喹诺酮类药物的研究进展及合理应用

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1、喹诺酮类药物的研究进展及合理应用淮南市毛集实验中心卫生院 张克金【摘要】喹诺酮类抗菌药是一类化学结构相似，抗菌作用原理相似，抗菌谱相近的合成抗菌药。这类药的共同特点是抗菌谱广，抗菌活性强，体内分布广，血浆半衰期较长，不良反应较少且轻。但随着医药科技的迅速发展，喹诺酮类药物新品种、新制剂大量涌现并进入临床，所引起的不良反应及禁忌证亦增多，在充分发挥这些药物的治疗作用同时，又要防止药源性疾病的发生。【关键词】喹诺酮类；研究进展； 合理应用；抗菌药0 前言喹诺酮类(QNS)药物是指人工合成的含有42喹酮母核的一类抗菌药物,是近年来迅速发展起来的抗菌药物。具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便,与

2、其它常用抗菌药物无交叉耐药性以及价格便宜等特点,愈来愈受到各国的重视,在临床上的应用越来越加广泛。但是不容忽视的是该类药物所引起的不良反应及禁忌证亦多,临床医务人员必须熟悉这些药物,既可充分发挥这些药物的治疗作用,又可防止药源性疾病的发生。1应用研究1.1作用机制，早已确认喹诺酮类药物的作用靶位是DNA促旋酶。拓扑异构酶也是喹诺酮类药物的作用靶位。在革兰阳性菌中,主要作用靶位是拓扑异构酶,而在革兰阴性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人体细胞缺乏这些靶体酶,因此喹诺酮类药物对细菌细胞具有选择性。DNA促旋酶和拓扑异酶都是细菌生长所必需的酶,其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制,最终导致细胞死

3、亡。喹诺酮类药物的作用机制正是通过与DNA、DNA促旋酶或拓扑异构酶发生交互作用形成三元复合物,药物的这种作用诱导DNA和拓扑异构酶发生构型改变,从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能,最后导致DNA降解及菌体死亡。1.2分类1.2.1化学结构分类方法从化学结构看,喹诺酮类药物大体分为奈啶酸类(奈啶酸) 、吡啶并嘧啶酸类(吡哌酸) 、喹啉酸类(环丙沙星)和噌啉酸类(西诺沙星)等4大类。1.2.2传统分类方法喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、二、三代。第三代喹诺酮类由于其结构上在奈啶环的6位处引入了氟原子,在7位上都连有哌嗪环,因而统称氟喹诺酮类。1.2.3新分类方法由于传统

4、的分类方法明显过时且临床意义不大,目前已被以下新的分类方法所代替。第一代:奈啶酸、吡哌酸及西诺沙星作用于革兰阴性菌(假单胞菌除外) ,临床适用于非复杂性尿道感染。第二代:诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星作用于革兰阴性菌(包括假单胞菌) 、某些革兰阳性细菌(包括金黄色葡萄球菌但不包括肺炎链球菌)和某些非典型病原体。临床适应于治疗非复杂性和复杂性尿道感染和肾盂肾炎、皮肤和软组织感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基础上扩大了对革兰阳性细菌(对青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌)非典型病原体的抗菌谱和抗菌活性。临床应用于慢性支气管炎急性发作及社区获得性肺

5、炎。第四代:曲伐沙星是在第三代基础上增加了抗厌氧菌的作用。临床应用同第一、二、三代(复杂性尿道感染和肾盂肾炎除外) ,增加了腹腔感染、院内肺炎和骨盆感染。1.3药动学特点喹诺酮类药物呈现浓度依赖性的杀菌作用,尤其是当其血清药物浓度达到其最小抑制浓度的近30倍时,这种杀菌活性最为显著。但若药物浓度更高,则不利于抑制RNA和蛋白质合成,故杀菌作用反而会降低。喹诺酮类药物口服吸收良好,生物利用度均在中至优之间,口服给药达到的血药浓度可与静脉内注射用药水平媲美。绝大多数喹诺酮类药物经肾排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星则通过肝脏排泄。为避免毒性,对有肝肾功能损害者,喹诺酮类药物用药剂量应予调整。绝

6、大多数喹诺酮类药物不会因为同时进食而致吸收降低。1.4耐药性氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性,其机制主要是染色体突变,不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有三点: 细菌DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异; 细菌的细胞膜通透性下降使进入细胞内的药物减少; 药物主动外排导致细胞内药物浓度下降。3种机制同时并存且此类药物作用机制大都相同,因此可出现交叉耐药性。在克服耐药性的研究中发现: 一些无氟喹诺酮类化合物具有良好抗菌作用,对喹诺酮耐药的MRSA、炎链球菌、粪肠球菌亦有较强作用; 22Pyridone类化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制剂,对耐药菌有较高的活性;外排泵抑制剂,如喹诺酮外排

7、泵抑制剂MC2207110能使左氧氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。1.5抗生素后效应机制尚不完全清楚,可能因抗生素造成细菌的非致死性损伤或药物与靶位持续结合,使细菌恢复再生长的时间延长。喹诺酮类作用的靶酶是细菌的DNA回旋酶,药物与回旋酶亚基A结合,抑制酶的切割与链接功能,阻止DNA的复制。药物清除后,酶功能的恢复尚需一定时间,而呈现抗生素后效应。抗生素后促白细胞效应也是产生体内抗生素后效应的机制之一。研究发现喹诺酮类药物对G +、G2菌均有明显抗生素后效应,因此,设计临床给药方案时要适当延长给药间隔,两药联用后抗生素后效应呈协同或相加性作用者,原则上应减小药物的单剂量。2合理应用由于喹诺酮

8、类药物研究开发迅速,临床应用前景广阔,合理应用也显得尤为重要。2.1预防用药抗菌药物预防应用的指征远较治疗用药为少,一般情况下,不主张预防用药。与现症伤寒、菌痢等疾病有非常密切接触者,可足量、短程用药,有感染可能的手术,又无其他药物可选择者亦可考虑应用。免疫功能低下(特别是低白细胞患者) 、预防旅行腹泻,尤其是老年人可选用氟喹诺酮类药物,且注意掌握合适的剂量与疗程,防止诱发耐药性的产生。2.2关于喹诺酮类在治疗结核病中的应用常规抗结核药物产生耐药后,或发生多重耐药结核分枝杆菌感染,可考虑用目前抗结核分枝杆菌活性最强的司帕沙星与其他抗结核药联合治疗。非典型结核杆菌以及耐原抗结核药物者可选用新的氟

9、喹诺酮类药物,不宜普遍以这类药治疗结核病。2.3 喹诺酮类药物与抗菌药物的联合应用 喹诺酮类药物与其他抗菌药物联合使用目的在于发挥抗菌药物的协同作用，增强疗效，延迟或减少耐药菌的出现，对混合感染或不能作细菌学诊断的患者，可扩大抗菌范围，还可减少个别药量及不良反应。联合使用的注意事项：(1)繁殖期杀菌剂，葡萄糖酸依诺沙星等抗菌药物是通过作用于DNA螺旋酶的A亚单位抑制DNA的合成和复制导致细菌死亡。又如&-内酰胺类；(2)为静止杀菌剂，如，氨基甙类，多粘菌素类等，它们对静止期，繁殖期等细菌都有杀菌作用；(3)为速效抑菌剂，如四环素类，氯霉素类与大环内酯类等；(4)为慢性抑菌剂如黄胺药。抗病菌药物

10、的联合使用常可获得无关，相加，协同和拮抗四种效果。一类与二类合用常可获得增强作用，如青霉素与沙星类药物或庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎，由于青霉素造成细菌细胞壁的缺损而利于沙星类药物发挥作用而增强疗效，或庆大霉素等氨基甙类进入细胞内作用。三类因可快速抑制细菌细胞内的蛋白质合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的一类杀菌剂作用减弱而出现拮抗作用，如青霉素类抗菌药与氯霉素或四环素类的合用。四类抑菌药可与一类合用，不会影响一类杀菌剂的抗菌作用，可能有时还能产生相加作用，如青霉素与黄胺药合用治疗流行性感冒等可提高疗效。三类与二类合用可取得相加或增强作用。三类与四类合用则产生相加作用。 总之，我

11、们应尽可能减少抗菌药物的联合使用，如实在需要临床抗菌素药物的配伍时应加强对各种不良反应的防范。转贴于 中国2.4相互作用及注意事项2.4.1 相互作用 喹诺酮类药物不能在生理盐水或其他含氯离子的溶剂中使用。第四代喹诺酮类药物不宜与Ia类及类心率失常药和可延长QTc间期的药物如西沙比利、红霉素、三环抗抑郁药合用。喹诺酮类药物可抑制茶碱类、咖啡因、华法林等药物在肝脏中的代谢,使它们的血药浓度增高而引起不良反应。依诺沙星的抑制作用最强,其次是环丙沙星、培氟沙星,氧氟沙星的抑制作用不明显。若喹诺酮类必须与上述药物同时使用时,选择抑制作用较小者,并监测茶碱等药物的血药浓度和凝血酶原时间。糖尿病患者在服用

12、喹诺酮类药物的同时并用口服降糖药或胰岛素,通常会引起高血糖或低血糖等血糖紊乱症,因此,在治疗期间应严密监测糖尿病患者的血糖变化碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂均可降低胃液酸度而使本类药物的吸收减少,应避免同服 7 。碱性药物可减少喹诺酮类药物在尿中的溶解度,当尿液pH在7以上易发生结晶尿和肾毒性,为防止结晶尿,每日进水量应在1200 ml以上。该类药物除司帕沙星外,对葡萄球菌等革兰阳性菌仅具有中度抗菌活性,因此除了司帕沙星外,该类药物一般不宜作为治疗革兰阳性菌的经验用药;喹诺酮类药物可渗透乳汁,对幼年动物的软骨有损害作用,不宜用于孕妇、幼儿及哺乳期妇女;不宜用于既往有中枢神经系统疾病患者,尤

13、其是有癫痫史的患者,不宜与非甾体抗炎药物合用,因其能提高兴奋中枢神经系统的作用,甚至引起惊厥;肝肾功能不全者应用此药时应酌情调整剂量。不宜与含镁和铝盐的抗酸剂和非皮质激素类抗炎剂合用。因为抗酸剂可影响口服喹诺酮类药物的吸收,而非皮质激素类抗炎剂可加重喹诺酮类药物兴奋中枢神经系统,甚至引起惊厥的副作用。伤寒患者在一般补液、退热的同时加用洛美沙星胶囊,方便、安全、有效、经济。2.4.2 本文版权中国医药联盟特殊人群使用隆诺酮类抗菌药物的安生性 本文版权中国医药联盟 本文版权中国医药联盟喹诺酮类抗菌药物有时可引起关节痛、肌肉痛和关节炎，发生率为0.52，这类反应一般不严重，减药或停药可消失。这种关节

14、损伤不只发生在儿童和生长发育期未成年人，在成人中也发生。有研究表明环丙沙星容易通过胎盘到达羊水及胎儿体内，使孕妇血药浓度降低，同时环丙沙星在胎儿软骨可能有蓄积作用。尽管有婴幼儿用过该类药物，到儿童期随访却未见骨发育异常的报道，但这种关节损伤是确实存在的，根据现有药物说明书，孕妇及婴幼儿、未成年人以不使用喹诺酮类抗菌药物为宜。但在某些特殊适应证，尤其生命垂危时，尚无其它有效的治疗药物者，在充分权衡利弊后采用喹诺酮类抗菌药物是可以的。本文版权中国医药联盟本文版权中国医药联盟老年人随着年龄增长，肾清除率逐渐降低，主要经肾排泄的抗菌药物半衰期延长，AUC增高，蓄积作用明显。老年病人即使肝功能正常，连续

15、多剂应用喹诺酮类抗菌药物，也可不同程度地在体内蓄积，注意多饮水，酌情调低剂量。高龄病人按日常剂量服用还可引起血药浓度升高和低血糖等，对老年多病患者使用喹诺酮类抗菌药物还应特别注意不良的药物相互作用诱发疾病或加重疾病。 3、【不良反应】喹诺酮类抗菌药物主要临床不良反应为腹泻、皮疹、恶心、呕吐，实验室检查可见ALT、AST、ALP、r-GTP升高，嗜酸性粒细胞增加。 1、 急性肾功能衰竭；可能会引起急性肾功能功能衰竭。2、肝功能异常、黄疽。3、伪膜性肠炎：可发生伴有血便的严重的肠炎。如果出现腹痛或频繁的腹泻，应立即停药并采取相应的防治措施处理。4、粒细胞减少、血小板减少症。5、横纹肌溶解：如果出现

16、肌痛、虚弱、磷酸肌酸激酶（CPK）升高、血或尿中的肌球素升高，应立即停药。横纹肌溶解也可导致急性肾功能衰竭。6、休克、过敏反应，若出现呼吸困难、水肿、红斑等任何异常，应停止给药，并采取适当处理措施。7、跟腱炎、肌腱断裂。给药期间应密切观察，如出现上述不良反应，应立即停药，并采取相应的处理措施。 本文版权中国医药联盟本文版权中国医药联盟小结 本文版权中国医药联盟本文版权中国医药联盟为了合理使用喹诺酮类抗菌药物，首先应了解患者病情，作必要的检查，从而作出正确的临床诊断，尤其是感染疾病病原诊断；选择对病原菌敏感的药物，用药前详细了解患者过敏史、不良反应史；熟悉所选药物的抗菌谱及抗菌特点、CmaxMI

17、C比值，严格掌握适应证，选择合适的给药途径，制定正确的治疗方案，尽可能避免不必要的合并用药，杜绝不良的药物相互作用；采用抗菌药物循环给药减少细菌耐药；对特殊人群，以及肝肾功能不良患者多加注意；同时应用药物经济学的成果，做到既安全有效又合理经济使用抗菌药物。研究展望近年来新的喹诺酮类药物不断涌现，在临床上应用中研究发现了很多新的问题如甲磺酸帕珠沙星,在临床应用中疗效很好，而格帕沙星因为其严重的不良反应而被撤市。经过近几年的研究发现氟喹诺酮衍生物在离体中对K一562、NCL2H226等多种肿瘤细胞系有效。其中,氟喹诺酮衍生物A284441虽然对正常骨髓细胞也有抑制作用,但对白血病细胞的选择性比正常

18、骨髓细胞高。喹诺酮类化合物能选择性地抑制细菌的DNA 旋转酶(DNAgy2rase) ,该酶为DNA拓扑异构酶的一种。近年开发的抗癌药中作用于该酶的有VP216、VM226,对实体瘤显示了良好的抗癌作用。这些结果提示喹诺酮类化合物经改构可能具有强大的抗肿瘤作用,可开发成抗癌药物。相信在不久的将来,喹诺酮类药物会成为抗肿瘤药物之一。参考文献 1 闫双银, 替硝唑注射液与常用注射液配伍稳定性综述, 中国药事，2005, 17.(10) : 636-637 2 王启盛，试述喹诺酮类药物研究进展及临床应用，中华实用医药杂志，2006, 6 (12) : 139 3 李晓蓉，李冬梅，帕珠沙星的不良反应，

19、中国药事2010,24,(8).828-829 4 王明霞，张 静，白亚玲，张新苏，马惠慈，环丙沙星在老年肾损害患者单次给药后的药代动力学研究，中国药学杂志1999.34.（10）681-683 5 叶 立，新喹诺酮类抗菌药物格帕沙星，中国药学杂志1999.34（5）.351-352 6 孙忠实，朱 珠，氟喹诺酮类药物与其所致QT间期延长，中国药物警戒，2004.10（2）.38-39 7 汤秋华，胡永狮. 氧氟沙星的不良反应，中国医院药学杂志, 1999, 19.(5) : 320。 8 段利生，虎安定，喹诺酮类药物不良反应特征综述，中国药事，2005.19.（5），117-1189 刘展心

20、，李丽莹，胡宝荣，喹诺酮类抗菌药物的合理应用及不良反应，中国药事，2005.19.（6），380-38210 郎 勇，聂 丹，戚廉朴，普卢利沙星研究，中外医药学研究，2010.5.8.（10）.24-2511 田俊红，郑 芳，朱雪松，注射用甲磺酸帕珠沙星、盐酸加替沙星注射液在5%转化糖注射液中的配伍稳定性考察，安徽医药2011.15.（5）.557-558二0一二年六月二十四日综 述喹诺酮类药物研究进展及合理应用张克金淮南市毛集实验中心卫生院 参考文献目录 1 闫双银, 替硝唑注射液与常用注射液配伍稳定性综述, 中国药事，2005, 17.(10) : 636-637 2 王启盛，试述喹诺酮类

21、药物研究进展及临床应用，中华实用医药杂志，2006, 6 (12) : 139 3 李晓蓉，李冬梅，帕珠沙星的不良反应，中国药事2010,24,(8).828-829 4 王明霞，张 静，白亚玲，张新苏，马惠慈，环丙沙星在老年肾损害患者单次给药后的药代动力学研究，中国药学杂志1999.34.（10）681-683 5 叶 立，新喹诺酮类抗菌药物格帕沙星，中国药学杂志1999.34（5）.351-352 6 孙忠实，朱 珠，氟喹诺酮类药物与其所致QT间期延长，中国药物警戒，2004.10（2）.38-39 7 汤秋华，胡永狮. 氧氟沙星的不良反应，中国医院药学杂志, 1999, 19.(5) : 320。 8 段利生，虎安定，喹诺酮类药物不良反应特征综述，中国药事，2005.19.（5），117-1189 刘展心，李丽莹，胡宝荣，喹诺酮类抗菌药物的合理应用及不良反应，中国药事，2005.19.（6），380-38210 郎 勇，聂 丹，戚廉朴，普卢利沙星研究，中外医药学研究，2010.5.8.（10）.24-2511 田俊红，郑 芳，朱雪松，注射用甲磺酸帕珠沙星、盐酸加替沙星注射液在5%转化糖注射液中的配伍稳定性考察，安徽医药2011.15.（5）.557-558