紫杉醇-生物制药技术PPT

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1、2021/8/251紫杉醇紫杉醇2021/8/252一一.紫杉醇的来源紫杉醇的来源(一一).红豆杉属植物中含红豆杉属植物中含有紫杉醇，在目前发现有紫杉醇，在目前发现的所有含紫杉醉的红豆的所有含紫杉醉的红豆杉属植物中仍以欧洲短杉属植物中仍以欧洲短叶红豆一中含量最高叶红豆一中含量最高（0.069），而最低），而最低含量只有含量只有 0 003，约，约从从 38 000棵紫杉树中方棵紫杉树中方可分离提纯得到可分离提纯得到 99纯纯度的紫杉醇约度的紫杉醇约 25kg，对于成树：树皮对于成树：树皮树叶树叶树根树根树干树干种子种子心材。心材。2021/8/253(二二).紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物树皮

2、、针紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物树皮、针叶中分离出的一种四环二硝酸胺类化合物它能叶中分离出的一种四环二硝酸胺类化合物它能有效地治疗晚期卵巢癌，乳腺癌和其它癌症，被有效地治疗晚期卵巢癌，乳腺癌和其它癌症，被称为是过去几十年中发现的最好的抗癌药物。称为是过去几十年中发现的最好的抗癌药物。1992年年,美国美国FDA正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物（商品名为巢癌的新抗癌药物（商品名为Pachtaxel）。）。就目前研究结果表明就目前研究结果表明,紫杉醇的主要来源仍是紫杉紫杉醇的主要来源仍是紫杉树皮，这种常绿乔木生长十分缓慢，大规模的砍树皮，这种常绿乔木生长十

3、分缓慢，大规模的砍伐必然严重破坏植物资源而有机化学家们关于伐必然严重破坏植物资源而有机化学家们关于紫杉醇的全合成研究虽已在实验室获得成功，但紫杉醇的全合成研究虽已在实验室获得成功，但从大规模生产的角度考虑仍是不可行的从大规模生产的角度考虑仍是不可行的.2021/8/254(三三).目前有关紫杉醇的研究主要集中在以下目前有关紫杉醇的研究主要集中在以下3个方面：个方面：1.从红豆杉属植物中寻找与紫杉醇具有相似活性的紫杉类从红豆杉属植物中寻找与紫杉醇具有相似活性的紫杉类化合物或可供半合成的天然产物化合物或可供半合成的天然产物2.非天然获取紫杉醇的方法研究：非天然获取紫杉醇的方法研究：（1）含量较高的

4、具有紫杉醇骨架的天然产物进行半合成；）含量较高的具有紫杉醇骨架的天然产物进行半合成；（2）全合成研究，致力于寻找更经济可行的合成路线；）全合成研究，致力于寻找更经济可行的合成路线；（3）细胞培养方法）细胞培养方法3紫杉醇及其类似物的构效关系研究，包括药效基团的紫杉醇及其类似物的构效关系研究，包括药效基团的寻找及作用机制的研究寻找及作用机制的研究.2021/8/255二二.紫杉醇的发展史紫杉醇的发展史 1971年，年，Wanj及其同事从欧洲短叶红豆杉中分离及其同事从欧洲短叶红豆杉中分离得到一种具有细胞毒性的新化合物，命名为紫杉得到一种具有细胞毒性的新化合物，命名为紫杉醇醇(Paclltaxel，

5、现已商品化，其注册名为，现已商品化，其注册名为Taxol)，药理实验证明，它具广谱抗癌作用，但由于其天药理实验证明，它具广谱抗癌作用，但由于其天然含量极低，故而在当时并未引起人们的注意，然含量极低，故而在当时并未引起人们的注意，直到直到1977年，年，HorwitZ博士发现其抗癌机理在于博士发现其抗癌机理在于能够与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合装配成能够与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合装配成微管二聚体，从而抑制细胞中微管的正常生理解微管二聚体，从而抑制细胞中微管的正常生理解聚，使细胞有丝分裂停止在聚，使细胞有丝分裂停止在G2期及期及M期，阻止了期，阻止了癌细胞的快速繁殖，这一机理与上述纺锤体毒

6、性癌细胞的快速繁殖，这一机理与上述纺锤体毒性的抗癌药物（如长春新碱与秋水仙碱）的作用机的抗癌药物（如长春新碱与秋水仙碱）的作用机制恰好相反，从而引起随后制恰好相反，从而引起随后20多年关于该属植物多年关于该属植物的广泛研究。的广泛研究。2021/8/2562021/8/257三三.紫杉醇的作用机理及代谢紫杉醇的作用机理及代谢 紫杉醇是二萜类化合物紫杉醇是二萜类化合物,为白色结晶性粉末为白色结晶性粉末,相对分子质量相对分子质量为为853.9，熔点为，熔点为213216,无臭，无味无臭，无味,具有高度亲脂具有高度亲脂性性,在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙

7、醚中微溶，在水中几乎不溶。紫杉醇特异作用于细胞周期的几乎不溶。紫杉醇特异作用于细胞周期的G2期和期和M期，使期，使微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝，阻止肿瘤微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝，阻止肿瘤细胞的分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏细胞的分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子（死因子（TNF）受体，促使释放白细胞介素、干扰素，对）受体，促使释放白细胞介素、干扰素，对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。紫杉醇的代谢符合非线性饱和分布及排除的二室模型。有紫杉醇的代谢符合非线性饱和分布及排除的二室模型。有学者发现，紫杉醇助溶剂学者发现，紫杉

8、醇助溶剂-聚氧乙烯蓖麻油可能是致非线聚氧乙烯蓖麻油可能是致非线性药代动力学的物质。进入血中的紫杉醇，性药代动力学的物质。进入血中的紫杉醇，90%与血浆蛋与血浆蛋白或组织蛋白结合，特异性的在肝脏微粒体酶白或组织蛋白结合，特异性的在肝脏微粒体酶P-450中转中转化成无毒产物化成无毒产物6,-羟基紫杉醇，这是一条重要的解毒途径。羟基紫杉醇，这是一条重要的解毒途径。紫杉醇投药量的紫杉醇投药量的25%经胆管排泄和羟化代谢，经胆管排泄和羟化代谢，48小时内，小时内，4.3%6.6%的紫杉醇以原形从尿中排出。所以，肾脏不的紫杉醇以原形从尿中排出。所以，肾脏不是紫杉醇主要的排泄途径。是紫杉醇主要的排泄途径。2

9、021/8/258四四.获取获取（一）（一）.天然提取分离天然提取分离 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离获得的、具有紫杉醇是从红豆杉属植物中分离获得的、具有紫衫烷独特骨架的二萜类化合物、由于其良好的紫衫烷独特骨架的二萜类化合物、由于其良好的抗癌活性和独特的作用机理而受到广泛关注。目抗癌活性和独特的作用机理而受到广泛关注。目前市售的紫杉醇多从天然或栽培红豆杉的树皮或前市售的紫杉醇多从天然或栽培红豆杉的树皮或枝叶中直接提取得到，主要方法有枝叶中直接提取得到，主要方法有:提取提取有机溶剂初步浸提、组织膜渗透、固相有机溶剂初步浸提、组织膜渗透、固相提取法、超临界流体提取法；提取法、超临界流体提取法；分离精

10、制分离精制柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、树脂吸附分离法、化学反应法。树脂吸附分离法、化学反应法。2021/8/259（二）细胞培养（二）细胞培养 解决紫杉醇资源短缺的途径是组织培养技解决紫杉醇资源短缺的途径是组织培养技术。虽然这一生物技术已成功地应用于类术。虽然这一生物技术已成功地应用于类似于胰岛素这样的蛋白质的生物合成，但似于胰岛素这样的蛋白质的生物合成，但在紫杉醇上的应用却是在在紫杉醇上的应用却是在90年代才开始发年代才开始发展的。目前红豆杉愈伤组织诱导与培养技展的。目前红豆杉愈伤组织诱导与培养技术已经成熟，诱导愈伤组织的基本培养基，术已经成熟，诱导愈伤组织的

11、基本培养基，激素种类和浓度，外植体类型，培养条件激素种类和浓度，外植体类型，培养条件等因素和培养程序都已经确定等因素和培养程序都已经确定.2021/8/2510五五.紫杉醇的全合成紫杉醇的全合成 （一）结构分析（一）结构分析 紫杉醇的分子结构复杂，其全合成的挑战紫杉醇的分子结构复杂，其全合成的挑战性在于：特殊的三环性在于：特殊的三环686碳架、存碳架、存在的桥头双性以及过多的含氧取代。除此在的桥头双性以及过多的含氧取代。除此之外分子中还有一些对外界条件敏感的基之外分子中还有一些对外界条件敏感的基因，如环氧丙烷在亲核条件下的开环和因，如环氧丙烷在亲核条件下的开环和7位位羟基在碱性环境中发生异构化

12、等。羟基在碱性环境中发生异构化等。2021/8/2511（二）合成策略（二）合成策略 紫杉醇的全合成总策略为：紫杉醇的全合紫杉醇的全合成总策略为：紫杉醇的全合成是以成是以D-A反应完成反应完成A环和环和C环两部分的合环两部分的合成，在经过成，在经过Shapiro和和McMurry两个关键性两个关键性的的C-C键联接来构建键联接来构建ABC三环骨架体系，三环骨架体系，在此基础上合成不稳定的环氧丙烷，然后在此基础上合成不稳定的环氧丙烷，然后通过成熟的半合成方法联接上通过成熟的半合成方法联接上13酯侧链酯侧链而完成整个分子的合成。而完成整个分子的合成。2021/8/2512(三三)合成过程合成过程

13、aA环前体的合成：利用环前体的合成：利用Diels-Alder反应可以高反应可以高收率的获得区域选择性的目标化合物。收率的获得区域选择性的目标化合物。bC环的合成环的合成以硼酸酯为模板可以使二烯与亲二烯试剂在一个以硼酸酯为模板可以使二烯与亲二烯试剂在一个专一的方向上加成，其区域选择性恰与目前专一的方向上加成，其区域选择性恰与目前C环环所要求的一致。所要求的一致。C合成过程合成过程ABC三环体系的构建三环体系的构建 将将1，2位邻二醇羟基形成碳酸酯保护，位邻二醇羟基形成碳酸酯保护，4，20位位形成甲叉二氧基则可以促使形成甲叉二氧基则可以促使9，10位二醛基在空位二醛基在空间上相互接近，使间上相互

14、接近，使McMurry反应得以顺利进行。反应得以顺利进行。2021/8/2513 dD环的合成环的合成D环是一个含氧原子的四元环，张力较大，环是一个含氧原子的四元环，张力较大，一般难以合成。由于一般难以合成。由于D环的不稳定性环的不稳定性I一一O键键易断裂，所以在易断裂，所以在A、BI环形成之后进行合成。环形成之后进行合成。首先，利用硼氢化一氧化反应在首先，利用硼氢化一氧化反应在Q位引人氧，位引人氧，然后转化成三氯乙酸酯，然后用樟脑磺酸然后转化成三氯乙酸酯，然后用樟脑磺酸（CSA）除去三甲硅基，使）除去三甲硅基，使h位的羟基对位的羟基对Q位发生分子内科亲核取代反应形成位发生分子内科亲核取代反应

15、形成D环，令环，令人吃惊的是反应进行得相当好，且产物的人吃惊的是反应进行得相当好，且产物的立体构型符合要求。立体构型符合要求。通过上述合成步骤就会得到紫杉醇单体通过上述合成步骤就会得到紫杉醇单体2021/8/2514六六.紫杉醇的毒副作用紫杉醇的毒副作用 用紫杉醇治疗的有些病人出现严重的急性用紫杉醇治疗的有些病人出现严重的急性过敏反应，使必要的治疗受到干扰或停止过敏反应，使必要的治疗受到干扰或停止治疗。在临床试验中，用紫杉醇治疗的少治疗。在临床试验中，用紫杉醇治疗的少量病人出现明显的心血管不良反应；包括量病人出现明显的心血管不良反应；包括心肌梗塞、房倾、轻度充血性心衰、室性心肌梗塞、房倾、轻度

16、充血性心衰、室性和室上性心动过速、窒性心律不齐等。与和室上性心动过速、窒性心律不齐等。与紫杉醇有关的其它不良反应包括几乎所有紫杉醇有关的其它不良反应包括几乎所有病人全部脱发；病人全部脱发；430的病人发生心粘的病人发生心粘膜炎；最主要的是轻度恶心、呕吐和局部膜炎；最主要的是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎（静脉炎（464）。这些受年龄、以往）。这些受年龄、以往的治疗或接受紫杉醇总药剂量的影响的治疗或接受紫杉醇总药剂量的影响.2021/8/2515七七.紫杉醇的发展前景紫杉醇的发展前景 从红豆杉树根、树皮、树叶中提的紫杉醇，是目从红豆杉树根、树皮、树叶中提的紫杉醇，是目前世界上最好的抗癌药物之一，是国

17、际市场最畅前世界上最好的抗癌药物之一，是国际市场最畅销、最热门的抗癌新药。美国食品与药物管理局销、最热门的抗癌新药。美国食品与药物管理局早在早在1992年年12月就正式批准杉醇应用于临床。美月就正式批准杉醇应用于临床。美国专家认为：紫杉醇是人类未来国专家认为：紫杉醇是人类未来20年最有效的抗年最有效的抗癌药物。红豆杉备受我国专家青睐，把它纳入最癌药物。红豆杉备受我国专家青睐，把它纳入最有开发价值的植物有开发价值的植物“排行榜排行榜”。据调查，全球每。据调查，全球每年紫杉醇的需求量为二千四百至四千八百公斤，年紫杉醇的需求量为二千四百至四千八百公斤，而目前，每年销售量仅为七百公斤左右，产品供而目前，每年销售量仅为七百公斤左右，产品供不应求，在今后十年内仍将以百分之二十以上的不应求，在今后十年内仍将以百分之二十以上的速度增长。速度增长。2021/8/2516 Over 谢谢大家!