8.碳青霉烯类

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1、2021/5/231医院处方抗菌药物遴选的基础与临床 碳青霉烯类、青霉烯类郑波北京大学第一医院 抗感染病房北京大学临床药理研究所2021/5/232G单孢菌-69.6%n=190613G+30.4%n=8319524.8%克雷伯菌属不动杆菌铜绿假16.7%15.8%14.5%4.0%5.1%E.coliP.aeruginosaK.pneumoniaeA.baumanniiE.cloacaeS.maltophiliaP.mirabilisE.aerogenesS.marcescensK.oxytocaothersMOHNARIN,20102021/5/233International Journ

2、al of Antimicrobial Agents.2010;36:507-5122021/5/234SMART 研究介绍是目前全球范围内唯一一项长期监测腹腔感染阴性菌体外抗菌药物敏感性的研究研究显示：肠杆菌科细菌是引起腹腔感染的主要革兰阴性菌，其中产ESBL菌检出率迅速增加，至2009年产ESBL的肠杆菌检出率已50%2021/5/235肠杆菌科细菌是引起腹腔感染最主要G-杆菌肠杆菌科细菌以大肠埃希菌最常见，占49.2%2021/5/236肠杆菌科细菌中产ESBLs菌株增长迅速2021/5/237493321.7-70.8%41.4%799233.3-78.5%56.5%6930-33.3

3、%16.0%菌株数检出率范围总检出率肺炎克雷伯菌奇异变形杆菌大肠埃希菌产ESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制2009年ESBLs的检出率汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.2021/5/238肠杆菌科细菌的敏感性2021/5/239碳青霉烯类及青霉烯类主要品种 在欧美主要市场上市的碳青霉烯类1：亚胺培南：1986美罗培南：1995(AZ)厄他培南：2001多利培南：2007(中国未上市，J&J)只在区域市场上市的碳青霉烯类2：帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)：1993(第一三共)，日本、中国、韩国 比阿培南：2002，日本、中国、韩国 青霉烯类：与碳青霉烯类不属

4、于一类3 法罗培南：1997，日本、中国、韩国1.Zhanel GG Drugs 2007;67:1027-10522.Basetti M Curr Med Chem 2009;16:564-5753.Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-1982021/5/2310碳青霉烯类结构图2021/5/2311碳青霉烯类的分类1.Shah PM JAC 2003;52:538-5422021/5/2312作用机制特点抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细

5、胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此影响，对宿主毒性小。亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。2021/5/23131.Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-1982.Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-11113.Nicolau D

6、P Expert Opin Pharmather2008;9:23-37#MIC值碳青霉烯类的比较:体外抗菌谱2021/5/2314CZOGENAMKCFPATMCAZMEMIMPBIAAMCCXMSAMCTXTZPFEPCSLPIPCIPETPLVX80.060.040.020.071.94.00.4 0.3 0.3大肠埃希菌耐药率100.00.0MOHNARIN 20102021/5/2315CFPATMGENCZOAMKCAZTZPFEPCSLPIPMEMAMCCXMSAMIMPCTXETPLVXBIACIP60.0肺炎克雷伯杆菌耐药率100.080.051.540.020.03.6 1

7、.2 0.9 0.80.0MOHNARIN 20102021/5/231620.00.0铜绿假单胞菌耐药率100.080.060.040.0CFPLVXIMPPIPBIACIPCAZCSLTZP AMK MEM FEP23.121.614.5MOHNARIN 20102021/5/2317对-内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱-内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)高度稳定；可被金属-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药；2021/5/23181.Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-1982.Katt

8、ern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-11113.Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37碳青霉烯类的比较：耐药机制2021/5/2319与内毒素的关系亚胺培南作用于PBP2，只诱导少量内毒素释放；美罗培南与帕尼培南作用于PBP2与PBP3，诱导内毒素释放水平高于亚胺培南；血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。机体具有清除内毒素的能力，但对病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。2021/5/2320药物相互作用西司他丁与亚胺培南11合用，可阻止亚胺培南肾内代谢并消除肾毒

9、性；倍他米隆以11的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性；美罗培南对肾脱氢肽酶 I的稳定性比亚胺培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。2021/5/2321代谢和排泄碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物，一次给药量为0.5g或1g可在体内达到良好分布，如痰液，肺组织，胆汁，胆囊，肠腹腔内；脑脊液的浓度为血浓度的816，其脑脊液中的清除率（t1/2为7.4h）明显低于血中（t1/2为1.0h）；半衰期约为1h，主要从肾排泄（约为6075）；肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半衰期延长；故肾功能减退的患者应按肌酐清除

10、率相应减少剂量。2021/5/2322不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少等，能为患者所耐受；超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、神经错乱、癫痫等，尤其是肾功能不全伴癫痫者；所以一旦出现震颤、肌肉痉挛或癫痫，应立即减量或停药。2021/5/2323注意事项 不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药；所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物；中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培

11、南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应；肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。2021/5/2324第一类 碳青霉烯类2021/5/2325基本特点可一天一次给药使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响-对产 ESBLs 的G 菌有效IAI 领域大量临床证据，为指南推荐药理与药代 已上市碳青霉烯类最长半衰期,t 1/2=4h 高蛋白结合率，1g给药峰浓度 192mg/L药物相互作用安全性安全性良好体外抗菌作用(MIC)对铜绿假单胞菌、不动杆菌无效对厌氧菌效果好，对产 ESBLs 的G-菌有效使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响临床应

12、用呼吸系统感染外科(cIAI,cSSSI)妇产科感染用法用量 已上市碳青霉烯类唯一可一天一次给药药物，1g QD 儿童应用：15mg/kg,Q12h,3 个月 至 12 岁厄他培南-Invanz1.Burkhardt O Expert Opin Pharmacother 2007;8:237-2562021/5/2326第二类碳青霉烯类2021/5/2327特点对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。药物相互作用安全性恶心、呕吐、肝酶升高、可引起抽搐不可用于中枢神经系统感染的治疗体外抗菌作用(MIC)对葡

13、萄球菌和肠球菌的作用较美罗培南强临床应用腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎用法用量 0.5g-1g Q6H亚胺培南/西司他丁2021/5/2328特点对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。药物相互作用安全性恶心、呕吐、肝酶升高、也可引起抽搐体外抗菌作用(MIC)对铜绿假单胞菌的抗菌活性比亚胺培南略强临床应用腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎、中枢神经系统感染用法用量 1g-2g Q

14、8H美罗培南2021/5/2329特点对 G-弱于美罗培南，对G+类似于亚胺培南 肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%儿童，9.5%老人临床证据多为轻中度感染，临床研究少药理与药代 500mg 单次给药，峰浓度23-27.5mg/L药物相互作用安全性 肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%儿童，9.5%老人 可引起抽搐体外抗菌作用(MIC)对 G-弱于美罗培南，对G+类似于亚胺培南对铜绿、不动杆菌无效对青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）效果最强临床应用呼吸系统感染泌尿系统感染外科、妇产科感染儿科呼吸及泌尿系感染用法用量（特殊人群）0.5g-1g BID 儿童 30-

15、60mg/kg/day,分 3 剂,可用至 100mg/kg/day帕尼培南/倍他米隆1.Goa KL Drugs 2003;63:913-9252021/5/2330特点与亚胺培南相比无特殊临床、药代与药理学特点重症感染临床证据有限药理与药代300mg 单次给药，峰浓度17.4mg/L不受肾脱氢肽酶影响药物相互作用安全性安全性良好,对 CNS 影响小肝酶异常体外抗菌作用(MIC)对 MRSA，屎肠球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无效对铜绿、不动杆菌有效对 G-、G+、厌氧菌作用等同于亚胺培南耐药数据有限临床应用下呼吸道感染复杂泌尿系感染重症复杂腹腔感染用法用量（特殊人群）300 BID（日本临床研究剂

16、量）或 500mg TID（北欧临床研究剂量），静脉给药比阿培南1.Perry CM Drugs 2002;62:2221-22342021/5/2331特点 临床证据轻中度感染 可口服及静脉给药药理与药代95%蛋白结合率法罗培南酯前药(72-85%)生物利用度高于其钠盐(20-30%)药物相互作用安全性 对 CNS 影响小体外抗菌作用(MIC)对 MRSA，铜绿，不动杆菌，屎肠球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无效对 G+/G-菌的总体抗菌作用较碳青霉烯类弱 4-16 倍 对产 ESBLs 和 AmpC 酶阴性菌有效使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响临床应用 急性细菌性鼻窦炎,慢性

17、支气管炎急性发作（AECB）CAP,单纯皮肤及软组织感染（uSSSI）用法用量（特殊人群）300mg,BID 或 TID,口服或静脉给药法罗培南-青霉烯类1.Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 孙小平 国外医药抗生素分册 2005；26:111-1152021/5/2332青霉烯类、碳青霉烯类临床应用青霉烯类药物和第一类碳青霉烯类可用于：轻、中度腹腔感染、社区肺炎、盆腔感染、泌尿系统感染等；第二类碳青霉烯类用于：多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗2021/5/2333更多信息：请联系中国医院协会药事管理专业委员会卫生部医院管理研究所药事管理研究部网址：电话：010-66001003 传真：010-66001018地址：北京西城区西直门南大街2号成铭大厦A座6S 邮编：100035部分资料从网络收集整理而来，供大家参考，感谢您的关注！