生率60%。发生机制 目前多数研究认为rhGH 治疗使隐匿的中枢性甲状腺功能低下变为显性的1,2，而不是由rhGH 治疗导致亚临床型甲低。使用外源性GH后，由于GH的负反馈作用使生长抑素水平增加，导致垂体对下丘脑释放的TRH反应迟钝，TSH的分泌受到抑制3。外源性GH治疗使得T4的利用和转换增加，TSH的储备功能不足，使T4合成下降，导致血清T4水平下降4。1 Giavoli C,et al.Horm Res,2006,65(5):223-2302 Smyczynska J,et al.Thyr

4、oid Res,3:23 Alcantara MR,et al.J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):860-8644 Seminara S,et al.Horm Metab Res，2005，37（12）：）：751-756亚临床型甲状腺功能减退（二）临床表现：无明显甲低症状或只有轻度症状，如面部浮肿、乏力和嗜睡。处理原则 治疗前全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分泌降低现象。如已经开始治疗，需要根据甲状腺功能检测结果调整GH剂量。补充甲状腺素(L-T4)。Louis C.K.Low ,safety issue of growth hormone thera

5、py,2010水肿（一）出现时间和发生率：水肿在成人应用GH治疗的副反应中较为常见（20-37%），但在儿童中十分罕见。NCGS 在19851996年共发生18例，发生率女孩，男：1314y，女：1112y GH治疗人群1：NCGS数据显示GH治疗后SCFE的发生率为2.6%25.4%，估计年发病率为59.6/100,0001 Shuo-yu Wang,et al.J Formos Med Assoc 2007;106(2 Suppl):S46S502 Feyza Darendeliler,et al.Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47 KIGS数据库2，n=579

6、68(1985年2007年)股骨头骺滑脱（二）发生机制 股骨头骨骺滑脱的位置，是在干骺端和干骺软骨接连处。多数学者认为股骨上端在幼年生长发育期，其解剖生理的构造上改变，自然地形成一薄弱的环节。此时若再遇上骺板发生病理变化，削弱其稳定性，便会造成股骨头骨骺滑脱症。机理 营养不足 软骨发育不良 内分泌学说：青春发育期的激素分泌紊乱可时股骨头骨骺端变薄。外伤学说 GH治疗时发生SCFE的危险因素 性腺发育低下、甲减、甲旁亢、巨人症等都可增加发生SCFE的危险性 生长速度过快 肥胖股骨头骺滑脱（三）处理原则 长期的预后在于早期诊断和及时的治疗，所以GH治疗期间临床需严密随访患儿有无跛行、髋关节和膝关节

7、的疼痛。发生SCFE后给予GH治疗还是被推荐的，但是实际患者的依从性会很差。骨外科常规治疗，严重者需手术治疗。脊柱侧弯（一）发生率 青少年（1016岁）的发病率1：1.74%Prader-Willi 综合征2：3080%TS（用GH后）3：0.69%，non-TS：0.39%（NCGS数据库）1 Pierre-Louis Docquier，et al.Acta Orthop.Belg.,2004,70,299-3052 De Lind van Wijingaarden RF,et al.J Clin Endocrinol Metab,2009 Apr;94(4):1274-803 Katrin

8、a Bolar,et al.J Clin EndocrinolMetab 93:344351,2008脊柱侧弯的发生是否与生长激素的治疗有关，还在不断的争论中，有研究证明,PWS患者GH治疗组和随机治疗组脊柱侧弯的发生时间和进展程度相似，并指出脊柱侧弯不是PWS给予GH治疗的禁忌症。脊柱侧弯（二）发生机制不明，研究发现，其可能与以下因素相关：遗传因素：据统计，父母双亲均有侧凸的子女患病可能性是正常人的50倍。激素影响：特发性脊柱侧凸女孩的身高常比同龄正常女孩高，这一现象提示脊柱侧凸可能与生长激素有关，但大量的研究 认为生长激素并不是脊柱畸形的真正病因。结缔组织发育异常 神经平衡系统功能障碍：人

9、体平衡系统的功能是控制作用于人体上的各种重力和维持在各种不同状态下的平衡，在这个平衡系统反射弧中的某个反射环节上出现功能障碍，脊柱就有可能发生侧凸来调整或建立新的平衡。神经内分泌系统异常：有学者推测血清褪黑素的降低可能是发生脊柱侧凸的重要始动因素，并与脊柱侧凸的进展相关。脊柱侧弯（三）处理原则 骨外科常规治疗 轻症：非手术治疗支具治疗，定期随访 重症：手术治疗 停用GH治疗GH抗体的产生 发生机制 rhGH在制备过程中一些杂质成分中的二硫键、离子键和/或疏水键结构可起到佐剂的作用。rhGH内在的一级、二级结构的细微变异也使其在临床应用中具有一定的免疫原性，从而激发机体免疫系统产生相应的GH-A

10、b。临床表现 局部抗原抗体反应 皮肤也是一个非常活跃的免疫器官，注射局部皮下的抗原抗体反应可能会表现为局部瘙痒、红斑，甚至脂肪溶解萎缩 全身性抗原抗体反应 表现为全身的过敏反应，如荨麻疹和各种皮疹等李双庆等.国产rhGH的免疫原性及其对临床疗效的影响.华西大学报,2002;33(1)：7779.随着产品技术的演化，生长激素制剂引起的抗体越来越低Met-rhGH（192个氨基酸）抗体产生率1 Kaplan SL,et al.The Lancet.1986:697-7002 Takano K,et al.Acta Paediatr Scand Suppl,1986,325:19-24.3 Guy

11、Massa,et al.Clinical Endocrinology(1993)38,137-142发表时发表时间间作者作者样本量样本量分组分组抗体发生抗体发生率率抗体发生时间抗体发生时间1986Kaplan SL122A：met-hGH(G-08)21/22=95.5%平均平均46m出现出现14B：高度纯化：高度纯化met-hGH(G-015)6/14=42.9%1986Takano K262治疗治疗3个月个月39/62=62.9%治疗治疗12个月个月16/21=76.2%1993Guy Massa320A：以往未治疗过：以往未治疗过15/20=75%15例例1年内出现，年内出现，其中其中4

12、例例3月即出月即出现，现，3例例2年出现年出现26B：以往采用垂体源：以往采用垂体源性性hGH治疗过治疗过3/26=12%191个氨基酸抗体产生降低，水剂较粉剂抗体明显降低剂型剂型产品产品抗体发生率抗体发生率粉剂粉剂Nutropin 18/413=1.9%Humatrope 1 1.6%思真思真 1GHD:3/226=1.33%TS:1/84=1.19%PLGA 缓释技术缓释技术(Nutropin Depot)57%水剂水剂Nutropin AQ 1GHD:0/107=0%CRI:0/125=0%TS:0/112=0%ISS:0/117=0%赛增赛增水剂水剂 20/111=0%PEG化长效生长

13、激素化长效生长激素 20/291=0%1 数据来自产品说明书2 数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验为什么水剂抗体更少 水剂无需冷冻干燥过程，GH分子保持天然结构 不易发生聚合反应，形成二聚体、多聚体等高分子蛋白，从而减少抗体的产生抗体对疗效的影响 抗体对疗效影响机理1：直接干扰GH对靶细胞作用后的信号通路 与GH形成抗原抗体复合物，从而影响GH与靶细胞上特异性受体结合 体外试验显示，当血清GH-Ab的结合容量大于50 nmol/L时，可明显地抑制GH与肝细胞上的生长激素受体结合的生物效应，降低rhGH的治疗作用2 抗体的滴度低，一般认为在2mg/L以下不会影响临床疗效31 卞智萍等.

14、放射免疫法测定血清抗生长激素抗体.江苏医药杂志,2001,27(2):9698 2 Rougeot C,et al.Horm Res,1991;35(2):763 彦纯、王慕逖，小儿内分泌学，第2版中耳炎 有研究报告显示，TS 患儿经GH治疗后中耳炎的发病率增加2倍：186例GH治疗患者54例发生中耳炎(29%)，46例对照组患者6例发生中耳炎(13%)，P 0.051 74例GH治疗患者35例发生中耳炎(47%)，64例对照组患者17例发生中耳炎(27%),P 0.052 考虑到耳科症状的严重性及对生活质量的影响，建议所有Turner患儿都应该接受五官科专家的详细检查，尤其是在接受GH治疗时

15、。1 Quigley CA,et al.J Clin Endocrinol Metab.2002.87(5):2033-41.2 Stephure DK.J Clin Endocrinol Metab.2005.90:33603366.猝死（Prader-Willi综合症）19802007年，共报道了64例死亡的PWS，其中28例接受过GH治疗。在GH治疗组（4例）和未治疗组（7例），猝死率没有差异，GH治疗和猝死的直接关系未得到证实1。但大多数猝死病例发生在GH治疗后9个月。1 Tauber M,et al.Am J Med Genet A2008.146(7):881-7.2 Eiholz

16、er U.Horm Res.2005.63(1):33-9.建议1,2PWS采用GH治疗前，应进行更详细的检查，如评估肥胖、睡眠呼吸暂停、呼吸道感染、扁桃体增生，控制上呼吸道感染。GH起始剂量宜小，逐步滴定IGF-1水平。充分权衡GH治疗的风险和收益比。男性乳房发育 NCGS：19851995年6月 1 15例男性乳房发育：12例GHD；1例奥斯格科综合征、2例肾机能不全。发生在GH治疗开始后484个月，其中5个病例（都是GHD）发生在治疗最初6个月内。美国FDA2 22例男性乳房发育，年龄212岁：18例GHD、1例Noonan综合征、1例奥斯格综合征、1例IUGR、1例GH神经分泌紊乱。大

17、部分发生在GH治疗57个月。印度的个案报道3 男孩14岁，单纯性GHD，骨龄8岁。发生在GH治疗后6个月。1 Blethen SL,et al.J Clin Endocrinol Metab.1996 May;81(5):1704-10）.2 Acharya SV.Indian J Pediatr.2010.77940:443-4.3 Malozowski S.J Pediatr.1995 126(4):659-61.GH治疗后男性乳房发育是良性的，具有自限性。GH治疗的长期安全性1、肿瘤2、糖代谢变化/糖尿病GH和肿瘤 新生肿瘤 白血病 脑肿瘤 其他 肿瘤复发 白血病 脑肿瘤 其他 二次肿瘤

18、GH治疗后对肿瘤的担心（一）源于1 1988年,日本学者首次报道了接受GH治疗后连续发生白血病的5例患者，和同年龄的正常儿童相比，白血病的发病率增加了9倍。2例治疗前就具有高危因素：1例曾经接受过放疗，1例具有染色体异常。来自日本的后续报道 1993年,GH治疗后的发生白血病12例,白血病的发病率是普通人群的7.6倍2。9例发生在GH治疗期间，3例在停止GH治疗后，最长的时间间隔在停止GH治疗后10年。8例特发性疾病，例特发性疾病，3例肿瘤，1例范可尼贫血.。GH是否是发生白血病的危险因素以及机制仍无定论。1 Watanabe S,et al.Lancet 1988 May 21;1(8595

19、):1159-60.2 Watanabe S,et al.J Pediatr Endocrinol.1993.9(1):99-108.GH治疗后对肿瘤的担心（二）来自美国的一项队列研究 19631985年,6284人,57,936(pt-yr),3例白血病(vs 1.66;P=.23);83,917(pt-yr),又发现3例,共6例(P=.028)。白血病的发生危险增加可能和放疗/肿瘤有关。单纯性GHD的患者中,白血病的发生危险没有增加。Fradkin JE,et al.JAMA.1993.270(23):2829-32GH治疗和白血病关系的重新评估 1999年日本重新评估 19751997年

20、，32,000人。14例白血病和1例骨髓异常增生综合征。Nishi Y,et al.J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1961-1965.结论：先前没有高危因素存在的患儿，GH治疗后白血病的发病率没有增加。关于GH治疗和新生肿瘤风险的一些主要研究 NCGS的长期监测(1985年始)KIGS的长期监测(1987年始)其他研究Banerjee I.Endocrinol Metab Clin N Am.2007.36:247-263 NCGS对新生肿瘤的监测（一）截至1995年6月，19,000人，47,000(pt-yr)新发白血病8例，5例先前存在高危因素。结论：若

21、先前没有危险因素，GH治疗不会增加白血病的发生风险。Blethen SL,et al.J Clin Endocrinol Metab.1996 May;81(5):1704-10）NCGS对新生肿瘤的监测（二）截至1999年1月，33,161人，113,000(pt-yr)新发白血病20例，4例没有危险因素，标准死亡率比为0.73(95%CI:0.20-1.86)。颅外非白血病性恶性肿瘤35例，4例没有危险因素，标准死亡率比是 0.44(95%CI:0.24-0.74)。结论：先前没有危险因素存在的患者，采用GH治疗后，白血病和颅外非白血病性恶性肿瘤的发生率没有增加。Maneatis T,et

22、 al.Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2000.13:103544.NCGS对新生肿瘤的监测（三）截至2002年，47,000人，165,000(pt-yr)颅外非白血病恶性肿瘤共16例（无危险因素）Wyatt D.Eur J Endocrinol.2004 Aug;151 Suppl 1:S55-9.结论：颅外非白血病性恶性肿瘤的发生与GH治疗无关。NCGS对新生肿瘤的监测（四）截至2003年6月，47,226人 ISS共8018人Kemp,et al.J Clin Endocrinol Metab.2005 Sep;90

23、(9):5247-53.Epub 2005 Jul 5.结论：ISS患儿采用GH治疗后，新发恶性肿瘤的发病率与自然人群相比没有显著差异。NCGS对新生肿瘤的监测（五）截至2006年，54,996人，195,419(pt-yr)颅内外恶性肿瘤330例，无危险因素的36例bekk J.J Clin Endocrinol Metab 95:167177,2010.结论：如果先前无危险因素存在，GH治疗不会增颅外或颅内恶性肿瘤的发生。NCGS对新生肿瘤的监测（六）NCGS对黑素细胞痣（皮肤癌）的监测（1985年始）截至1997年，30,272人，4例黑素瘤，其中3例先前存在危险因素。人群黑素瘤发生率自

24、然人群1/5.9万（1.7/10万或1/5.9万）GH治疗人群1/33万 Milwaukee Studies（90例GHD，24例TS）Wyatt D.Pediatrics.1999.104(4 Pt 2):1045-50.结论：GH治疗不增加痣的数目和皮肤癌的发病率。KIGS对新生肿瘤的监测（一）KIGS的长期监测（1987年始）截至1993年，8960人，26,529(pt-yr)1 截至1998年，25,977人，64,429(pt-yr)2 截至2006年，56,123人，164,558(pt-yr)3结论：GH治疗不增加新生恶性肿瘤的发生风险。1 Ranke MB,et al.Pro

25、gress in Growth Hormone Therapy-5Years of KIGS:291-307.2 Ranke MB,et al.Growth Hormone Therapy in KIGS-10 Years Experience:349-364.3 Ranke MB,et al.Growth Hormone Therapy in Pediatrics 20 Years of KIGS:432-441.KIGS对新生肿瘤的监测（二）KIGS监测GH治疗对神经纤维瘤患者的影响 102例神经纤维瘤采用GH治疗，326(pt-yr)。Howell SJ,et al.J Pediatr

26、1998;133:201205.结论：GH治疗不影响神经纤维瘤的进展，颅内肿瘤的发生率和未治疗组相当。KIGS对新生肿瘤的监测（三）KIGS监测GH治疗对肾移植患者发生肿瘤的影响 19872001年底，41,000人。肾移植314人，发生肾癌3人，跟报道的数据（19岁以下儿童肾移植10年后的肾癌发生率是185/100,000）相似。Mehls O.Pediatr Nephrol.2002.17(12):984-9.结论：在肾移植患者肾癌的发生率显著增加，年龄和使用免疫抑制剂是主要的危险因素。在这一人群中，GH治疗不是增加肿瘤发生危险的因素。关于GH治疗和肿瘤复发风险的一些主要研究Banerje

27、e I.Endocrinol Metab Clin N Am.2007.36:247-263.NCGS的长期监测(1985年始)KIGS的长期监测(1987年始)其他研究NCGS对肿瘤复发的监测（一）截至1993年9月 脑肿瘤1262人，6,115(pt-yr)Moshang T Jr,et al.J Pediatr.1996.128(5 Pt 2)：S4-7.结论：这些常见类型的脑肿瘤采用GH治疗，不会增加肿瘤复发的风险。NCGS对肿瘤复发的监测（二）截至1995年6月，19,000人，47,000(pt-yr)治疗前有白血病的儿童超过200人。结论：GH治疗没有增加白血病和中枢性神经系统肿

28、瘤的复发。Blethen SL,et al.J Clin Endocrinol Metab.1996 May;81(5):1704-10）.先前有白血病首次复发复发率复发间隔（诊断后）普通人群200例4例2%6年12%GH治疗前有脑肿瘤的有1262人（315人缺乏病理学诊断）KIGS对肿瘤复发的监测 截至2006年1月，56,123人，164,558(pt-yr)PatientsDuration of GH treatment yearsPatients with recurrencesFrequency of recurrence,%Recurrence rates reported in

29、non-GH-treated,%Leukemia6253,1(0.15.2)81.378Cranilpharyngioma1,1454.1(0.79.6)14512.7Astrocytoma/glioma4363.1(0.88.0)4510.31925Medulloblastoma7513.6(0.88.0)334.435Ranke MB,et al.Growth Hormone Therapy in Pediatrics 20 Years of KIGS:432-441.结论：GH治疗不增加白血病、颅咽管瘤和恶性颅内肿瘤的复发。有关肿瘤复发的其他报道（一）19561996年，英国3家大医院的

30、脑肿瘤儿童 共1438人，放疗1071人。Swerdlow AJ.J Clin Endocrinol Metab.2000.85(12):4444-9.结论：GH替代治疗不会增加脑肿瘤的复发率。分组病例数复发病例数复发率GH治疗组1803519.5%GH未治疗组89143749.0%有关肿瘤复发的其他报道（二）CCSS(children cancer survivor study)13,539人，GH治疗361人（脑肿瘤172人），GH未治疗12,963人。结论：GH治疗不增加肿瘤复发风险。Sklar CA.J Clin Endocrinol Metab.2002.87(7):3136-41.

31、有关肿瘤复发的其他报道（三）1956/19701996年，英国西北地区的肿瘤儿童 共209人分组病例数复发病例数复发率GH治疗组47511%GH未治疗组1604026%结论：GH替代治疗不会增加肿瘤的复发率。Ogilvy-Stuart AL.et al.BMJ.2002.304(6842):1601-5.有关肿瘤复发的其他报道（四）19932001年,法国 朗氏细胞组织细胞增多病(LCH)589例,GHD61例。结论:GH治疗不会增加LCH的复发。Donadieu J,et al.J Clin Endocrinol Metab.2004.89(2):604-9.有关肿瘤复发的其他报道（五）垂体

32、瘤术后采用GH治疗对肿瘤复发的影响 19892005年，牛津大学内分泌系随访130例垂体瘤术后（6.84.2年）。病例数复发例数复发率（%）GH治疗组23835GH未治疗组1073836 排除肿瘤诊断时的年龄、海绵窦侵袭情况和肿瘤摘除的类型，GH治疗不是一个显著独立的影响复发的因素。结论：手术后的垂体瘤术后患者采用GH治疗和肿瘤的复发风险没有关联。Arnold JR,et al.Clinical Endocrinology(2009)70,435438二次肿瘤（一）CCSS(13,222人)GH治疗354人，二次肿瘤16人。Sklar CA.J Clin Endocrinol Metab.20

33、02.87(7):3136-41.结论：和GH未治疗人群相比，GH治疗人群中二次肿瘤的发生增加，尤其是急淋患者。需要更进一步的确认。二次肿瘤（二）CCSS（增加32个月的随访）14,108人Ergun-Longmire B,et al.J Clin Endocrinol Metab.2006 Sep;91(9):3494-8.Epub 2006 Jul 5.分组病例数复发病例数复发率GH治疗组361205.5%GH未治疗组13,7475554.0%结论：和GH未治疗的幸存者相比，GH治疗的幸存者发生二次肿瘤的的风险增加。但随着随访时间的延长，因使用GH而使二次肿瘤发生危险增加的程度越来越小。有

34、必要进行继续的监测。二次肿瘤（三）个案报道来自奥地利的报道1 女孩，14岁，颅咽管瘤，手术，放疗，下丘脑垂体机能障碍，激素替代治疗，包括GH。GH替代治疗开始于诊断1年后，15月。诊断后4年，多形性成胶质细胞瘤，死亡。主要的损害区在放疗区域的背侧边缘。推测可能是放疗诱发的二次肿瘤。来自法国的报道2 19811997，造血干细胞移植后发生骨软骨肉瘤8例，其中4例接受过GH治疗。单变量分析显示，继发性骨软骨肉瘤发生率的增加仅仅和移植的造血干细胞种类有关（(P=0.01;RR=14.3)。1 Kranzinger M.Onkologie.2001.24(1):66-72.2 Bordigoni P.

35、Bone Marrow Transplant.2002.29(7):611-4.结论：尽管样本量较小，但这些不良反应引起一些关注，提示那些有发生二次肿瘤其他危险因素的个体使用GH要更谨慎。质疑报道 英国的一项队列研究 19591985，人垂体源性GH治疗1848人。分析可能原因 样本量小。没有监测IGF-1和IGFBP-3。给药方法与现在的不同，一周给23次，按年龄给药，而不是体重，年龄小的儿童剂量更高。Swerdlow AJ et al.Lancet 2002;360:273.结论：在GH治疗人群，结肠直肠癌和霍奇金病的死亡率和发生率增加。结论 大部分文献支持以下结论 无肿瘤发生危险的患者，

36、GH治疗不会增加肿瘤的新发和复发率。有肿瘤发生危险的患者，GH 可能增加其发病风险。GH有可能增加二次肿瘤的发生率，需大样本量，进一步监测。Bell J,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-177.如何排除肿瘤的风险 治疗前，排除肿瘤发生风险 有肿瘤既往史儿童，不推荐GH治疗。无肿瘤既往史儿童，治疗前排除肿瘤高风险因素：家族史(消化道肿瘤，如结肠癌)；有家族史者，实验室检查肿瘤相关指标(如CEA，CA242等)；常规头颅部MRI。治疗中，严密监测血清IGF-I 和IGFBP-3 水平，使其维持在-2SD+2SD。IGF-I 水平升高高于+2SD，

37、GH需要减量。若IGF-I 水平异常升高，而 IGFBP3 水平未见显著升高，应高度警惕肿瘤的发生。GH和糖代谢变化/糖尿病GH和糖代谢变化 出现时间 胰岛素敏感性降低多出现于治疗后024周。机制 GH抑制外周组织对葡萄糖的氧化，还可使肝脏葡萄糖输出于血液中，结果使血糖升高1。GH降低胰岛素敏感性，可通过受体后途径2。1 Gotherstrom G er al.Clin Endocrinol 2005;62:1052 Fasshauer M et al.J Endocrinol 2004;181:129GH和糖代谢变化GHD 15例GHD 患儿经 rhGH 治疗 3 个月后 胰岛素分泌水平显著

38、增高，虽然未发现糖耐量减退但糖耐量曲线上移，血糖曲线下面积明显增高，稳态模型的胰岛素抵抗指数 HOMA-IR 明显上升。梁进涛,等.实用儿科临床杂志 2005;20(6):516.结论：GHD患儿GH替代治疗 3个月后 I NS敏感性下降，糖耐量降低。GH和糖代谢变化GHD 对 34 例 GHD患儿进行为期一年的 GH 替代治疗。Ciresi A et al.Eur J Endocrinol,2007,156(3),353.仅胰岛素水平升高，血糖水平没有发生改变。GH和糖代谢变化GHD 44 例 GHD 患儿 GH 治疗 3 个月后 空腹血糖明显提高，此后持续较高水平未见下降。患儿胰岛素敏感性

39、和空腹胰岛素水平分别在 3 个月和 9 个月时较治疗前有显著提高，在 1 年左右达到高峰，此后又有所下降在治疗 1 年半左右时间基本恢复治疗前水平。Liang L,et.Zhong Hua Er Ke Za Zhi,2006,44(9):657.结论：第 1年内有胰岛素抵抗的发生，极少数患儿 2/44 引起短暂的糖代谢紊乱血糖升高，停药后恢复正常。GH和糖代谢变化非GHD 一项涉及30例非GHD（其中15例为ISS、8例SGA）长期（GH治疗4-11年）的研究显示。GH治疗期间，由短期胰岛素耐量试验来评价的胰岛素敏感性较正常对照组显著降低，3.7%/min(1.2-5.3)Vs5.3%/min

40、(3.8-6.2)。但停止GH治疗后，胰岛素敏感性和胰岛素抵抗显著改善3.6%/min(1.2-5)to 4.8%/min(2.8-5.6)。1例患儿在治疗期间发展为糖耐量受损，其余患儿血糖水平均维持正常。Bareille P et al.Clin Endocrinol 1999;51:347.结论：对非GHD患儿，长期GH治疗可能引起胰岛素抵抗，但通常不造成糖耐量受损。GH和糖代谢变化SGA 一项前瞻性、随机双盲、多中心的研究，78例SGA患儿，2个剂量组（3 vs 6 IU/m2），疗程6年。空腹血糖在治疗1年后升高，但之后未再持续上升并维持正常范围内至6年治疗结束。对空腹及葡萄糖激发的胰

41、岛素明显升高，提示胰岛素抵抗。结论：6年GH治疗对SGA患儿血糖无不良影响，但可导致胰岛素抵抗。Theo Sas et al.Clinical Endocrinology,2001,54,243GH和糖代谢变化ISS 在一个回顾性研究中，5780例ISS接受GH治疗1248个月，治疗期间平均空腹血糖没有增加(治疗前为94.215.6 mg/dl；治疗24个月为92.59.3 mg/dl；治疗48个月为87.77.0 mg/dl)。Burgert TS et al.Horm Res 2002;57:37.ISS患儿接受GH治疗，在36和48个月时FGIR 7（提示胰岛素抵抗）的儿童的比例显著增加

42、。结论：对ISS患儿，长期GH治疗可引起IR，但血糖维持正常。GH和糖代谢变化TS 一项关于TS（Turner sysdrome)患儿的研究 GH治疗7年，血糖水平无明显变化。空腹及葡萄糖刺激后的胰岛素水平均较基线明显升高，但停药后恢复至接近治疗前水平。糖耐量异常发生率低(1/68)，无糖尿病病例报告。结论：长期GH治疗对血糖无不良影响，但可引起IR，停药后可恢复。Theo C et al.J Clin Endocrinol Metab 2000,85:769GH和糖代谢综合 一个有关GH治疗的多中心研究 16例CRF,66例GHD,45例TS和25例ISS。GH治疗5年。Saenger P

43、et al.Pediatr Nephrol 1996;10:261.结论：空腹和2小时餐后血糖保持不变，HbA1c稳定，血胰岛素水平增加，但仍维持在正常范围。FASTINGGH和糖代谢综合Saenger P et al.Pediatr Nephrol 1996;10:261.空腹：血糖水平不变，胰岛素水平增加，但在正常范围内POST-PRANDIALGH和糖代谢综合Saenger P et al.Pediatr Nephrol 1996;10:261.餐后：血糖水平不变，胰岛素水平增加，但在正常范围内GH和糖尿病个例报道 先前没有危险因素存在的ISS患儿采用GH治疗后，估计1型糖尿病发生率是1

44、8/100,000治疗年，和报道的美国15岁下儿童的糖尿病发病率9.621.6/100,000相比，1型糖尿病的发病率没有增加。Cowell CT,Dietsch S.JPEM 1995;8:243.GH和糖尿病个例报道 一项对接受GH治疗的SGA的长期随访Van Dijk M,et al.J Clin Endocrinol Metab 2007;92:160曾接受GH治疗的SGA成年后，在GH停药至少6年后，空腹血糖正常，2型糖尿病发病未见升高。GH和糖尿病数据库数据 NCGS1996年报道，10799例GH治疗患儿中观察到21例发生糖尿病。其中16例伴有其他糖尿病的高危因素（DM家族史、糖

45、皮质激素并用等）。2例在GH治疗停止后血糖恢复正常。3例持续DM，与美国正常青春期人群相比，DM发病率类似。结论：GH治疗未增高DM发病率。Blethen SL et al.JCEM 1996;81:1704.GH和糖尿病数据库数据 来自KIGS的流行病学研究报道（23333例），有43例出现糖代谢紊乱，其中 1 DM 患者 11 例 2 DM 患者 18 例 糖耐量降低者 14 例 1型糖尿病的发病率没有显著增加，但2型糖尿病的发病率为34/100,000治疗年，相比之前2个对同年龄正常人群的研究数据增加6倍 2DM在儿童青少年中发病率有逐年上升的趋势。GH治疗可能使原本在成人期发病的2型糖

46、尿病提前发生。TS、PWS、宫内发育迟缓这些疾病本身就是发生2型糖尿病的高危人群，因此这些患儿接受GH治疗后发生2型糖尿病的风险远高于正常人群。此外，TS患儿使用的氧雄龙治疗也会增加胰岛素抵抗，是干扰糖代谢的一个因素。Cutfield WS et al.Lancet 2000;355:610.GH和糖尿病数据库数据 来自NCGS的2006年数据 54996例患者共报道DM65例，其中1DM37例，2DM20例，未分类8例。J.Bell,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010 95:167.GH治疗未升高1型糖尿病的发病率，2型糖尿病的发病率（14/100000）较

47、之前KIGS报道（34.4/100000)低。GH和糖代谢结论 目前数据，GH治疗中糖代谢异常如胰岛素抵抗虽常见，但多为暂时可逆，很少发展为糖尿病1。对血糖影响的最终结果与患者的年龄、剂量、监测方法、治疗时间密切相关。遗传因素，糖尿病、高血脂等代谢性疾病家族史，是糖代谢异常的高危因素。TS、SGA、PWS是2型糖尿病的高危人群，接受GH治疗后发病的风险要高于正常人。GH使用历史尚短，最终是否导致糖调节受损，甚至糖尿病的产生，目前尚无定论，需继续长期随访监测。1 J.Bell,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010 95:167GH和糖代谢预防 GH治疗中需密切监测

48、用药患儿的糖代谢相关指标 治疗前筛查空腹血糖及HbA1c。治疗起始阶段每3个月监测，1年后无异常改为每年1次 对筛查异常者进行口服糖耐量试验。对高风险人群（TS、SGA、肥胖者、糖尿病家族史者）需加强监测。GH和糖代谢处理 处理原则：轻度血糖或胰岛素升高，在严密监测的同时，可暂不予特殊处理。发生空腹血糖受损、糖耐量减退或糖尿病者，GH应减量或停用。若糖尿病患者需进行GH 治疗，应签署知情同意，治疗过程中需及时调整降血糖药物剂量。所有接受GH治疗的患者，都应将糖代谢作为常规监测的安全性指标。总结 虽然GH治疗远期的安全性证据仍然有限，但最初的一些担心和警告已逐渐被证实与GH治疗无关。GH 的总体

49、使用还是安全的。在使用GH治疗前，病人及家属需要考虑充分，而且需要被问及可能产生肿瘤高风险的因素，如家族性腺瘤息肉症或者Li-Fraumeni综合症。伴发有Fanconi贫血、Bloom综合症、神经纤维瘤病的矮身材患者，因为其发生肿瘤的风险也增加，所以使用GH之前需要仔细权衡。GH治疗前家长需要关注的信息GH安全性信息（患者及家长）安全性信息（患者及家长）检查及例行安全监测使用GH治疗的儿童每36个月应接受专业人员检查一次。包括生长情况评估、一般的临床检查、青春发育情况总结（如适用）。血液检查至少每年进行一次，包括生长因子（IGF-1）、例行的安全性检查（见表2）、其他医生认为需要检查的垂体激

50、素。有时需要进行左手及腕部的X线片随访骨骼生长，预测成年身高。当孩子患有其他短期疾病时，不需要停止GH治疗。Carel JC,et al.Endocr Dev,2010.18:40-54.GH治疗前及治疗中安全性检测的检查项目一般临床检查，特别是生长发育情况，身体及肢体比例血压空腹血糖水平空腹胰岛素水平（对SGA患儿，临床意义值得商榷）骨生化检查HbA1c甲状腺功能（GH缺乏患儿）IGF-1IGF-BP3（对SGA患儿，临床意义值得商榷）Carel JC,et al.Endocr Dev,2010.18:40-54.GH治疗的安全性建议来自生产厂家的产品规格参数表（摘自所有制造商的网页并不针对某一产品）禁忌症禁忌症骨骺闭合的儿童禁止使用GH。有进展性颅内病变或者活动性肿瘤的患儿禁止使用GH，由于促肿瘤生长的效应并不能完全被排除。在GH治疗开始之前，肿瘤必须处于不活跃状态且抗肿瘤治疗已经完成。对GH或者其他辅助成分过敏者。患有急性危重症并发症患者如开胸手术、腹部手术，多发创伤、急性呼吸衰竭等类似情况不能使用GH治疗。Carel JC,et al.Endocr Dev,2010.18:40-54.