VAL-2操规(1)

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1、文 件 名 称VAL-2岗位标准操作规程文件编号SOP-SC-01-024起草人/日期颁发部门质量管理部审核人/日期颁发日期批准人/日期生效日期 年 月 日分发部门办公室质量管理部生产技术部分发数量编订依据药品生产质量管理规范2010年修订版及实施指南1. 目的：建立VAL-1生产岗位的标准操作规程，使乙VAL-1生产岗位的操作规范化。确保产品质量合格。2. 范围：本规程适用本公司的VAL-1的生产操作。3. 责任：VAL-1工序操作人员、班组长、车间主任、QA人员对本标准操作规程的实施负责。4. 内容4.1 VAL-1岗位主要反应方程式4.2原辅材料名称、规格及批投料量序号名称规格单位投料量

2、重量比备注1L-VAL含量99%；其它氨基酸0.5%；Kg12012氯化亚砜无色透明液体， 含量99.5%Kg1441.23乙酸乙酯含量99%；水份0.1%Kg2462.054甲醇含量99.5%；水份0.15%Kg48045氢氧化钠含量96%Kg750.6254.3班前检查和准备4.3.1检查操作间是否清洁,是否有清洁记录。4.3.2 检查所需量具、衡器其适用范围和精密度是否符合生产要求,是否有状态标志及校验合格证。生产所需的容器具是否清洁符合生产要求。4.3.3 生产所需水、电、汽是否正常，能否满足生产所需；设备上的各种仪表是否正常，是否经过校验并在校验周期内；生产设备及其附件是否完好，是否

3、清洁能否满足生产所需。4.3.4物料生产过程所需物料、各种溶剂是否准备齐备，能否满足生产所需。4.3.5文件 生产用现行标准文件是否齐全，并在生产操作间指定位置。本次生产用记录和凭证以及各种标识卡等是否准备齐全。5.生产操作5.1 操作依据：批生产指令单、产品工艺规程、设备标准操作规程。5.2 操作过程5.2.1 室温，在碱液吸收缸加入425L自来水，然后加入75kg氢氧化钠，用小流量空气搅拌15分钟。5.2.2 室温，在反应釜？中加入384kg甲醇(水份0.15%),开启投料孔，往？中投入120kgL-缬氨酸。5.2.3 关闭投料孔，打开冷凝器放空阀和缓冲罐进气和出气阀，开冷冻盐水冷却料液至

4、05，关闭冷冻盐水进阀门。5.2.4 开启水循环式真空泵，向计量高位槽？内吸入144kg氯化亚砜。5.2.5 缓慢滴加氯化亚砜，控温在10以下，约22.5小时滴完。如果期间温度过高，停止滴加，开冷冻盐水降温。5.2.6 打开冷凝器盐水进出阀门，压回？釜夹套盐水，打开疏水阀，自然搅拌约15分钟。5.2.7 小心旋开蒸汽阀门，缓慢升温，约3545溶清，继续缓慢升温至5055，计时反应34小时。升温不可过快，若发生气堵现象，应立即关闭蒸汽，以免冲料；同时回流反应期间，定时检查尾气导出管是否畅通。5.2.8 回流反应结束后，打开甲醇接受罐上阀门，开始常压蒸馏。5.2.9 常压蒸馏，控制温度在6972，

5、至没有馏液蒸出为止，再用循环水，降温至3540，开始减压浓缩，减压至残留液白色浆糊状。5.2.10 真空吸入96kg甲醇，关闭真空，打开冷凝器放空阀，搅拌溶清30分钟。 5.2.11 关闭冷凝器放空阀，开始减压蒸馏至残留液变成明显的白色糊状。5.2.12 循环水降温至2530，向酯化釜内加入乙酸乙酯216kg,搅拌打浆约34小时。5.2.13 放料，在离心机？离心。5.2.14待料液放尽后，按 “一般生产区反应釜清洁标准操作规程”用30kg乙酸乙酯洗反应釜？，洗液放至离心机？中，离心收料。5.2.15 收料完毕转入干燥工序，将物料装入烘盘，注注意物料厚度、均匀度，烘箱上层略多，装完后，按“烘房

6、标准操作规程”打开烘箱蒸汽阀及排水阀，调节蒸汽，定时排湿，控制温度在5055干燥1216小时，送检，检测干燥失重小于2停止干燥，装入洁净塑料袋，扎好袋口，贴好中间产品标签，转入缩合岗位，办理上下岗位交接手续，或不能立即进入缩合岗位，必须入仓库中间产品暂存间，并办理相关入库手续。5.2.16 在生产操作过程中，应随时按批生产指令要求，及时填写工艺参数、操作时间等生产记录。5.3 操作结束5.3.1取下“生产运行中”及“设备运行中”状态标志，换上“待清洁”标志。5.3.2清洁5.3.2.1按“一般生产区容器具清洁规程”、“一般生产区烘房清洁规程”、“一般生产区反应釜清洁规程”对所用设备进行清洁。5

7、.3.2.2 按“一般生产区厂房清洁规程”清洁操作间。5.3.2.3 将所用清洁工具按“一般生产区清洁工具清洁规程”清洁后按规定存放。5.3.2.4 清洁完毕，检查合格后摘下厂房、设备及容器“待清洁”标志，加挂“已清洁”状态标志，注明清洁人、清洁日期、清洁有效期等。5.3.2.5 及时认真填写清洁记录。5.3.3 清场5.3.3.1按“清场管理规程”进行本岗位清场工作。5.3.3.2清场结束后，及时填写清场记录；由QA人员检查并签发“清场合格证”（正、副本），并在“清场记录”上签字，注明日期。清场记录、“清场合格证”（正本）及上批次“清场合格证”（副本）纳入本批次生产记录中，本批次“清场合格证

8、”（副本）留在生产现场为下一批次生产前检查凭证。5.3.4 将本批生产操作的有关记录（包括批生产记录、运行状态标志、原辅材料合格证、清场合格证等）汇总整理，检查无误后酯化岗位主操作工复核。 1. 目的：建立VAL-2生产岗位的标准操作规程，使乙VAL-2生产岗位的操作规范化。确保产品质量合格。2. 范围：本规程适用本公司的VAL-2的生产操作。3. 责任：VAL-2工序操作人员、班组长、车间主任、QA人员对本标准操作规程的实施负责。4. 内容4.1 VAL-1岗位主要反应方程式 4.2原辅材料名称、规格及批投料量序号名称规格投料量重量比备注1Val-1白色或内白色粉末;含量(滴定) 98%;干

9、燥失重2%150kg124-溴甲基-2-氰基联苯 4,4-二溴甲基-2-氰基联苯0.5%；含量99102.0%178.57 kg1.193碳酸钠白色粉末或颗粒；含量99.0%169.64 kg1.134乙酸乙酯含量99%；水份0.1%803.57kg5.365盐酸无色透明液体;含量37.0%85.71kg0.574.3班前检查和准备4.3.1检查操作间是否清洁,是否有清洁记录。4.3.2 检查所需量具、衡器其适用范围和精密度是否符合生产要求,是否有状态标志及校验合格证。生产所需的容器具是否清洁符合生产要求。4.3.3 生产所需水、电、汽是否正常，能否满足生产所需；设备上的各种仪表是否正常，是否

10、经过校验并在校验周期内；生产设备及其附件是否完好，是否清洁能否满足生产所需。4.3.4物料生产过程所需物料、各种溶剂是否准备齐备，能否满足生产所需。4.3.5文件 生产用现行标准文件是否齐全，并在生产操作间指定位置。本次生产用记录和凭证以及各种标识卡等是否准备齐全。5.生产操作5.1 操作依据：批生产指令单、产品工艺规程、设备标准操作规程。5.2 操作过程5.2.1 室温，在反应釜中加入940kg水和803kg乙酸乙酯，开启投料孔，分别向缩合釜中投入150kgVal-1、169.64kg碳酸钠、178.57kg4-溴甲基-2-氰基联苯。5.2.2 关闭投料孔，打开冷凝器上放空阀和冷冻盐水进出阀

11、门，启动搅拌。5.2.3 小心旋开蒸汽阀门，缓慢升温至7080开始回流，保持回流反应9个小时。5.2.4 回流反应结束后，排尽夹热水，开启循环水降温至2030，停止搅拌，静置0.51小时。5.2.5 旋开釜底通至碱水接受罐的阀门，分出碱水，釜内有机相洗水一次270kg，静置0.51小时，分出水相至碱液接受罐。5.2.6向高位槽中抽入由浓盐酸85.7Kg和纯化水72公斤配制成的稀酸；5.2.7 将反应液转移到析晶反应釜中，降温到015，滴加高位槽中的稀盐酸，2小时内调PH=2.0-1.0；5.2.8 搅拌5-10分钟，复测PH=2.0-1.0，继续搅拌1.5小时；5.2.9 确保离心机是洁净干燥

12、的，开始放料离心，共用270公斤纯化水洗涤滤饼，出料；5.2.10 待釜内料液放尽后，按“一般生产区反应釜清洁标准操作规程”用饮用水洗反应釜，洗液至离心机内，重复5.2.9操作进行离心、洗涤后收料，反应釜洗净后待用。5.2.11 收料完毕转入干燥工序，将物料装入烘盘，注意物料厚度、均匀度，烘箱上层略多，装完后，按“烘房标准操作规程”打开烘箱蒸汽阀及排水阀，调节蒸汽，定时排湿，控制温度在5060干燥1216小时，送检，检测水份5停止干燥，装入洁净塑料袋，扎好袋口，贴好中间产品标签，转入酰化岗位，办理上下岗位交接手续，或者不能立即进入酰化岗位，必须入仓库中间产品暂存间，并办理相关入库手续。5.2.

13、12 在生产操作过程中，应随时按批生产指令要求，及时填写工艺参数、操作时间等生产记录。5.3 操作结束5.3.1取下“生产运行中”及“设备运行中”状态标志，换上“待清洁”标志。5.3.2清洁5.3.2.1按“一般生产区离心机清洁规程”、“一般生产区烘房清洁规程”、“一般生产区反应釜清洁规程”对所用设备进行清洁。5.3.2.2 按“一般生产区厂房清洁规程”清洁操作间。5.3.2.3 将所用清洁工具按“一般生产区清洁工具清洁规程”清洁后按规定存放。5.3.2.4 清洁完毕，检查合格后摘下厂房、设备及容器“待清洁”标志，加挂“已清洁”状态标志，注明清洁人、清洁日期、清洁有效期等。5.3.2.5 及时

14、认真填写清洁记录。5.4 清场5.4.1按“清场管理规程”进行本岗位清场工作。5.4.2清场结束后，及时填写清场记录；由QA人员检查并签发“清场合格证”（正、副本），并在“清场记录”上签字，注明日期。清场记录、“清场合格证”（正本）及上批次“清场合格证”（副本）纳入本批次生产记录中，本批次“清场合格证”（副本）留在生产现场为下一批次生产前检查凭证。5.5 将本批生产操作的有关记录（包括批生产记录、运行状态标志、原辅材料合格证、清场合格证等）汇总整理，检查无误后交缩合岗位主操作工复核。1. 目的：建立VAL-3生产岗位的标准操作规程，使乙VAL-3生产岗位的操作规范化。确保产品质量合格。2. 范

15、围：本规程适用本公司的VAL-2的生产操作。3. 责任：VAL-3工序操作人员、班组长、车间主任、QA人员对本标准操作规程的实施负责。4. 内容4.1 VAL-3岗位主要反应方程式4.2. 原辅材料名称、规格及批投料量序号名称规格投料量重量比备注1Val-2白色或类白色粉末;含量98%;水份5%140kg12正戊酰氯 无色透明液体；含量99.090 kg0.643碳酸钠白色粉末或颗粒；含量99.0%157.5 kg1.1254甲苯560Kg45胺水225kg1.66盐酸无色透明液体;含量37.0%30kg0.217无水硫酸镁白色结晶颗粒或粉末；含量98%25kg0.184.3班前检查和准备4.

16、3.1检查操作间是否清洁,是否有清洁记录。4.3.2 检查所需量具、衡器其适用范围和精密度是否符合生产要求,是否有状态标志及校验合格证。生产所需的容器具是否清洁符合生产要求。4.3.3 生产所需水、电、汽是否正常，能否满足生产所需；设备上的各种仪表是否正常，是否经过校验并在校验周期内；生产设备及其附件是否完好，是否清洁能否满足生产所需。4.3.4物料生产过程所需物料、各种溶剂是否准备齐备，能否满足生产所需。4.3.5文件 生产用现行标准文件是否齐全，并在生产操作间指定位置。本次生产用记录和凭证以及各种标识卡等是否准备齐全。5.生产操作5.1 操作依据：批生产指令单、产品工艺规程、设备标准操作规

17、程。5.2 操作过程5.2.1 常温，向反应釜中加入1000Kg工艺水和150Kg碳酸钠搅拌全溶，再缓慢加入140公斤VAL-2和560公斤甲苯；5.2.2加热升温至4045，搅拌45小时，使VAL-2溶解完全；5.2.3降温至2025，缓慢滴加90公斤正戊酰氯，45小时加毕，继续在2025反应4小时，取样HPLC中控，若不符合规定，继续保温反应，每隔2小时取样一次，知道合格；5.2.4 关闭搅拌，静置分层30分钟，分出下层水层，收集上层甲苯层；5.2.5 向甲苯层中加入575公斤稀氨水（75公斤氨水和500公斤工艺水配置好）控制温度在2040，搅拌一小时，再静置半小时，分层，分出下层水层，甲

18、苯层再用稀氨水重复洗涤二次，每次用量为575公斤（总共用稀氨水洗涤三次）5.2.6 将洗好的甲苯层转移到另外一个釜中，加入30公斤浓盐酸和225公斤工艺水配成的稀酸，搅拌30分钟，复核PH2；静置分层取有机层；5.2.7将洗好的甲苯层转移到另外一个釜中，加入7.5公斤碳酸钠和250公斤工艺水配成的碱液，搅拌30分钟，静置30分钟分层取有机层；5.2.8再加入250KG工艺水，搅拌30分钟，停止搅拌，静止30分钟，分出水相，测水相PH，PH应在6-7，如不合格用250KG工艺水洗涤至PH合格5.2.9向有机相中加入25KG无水硫酸镁，搅拌1小时，静置，取样中控； 5.2.10确保反应釜是洁净干燥

19、的，底阀已关闭，温度计在有效期内；5.2.11 检查抽滤桶是否清洁干燥及至重氮化釜釜物料管无污染，与重氮化岗位员工协作，将料液抽至洁净干燥的重氮化釜内，并用 40Kg甲苯洗涤硫酸镁；5.3. 操作结束5.3.1取下“生产运行中”及“设备运行中”状态标志，换上“待清洁”标志。5.3.2清洁5.3.2.1按“一般生产区容器具清洁规程”、“一般生产区烘房清洁规程”、“一般生产区反应釜清洁规程”对所用设备进行清洁。5.3.2.2 按“一般生产区厂房清洁规程”清洁操作间。5.3.2.3 将所用清洁工具按“一般生产区清洁工具清洁规程”清洁后按规定存放。5.3.2.4 清洁完毕，检查合格后摘下厂房、设备及容

20、器“待清洁”标志，加挂“已清洁”状态标志，注明清洁人、清洁日期、清洁有效期等。5.3.2.5 及时认真填写清洁记录。5.3.3 清场5.3.3.1按“清场管理规程”进行本岗位清场工作。5.3.3.2清场结束后，及时填写清场记录；由QA人员检查并签发“清场合格证”（正、副本），并在“清场记录”上签字，注明日期。清场记录、“清场合格证”（正本）及上批次“清场合格证”（副本）纳入本批次生产记录中，本批次“清场合格证”（副本）留在生产现场为下一批次生产前检查凭证。5.3.4 将本批生产操作的有关记录（包括批生产记录、运行状态标志、原辅材料合格证、清场合格证等）汇总整理，检查无误后交酰化岗位主操作工复核

21、。 1. 目的：建立VAL-4生产岗位的标准操作规程，使乙VAL-4生产岗位的操作规范化。确保产品质量合格。2. 范围：本规程适用本公司的VAL-4的生产操作。3. 责任：VAL-4工序操作人员、班组长、车间主任、QA人员对本标准操作规程的实施负责。4. 内容4.1 VAL-4岗位主要反应方程式4.2. 原辅材料名称、规格及批投料量序号名称规格投料量重量比备注1Val-3甲苯溶液Val-396.0%,水份0.1%600650Kg2叠氮化钠 92 kg3无水氯化锌水份0.5%，含量98.0%75 kg54326142kg4.3班前检查和准备4.3.1检查操作间是否清洁,是否有清洁记录。4.3.2

22、 检查所需量具、衡器其适用范围和精密度是否符合生产要求,是否有状态标志及校验合格证。生产所需的容器具是否清洁符合生产要求。4.3.3 生产所需水、电、汽是否正常，能否满足生产所需；设备上的各种仪表是否正常，是否经过校验并在校验周期内；生产设备及其附件是否完好，是否清洁能否满足生产所需。4.3.4物料生产过程所需物料、各种溶剂是否准备齐备，能否满足生产所需。4.3.5文件 生产用现行标准文件是否齐全，并在生产操作间指定位置。本次生产用记录和凭证以及各种标识卡等是否准备齐全。5.生产操作5.1 操作依据：批生产指令单、产品工艺规程、设备标准操作规程。5.2 操作过程5.2.2水浴加热，控制釜内温度

23、不超过70，减压浓缩甲苯，当浓缩不出甲苯，则结束浓缩，降温至45以下；5.2.2在反应釜中加入142Kg4326,搅拌下再向反应釜中加入92Kg叠氮化钠和75Kg无水氯化锌；5.2.3加热升温至130-135,保温反应12小时,取样HPLC中控，如果不合格，则继续保温，每隔2小时复测一次，直到中控合格；5.2.4与皂化岗位操作工协作，将缬沙坦VAL-4溶液趁热抽至皂化釜内。5.2.5待釜内料液放尽后，按“一般生产区反应釜清洁标准操作规程”用饮用水洗反应釜，再烘干。5.2.6 在生产操作过程中，应随时按批生产指令要求，及时填写工艺参数、操作时间等生产记录。5.3. 操作结束5.3.1取下“生产运

24、行中”及“设备运行中”状态标志，换上“待清洁”标志。5.3.2清洁5.3.2.1按 “一般生产区反应釜清洁规程”对所用设备进行清洁。5.3.2.2 按“一般生产区厂房清洁规程”清洁操作间。5.3.2.3 将所用清洁工具按“一般生产区清洁工具清洁规程”清洁后按规定存放。5.3.2.4 清洁完毕，检查合格后摘下厂房、设备及容器“待清洁”标志，加挂“已清洁”状态标志，注明清洁人、清洁日期、清洁有效期等。5.3.2.5 及时认真填写清洁记录。5.3.3 清场5.3.3.1按“清场管理规程”进行本岗位清场工作。5.3.3.2清场结束后，及时填写清场记录；由QA人员检查并签发“清场合格证”（正、副本），并

25、在“清场记录”上签字，注明日期。清场记录、“清场合格证”（正本）及上批次“清场合格证”（副本）纳入本批次生产记录中，本批次“清场合格证”（副本）留在生产现场为下一批次生产前检查凭证。5.3.4 将本批生产操作的有关记录（包括批生产记录、运行状态标志、原辅材料合格证、清场合格证等）汇总整理，检查无误后交重氮化岗位主操作工复核。 批准人/日期生效日期 年 月 日分发部门办公室质量管理部生产技术部分发数量编订依据药品生产质量管理规范2010年修订版及实施指南1. 目的：建立VAL-5生产岗位的标准操作规程，使乙VAL-5生产岗位的操作规范化。确保产品质量合格。2. 范围：本规程适用本公司的VAL-5

26、的生产操作。3. 责任：VAL-5工序操作人员、班组长、车间主任、QA人员对本标准操作规程的实施负责。4. 内容4.1 VAL-5岗位主要反应方程式4.2. 原辅材料名称、规格及批投料量序号名称规格投料量重量比备注1Val-4反应液(约)450Kg 2亚硝酸钠 80.2 kg3乙酸乙酯水份0.5%，含量98.0%1200 kg5氢氧化钠96kg6浓盐酸540Kg7纯化水3300Kg4.3班前检查和准备4.3.1检查操作间是否清洁,是否有清洁记录。4.3.2 检查所需量具、衡器其适用范围和精密度是否符合生产要求,是否有状态标志及校验合格证。生产所需的容器具是否清洁符合生产要求。4.3.3 生产所

27、需水、电、汽是否正常，能否满足生产所需；设备上的各种仪表是否正常，是否经过校验并在校验周期内；生产设备及其附件是否完好，是否清洁能否满足生产所需。4.3.4物料生产过程所需物料、各种溶剂是否准备齐备，能否满足生产所需。4.3.5文件 生产用现行标准文件是否齐全，并在生产操作间指定位置。本次生产用记录和凭证以及各种标识卡等是否准备齐全。5.生产操作5.1 操作依据：批生产指令单、产品工艺规程、设备标准操作规程。5.3 操作过程5.2.1室温，在皂化釜中加入800kg纯化水，开启投料孔，向皂化釜内投入300Kg32%kg氢氧化钠溶液，启动搅拌。5.2.2将反应釜中料液降至25-35度，向皂化反应釜

28、中加入配好的1100KG稀碱液，控制温度在35-40度，搅拌3-4小时，中控，合格后降温至35，否则继续反应一小时再中控，直至合格。5.2.3向皂化反应釜中，加入88.2KG亚硝酸钠，搅拌30分钟5.2.4反应釜用冷冻盐水降温，控制温度不超过30度，用约500KG浓盐酸，调PH1.0，如果釜内泡沫较多，则用约40KG乙酸乙酯消泡，搅拌30分钟，复测PH保证1.0；5.2.5滤出固体，再将固体湿品加回反应釜中，加入1200Kg乙酸乙酯和500KG工艺水，搅拌，再用约40Kg浓盐酸调反应液PH1.0,确保反应液要澄清，否则继续加浓盐酸，搅拌15分钟，静置分层，分出下层水层；5.2.6向反应釜中有机

29、相，加入500Kg工艺水，搅拌15分钟，静置分层半小时，分出下层水层，有机相再用500Kg工艺水重复洗涤一次；5.2.7再将反应釜中反应液压滤至另一反应釜中；5.2.8控制釜内温度不超过45度，减压浓缩乙酸乙酯600-700L；5.2.9确保所用反应釜是洁净干燥的，底阀已关闭，温度计在有效期内，用氮气将釜中反应液经压滤器压滤至另一反应釜；5.2.10控制反应釜釜内温度不超过45，减压浓缩乙酸乙酯至无回流，再加入650-750Kg乙酸乙酯，50-55搅拌溶清；5.2.11确保另一反应釜是洁净干燥的，底阀已关闭，温度计在有效期内，用氮气将釜中反应液经压滤器压滤至该反应釜（预热至气温45度）中；5.

30、2.12搅拌调频至30HZ，降温至37-38，加入0.2KgVAL-5晶种，有固体析出后，在37-38保温搅拌3小时后，先用循环水降温至20-30，再将搅拌调频至15HZ，用冷冻盐水继续降温至0-5度，关闭搅拌；5.2.13确保离心机洁净干燥，运转正常，将物料分多次投入离心机中，每次离心30-60分钟，将湿料甩干；5.2.14出料，将VAL-5-Z湿品放入有标签的容器内的方口PE带中，称湿重5.2.15将湿料装入干燥箱内，温度控制在20-30，真空度在-0.08MPa-0.09Mpa烘干4小时，然后再水浴升温至水浴温度35-45度干燥20小时开始中控检测水分（IPC-4:水分20%）,若检测不

31、符合规定则继续干燥，每隔5-6小时进行取样检测直至合格；5.2.16将物料加入干燥器内，真空度在-0.085MPa-0.090Mpa,调节氮气流量，控制循环热水温度40-45度，干燥器内温度20-35度，转动干燥8小时开始取样中控检测水份（IPC-5:水分10%），若检测不符合规定则继续干燥，每隔5-6小时进行取样检测直至合格；5.2.17出料，将VAL-5放入有标签的容器的放口袋PE中，称重，记录并移交到精制岗位；5.2.18在生产操作过程中，应随时按批生产指令要求，及时填写工艺参数、操作时间等生产记录；5.3. 操作结束5.3.1取下“生产运行中”及“设备运行中”状态标志，换上“待清洁”标

32、志；5.3.2清洁5.3.2.1按“一般生产区离心机清洁规程”、“一般生产区反应釜清洁规程”对所用设备进行清洁；5.3.2.2 按“一般生产区厂房清洁规程”清洁操作间；5.3.2.3 将所用清洁工具按“一般生产区清洁工具清洁规程”清洁后按规定存放；5.3.2.4 清洁完毕，检查合格后摘下厂房、设备及容器“待清洁”标志，加挂“已清洁”状态标志，注明清洁人、清洁日期、清洁有效期等；5.3.2.5 及时认真填写清洁记录。5.3.3 清场5.3.3.1按“清场管理规程”进行本岗位清场工作；5.3.3.2清场结束后，及时填写清场记录；由QA人员检查并签发“清场合格证”（正、副本），并在“清场记录”上签字

33、，注明日期。清场记录、“清场合格证”（正本）及上批次“清场合格证”（副本）纳入本批次生产记录中，本批次“清场合格证”（副本）留在生产现场为下一批次生产前检查凭证；5.3.4 将本批生产操作的有关记录（包括批生产记录、运行状态标志、原辅材料合格证、清场合格证等）汇总整理，检查无误后交皂化析精岗位主操作工复核； 文 件 名 称VAL-6岗位标准操作规程文件编号SOP-SC-01-028起草人/日期颁发部门质量管理部审核人/日期颁发日期批准人/日期生效日期 年 月 日分发部门办公室质量管理部生产技术部分发数量编订依据药品生产质量管理规范2010年修订版及实施指南1.目的：建立精制岗位的标准操作规程，

34、使精制岗位的操作规范化。确保产品质量合格。2.范围：本规程适用本公司的缬沙坦精制操作。3.责任：缬沙坦精制工序操作人员、班组长、车间主任、QA人员对本标准操作规程的实施负责。4.内容：4.1 VAL-4岗位主要反应方程式4.2. 原辅材料名称、规格及批投料量序号名称规格投料量重量比备注1Val-590100Kg2乙酸乙酯含量99%；水份0.1%225250Kg4.3 班前检查和准备4.3.1检查操作间是否清洁,是否有清洁记录，洁净室的温度是否控制在1826,相对湿度是否控制在45%65%,是否有记录。4.3.2 检查所需量具、衡器其适用范围和精密度是否符合生产要求,是否有状态标志及校验合格证。

35、生产所需的容器具是否清洁符合生产要求。4.3.3 生产所需水、电、汽是否正常，能否满足生产所需；设备上的各种仪表是否正常，是否经过校验并在校验周期内；生产设备及其附件是否完好，是否清洁能否满足生产所需。4.3.4物料生产过程所需物料、各种溶剂是否准备齐备，能否满足生产所需。4.3.5文件 生产用现行标准文件(技术标准文件、管理标准文件、工作标准文件)是否齐全，并在生产操作间指定位置。本次生产用记录和凭证以及各种标识卡等是否准备齐全。5.生产操作5.1 操作依据：批生产指令单、产品工艺规程、设备标准操作规程。5.2 操作过程5.2.1将VAL-5 Akg产品的物料投入到反应釜中，再加入2.5Ak

36、g乙酸乙酯；5.2.2开启搅拌，将反应釜中物料升温到45-50直至溶清状态；5.2.3保持溶清状态，搅拌30分钟；5.2.4将搅拌调频调至30HZ，降温至37-38，加入0.2KGVAL-5晶种，当有固体析出，继续在37-38保温搅拌3小时；5.2.5用循环水将物料降温至20-30；5.2.6再将搅拌调频调至15HZ,用冷冻盐水继续降温至0-5，关闭搅拌；5.2.7确保离心机是洁净干燥的，运转正常，将物料分批次投入离心机中离心5.2.8出料，将缬沙坦湿品放入有标签的容器内，称湿重；5.2.9将湿料装入干燥箱09-16-012内，温度控制在20-30度，真空度在-0.08Mpa-0.09Mpa烘

37、干8小时，然后再水浴升温至水浴温度35-45度干燥20小时开始取样中控检测IPC-1（IPC-1:LOD20%）,若检测不符合规定则继续干燥，每隔5-6小时进行取样检测直至LOD20%；5.2.10 IPC-1合格后，出料，将VAL-5-Z-R放入有标签的容器内，称重。5.2.11确保粉碎机09-17-004是洁净干燥的，20目筛网无破损，空转运行正常；5.2.12将物料粉碎，放入有标签的容器内称重；5.2.13确保双锥回转干燥器09-16-007是洁净干燥的，温度计，真空表在有效期内；5.2.14将物料加入干燥器09-16-007内，真空度在-0.085Mpa-0.090Mpa，调节氮气流量

38、，控制循环热水温度在40-45度，干燥去内温度在20-35度，转动干燥8小时开始取样中控检测IPC-2(IPC-2: LOD10%),若检测不符合规定则继续干燥，每隔5-6小时进行取样检测直至LOD10%；5.2.13出料，并将物料装入有标签的容器内，与粉碎岗位员工合作，把物料搬运至粉碎岗位；5.2.14在生产操作过程中，应随时按批生产指令要求，及时填写工艺参数、操作时间等生产记录；5.3. 操作结束5.3.1取下“生产运行中”及“设备运行中”状态标志，换上“待清洁”标志；5.3.2清洁5.3.2.1按“洁净生产区离心机清洁规程”、“洁净生产区反应釜清洁规程”，“洁净生产区真空干燥箱清洁规程”

39、对所用设备进行清洁；5.3.2.2 按“洁净生产区厂房清洁规程”清洁操作间；5.3.2.3 将所用清洁工具按“洁净生产区清洁工具清洁规程”清洁后按规定存放；5.3.2.4 清洁完毕，检查合格后摘下厂房、设备及容器“待清洁”标志，加挂“已清洁”状态标志，注明清洁人、清洁日期、清洁有效期等；5.3.2.5 及时认真填写清洁记录。5.3.3 清场5.3.3.1按“洁净区清场管理规程”进行本岗位清场工作；5.3.3.2清场结束后，及时填写清场记录；由QA人员检查并签发“清场合格证”（正、副本），并在“清场记录”上签字，注明日期。清场记录、“清场合格证”（正本）及上批次“清场合格证”（副本）纳入本批次生产记录中，本批次“清场合格证”（副本）留在生产现场为下一批次生产前检查凭证；5.3.4 将本批生产操作的有关记录（包括批生产记录、运行状态标志、原辅材料合格证、清场合格证等）汇总整理，检查无误后交精制岗位主操作工复核；