文达敏(二甲双胍马来酸罗格列酮片)

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1、文达敏(二甲双胍马来酸罗格列酮片)【药品名称】商品名称：文达敏通用名称：二甲双胍马来酸罗格列酮片英文名称：Metformin Hydrochloride and Rosiglitazone Maleate Tablets【成份】本品为复方制剂，其组分为:马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍。马来酸罗格列酮化学名称:（）-5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基）乙氧基苯基甲基-2,4-噻唑烷二酮（Z）-2-丁烯二酸盐(1:1)化学结构式:分子式:C18H19N3O3SC4H4O4 分子量:473.52盐酸二甲双胍化学名称:1,1-二甲基双胍盐酸盐化学结构式:分子式:C4H11N5HCl分子量:165.63【适

2、应症】在饮食控制和运动的基础上，本品适用于目前正在使用罗格列酮和二甲双胍联合联合治疗的患者或单用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者的血糖改善。2型糖尿病的治疗.【用法用量】总则：本品的剂量选择应依据患者目前罗格列酮和/或二甲双胍的使用剂量。下列关于罗格列酮或二甲双胍单药治疗控制不佳的患者使用本品的推荐剂量是根据罗格列酮和二甲双胍联合治疗的临床实践经验提出的。本品抗糖尿病治疗的剂量应当根据个体化疗效和耐受性来确定，但不应超过推荐的每日最大剂量8mg/2000mg。本品应分次和事物一起服用。逐渐加量，这样可以减少胃肠道副作用(主要是二甲双胍引起的副作用)，便于确定每个患者的最小有效剂

3、量。应当给予充足的时间评价疗效。应使用空腹血浆血糖(FPG)作为判断本品疗效的指标。当二甲双胍剂量增加以后，经过1-2周观察如果控制效果不佳，可以考虑增加剂量。当罗格列酮剂量增加以后，建议观察疗效3-12周，如果疗效不佳，建议增加用药剂量。推荐用药剂量：二甲双胍单药治疗控制不佳的患者：一般本品的起始剂量为：4mg罗格列酮(每日总剂量)+现用的二甲双胍剂量(见表1)罗格列酮单药治疗控制不佳的患者：一般本品的起始剂量为：1000mg二甲双胍(每日总剂量)+现用的罗格列酮剂量(见表1)表1：二甲双胍马来酸罗格列酮片起始剂量先前治疗用药每日总剂量 本品常用起始剂量每片含量 片数盐酸二甲双胍1000mg

4、/日2mg/500mg 1片，每日两次2mg/1000mg 1片，每日两次罗格列酮4mg/日2mg/500mg 1片，每日两次8mg/日4mg/500mg 1片，每日两次 *盐酸二甲双胍剂量在1000-2000mg/日之间的患者，开始用本品的剂量应当个体化。从罗格列酮和二甲双胍联合治疗转用本品：通常本品的起始剂量为已用的罗格列酮剂量和二甲双胍剂量。如果需要加强血糖控制：本品的每日剂量可按需要增加罗格列酮4mg和/或二甲双胍500mg，推荐的每日最大剂量为8mg/2000mg。尚未对先前用过其他口服降压药治疗的患者转用本品安全性和有效性进行特殊研究。2型糖尿病治疗方案的任何改变都应慎重。并应对血

5、糖控制进行适当的监测。【不良反应】在为期26周的临床对照试验中，马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍2.5g/日联合治疗中所报告的有关不良事件发生率和类型见表2，表中亦包含罗格列酮和二甲双胍单用于临床试验中时报告的不良事件。表2.26周双盲临床试验中患者报告的不良事件(任一治疗组中发生率5%的事件)罗格列酮和最大剂量二甲双胍联合治疗，患者低血糖的发生率比单用罗格列酮或单用二甲双胍治疗时的发生率高。患者低血糖的发生率在双盲研究中，罗格列酮与最大剂量二甲双胍组为3.0%，二甲双胍组为1.3%，罗格列酮组为0.6%，安慰剂组为0.2%。少数使【禁忌】NYHA分级为或级的患者禁用本品（参见 警告）。本品禁用于

6、肾脏疾病或肾功能不全(如，血清肌酐水平1.5mg/dL男，1.4mg/dL女，或肌酐清除率异常)的患者，这些异常也可能继发于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症等（见警告和注意事项）。本品禁用于已知对马来酸罗格列酮或盐酸二甲双胍药物过敏的患者。本品禁用于急性或慢性代谢性酸中毒的患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应当用胰岛素治疗。接受放射学检查需用血管内碘化造影剂时，应当暂时停用本品，因为这种造影剂可引起急性肾功能改变(见注意事项)。【注意事项】总原则盐酸二甲双胍肾功能监测：二甲双胍大部分经肾脏排泄，随着肾功能损害的加重，二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的危险性升高。因此，血

7、清肌酐水平高于其所在年龄组正常上限的患者不宜用本品。因为随着年龄老化，肾功能逐渐减退，高龄患者使用本品应从小剂量开始，逐渐加量，应当采用控制血糖的最小有效剂量。在老年人中，特别是80岁的患者，应当常规监测肾功能，一般不宜将本品中的二甲双胍递增到最大剂量（2g）（参见“警告”，“用法用量”）。在开始用本品治疗之前应当检查肾功能，用药后至少应每年检测1次，以评估和确定肾功能是否正【特殊人群用药】儿童注意事项：儿童患者使用本品的安全性和有效性资料尚不明确。妊娠与哺乳期注意事项：妊娠：妊娠期药品安全分级目录 C级 无论是否存在药物暴露，所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险，对于高血糖

8、妊娠该风险更高，但可通过良好的代谢控制来降低风险。因此，对于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整个怀孕过程中维持良好的代谢控制非常重要。对此类患者应严密监测其血糖控制。多数专家推荐在怀孕期间使用胰岛素单药治疗以维持血糖水平尽可能接近正常值。怀孕期间不应使用本品。本品及其所含成分尚未在妊娠妇女中进行对照研究，未进行本品动物的妊娠研究。下列资料来自单独应用罗格列酮或二甲双胍的研究结果。马来酸罗格列酮：早期给予怀孕大鼠罗格列酮，对着床或胚胎无影响：但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和发育迟滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3mg/kg/day和100mg/kg/day(分别约相当于

9、人用本品中罗格列酮每日最大推荐剂量下AUC的20和75倍)时，未见致畸作用。大鼠给予罗格列酮3mg/kg/day时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给予罗格列酮可引起窝仔减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但发育迟滞可于青春期后恢复。本品中罗格列酮对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2mg/kg/day、15mg/kg/day，约为人用本品中罗格列酮每日最大推荐剂量下AUC的4倍。二甲双胍：二甲双胍剂量高达600mg/kg/day时，对大鼠和家兔无致畸作用。按单位体表面积比较，这分别相当于人用本品中二甲双胍每日最大推荐剂量2000mg所达到暴露量的2倍和6倍。

10、胎儿药物浓度的测定表明胎盘对二甲双胍有部分屏障作用。分娩：尚不明确本品或其所含成分对人分娩的影响。哺乳期妇女：尚未进行本品对哺乳期妇女影响的研究。其所含成分的单独研究表明，泌乳大鼠的乳汁中可检测到与罗格列酮有关的物质和二甲双胍。但还不清楚罗格列酮和/或二甲双胍是否从乳汁中分泌。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳期妇女不宜使用本品。如果停用本品，并且仅靠饮食控制不足以控制血糖，可以考虑用胰岛素治疗。老人注意事项：因为二甲双胍大部分经肾脏排泄，肾损害患者用二甲双胍发生不良反应的危险性升高，所以本品仅适用于肾功能正常的患者(参见禁忌、警告、药理毒理及药代动力学)。随着年龄老化，肾功能会逐渐减退，所以

11、老年患者慎用本品，并应慎重选择用药剂量，同时根据对肾功能的常规密切监测调整其用药剂量。一般情况下，老年患者不应使用本品的最大剂量(参见警告及用法用量)。【药物相互作用】马来酸罗格列酮：抑制、诱导或经细胞色素P450代谢的药物： 体外药物代谢研究提示，罗格列酮在临床治疗浓度范围内不抑制任何主要的P450酶。体外资料证实，罗格列酮主要经CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。吉非贝齐：与单独使用罗格列酮（4mg，每天一次）相比，罗格列酮（4mg，一天一次）合用CYP2C8抑制剂吉非贝齐（600mg，一天两次）7天后，可增加罗格列酮AUC 127。当合用吉非贝齐时会有与罗格列酮剂量相关不良事件

12、的潜在可能，故应减少罗格列酮的应用剂量。利福平：与单独服用罗格列酮（8mg）相比，合用CYP2C8诱导剂利福平（600mg，每天两次）6天后，有减少罗格列酮的AUC66%的报道（见【注意事项】）。CYP2C8 抑制剂（如吉非贝齐）可能增加罗格列酮的AUC，而CYP2C8诱导剂（如利福平）可能降低罗格列酮的AUC。因此，在使用罗格列酮治疗期间，如果开始或停止使用CYP2C8抑制剂及诱导剂，应根据临床反应调整糖尿病的治疗方案。硝苯地平和口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）主要经CYP3A4代谢，因此与罗格列酮(4 mg每日2次)合用，不会对这些药物产生具有临床意义的药代动力学影响。盐酸二甲双胍：呋塞米：在

13、健康人中，对单剂二甲双胍-呋塞米药物相互作用的研究表明：两种化合物的药代动力学参数受合并用药的影响。呋塞米可使二甲双胍的血浆和血液Cmax增加22%，血液AUC增加15%，二甲双胍的肾脏清除率无明显改变。与二甲双胍合用时，呋塞米的Cmax和AUC分别比单用时减少31%和12%，终末半衰期缩短32%，呋塞米的肾脏清除率无明显改变。尚无二甲双胍与呋塞米长期合用时相互作用的资料。硝苯地平：在正常健康人中，单剂二甲双胍-硝苯地平药物相互作用的研究表明，与硝苯地平合用，二甲双胍的血浆Cmax和AUC分别增加20%和9%，尿中排出量也有所增加，Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平可能增加二甲双胍的吸收。二甲

14、双胍对硝苯地平的影响很小。阳离子药物：理论上，阳离子药物(如，阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄啶和万古霉素)都经过肾小管分泌排泄，所以有可能与二甲双胍竞争共用的肾小管运输系统而与其发生相互作用。在正常健康人的单剂和多剂二甲双胍-西咪替丁药物相互作用的研究中，已经观察到二甲双胍与口服西咪替丁之间有这种相互作用，二甲双胍的血浆峰浓度和全血浓度升高60%，二甲双胍的血浆和全血AUC增加40%。单剂研究中清除半衰期没有变化。二甲双胍对西咪替丁的药代动力学没有影响。虽然这种与阳离子药物(如，阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋

15、啶、甲氧苄啶和万古霉素)的相互作用仍然是理论上的（西咪替丁除外），但使用经近端肾小管分泌系统排泄的阳离子药物的患者，用本品治疗时应当密切观察病情，调整本品和/或干扰药物的剂量。其他：某些药物可以引起高血糖，导致血糖控制失效。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺素类、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻滞药物和异烟肼。使用本品治疗的患者，如果要同时使用这些药物，应当密切监测病情，保持良好的血糖控制。在健康志愿者的单剂相互作用研究中，二甲双胍与普萘洛尔的药代动力学相互不受影响，二甲双胍与布洛芬的药代动力学相互不受影响。二甲双胍与血浆蛋白的结合量可忽略不计，

16、因此与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用的可能性不大，如水杨酸类、磺胺类、氯霉素和丙磺舒。【药理作用】药理作用作用机制本品是用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物，成分包括马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍。马来酸罗格列酮属于噻唑烷二酮类化合物，盐酸二甲双胍属于双胍类化合物。噻唑烷二酮类是胰岛素增敏剂，主要提高外周靶器官对葡萄糖的利用，而双胍类的作用主要是降低内源性肝糖生成。罗格列酮属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，可通过增强组织对胰岛素的敏感性和降低循环胰岛素水平，改善血糖控制。罗格列酮是高选择性的过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）激动剂。人体内胰岛素的主要靶组织（如肝脏、脂肪和肌肉组织）中均存在PPAR受体

17、。罗格列酮激活PPAR-核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素效应基因的转录进行调控。此外，PPAR效应基因也参与脂肪酸代谢的调节。胰岛素抵抗是2型糖尿病的常见致病因素。2型糖尿病动物模型（由于靶组织的胰岛素抵抗出现高血糖症和/或糖耐量降低）研究显示罗格列酮具有抗糖尿病作用。罗格列酮还可以降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖浓度。动物研究显示，罗格列酮的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。罗格列酮不诱导2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。

18、盐酸二甲双胍是降血糖药物，可改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低其基础和餐后血浆血糖。其药理作用机制不同于其他类口服降糖药。二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用。与磺酰脲类药物不同，2型糖尿病患者和正常人服用二甲双胍后一般不出现低血糖(特殊情况除外，参见“注意事项”)，且不产生高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗2型糖尿病，空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能降低，胰岛素分泌量保持不变。毒性研究尚未进行本品的动物研究。下列资料基于分别应用罗格列酮或二甲双胍的研究结果。遗传毒性体外细菌基因致突变实验、体外人淋巴细胞染色体畸变的实验、小鼠体内微核实验以及体内、外

19、大鼠程序外DNA（UDS）合成实验中，罗格列酮未显示致突变和染色体畸变作用。小鼠淋巴瘤体外实验中，在代谢活化的条件下可见突变率轻度增加（约2倍）。在Ames实验(鼠伤寒沙门菌)、基因突变实验(小鼠淋巴瘤细胞)、或染色体畸变实验(人淋巴细胞)等体外实验中均未发现二甲双胍的致突变作用。二甲双胍小鼠体外微核实验结果也呈阴性。生殖毒性罗格列酮剂量达到40mg/kg/day（约相当于人使用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的116倍）时，对雄性大鼠的交配和生育无影响。罗格列酮可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2mg/kg/day，相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的20倍)，降低其

20、生育能力(剂量40mg/kg/day，约相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴有血中的孕酮和雌二醇水平降低。在0.2mg/kg/day (约相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的3倍)的剂量下，未发现上述改变。使用罗格列酮(0.6和4.6mg/kg/day，约相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的3倍和15倍)时，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平，黄体期孕酮水平下降，并可出现闭经，这可能与罗格列酮直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。剂量高达600mg/kg/day时，二甲双胍对雌雄性大鼠的生育能力未见影响，该剂量按体

21、表面积计算，约相当于本品中二甲双胍成分的人用每日最大推荐剂量的3倍。致癌性小鼠掺食给予罗格列酮2年的致癌性研究，其饮食中的用药剂量分别为0.4.1.5和6mg/kg/day(最大剂量约相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的12倍)。大鼠口服给予罗格列酮2年，剂量分别为0.05.0.3和2mg/kg/day(雄雌性大鼠的最大剂量分别约相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的10倍和20倍)。罗格列酮在小鼠中未见致癌性，剂量1.5mg/kg/day（相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的2倍）时，脂肪增生的发生率升高。大鼠中，剂量0.3mg/kg/da

22、y(相当于人用本品中罗格列酮成分每日最大推荐剂量下AUC的2倍)时，良性脂肪组织瘤的发生率明显升高。大鼠和小鼠的增生反应考虑由于药物对脂肪组织过度而持久的药理作用所致。罗格列酮在小鼠、大鼠、犬中给药剂量分别为3mg/kg/day、5mg/kg/day和2mg/kg/day时(其药时曲线下面积-AUC约分别相当于人用临床每日最大推荐剂量的药时曲线下面积-AUC 的5.22和2倍)，均发现心脏重量增加，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷增加有关。盐酸二甲双胍已经进行了大鼠（用药时间104周）和小鼠（用药时间91周）致癌性研究，剂量分别高达900mg/kg/day和1500mg/kg/day。这些剂量均相当于按体表面积计算，本品中二甲双胍成分每日最大推荐剂量2000mg的4倍。雄性和雌性小鼠中均未发现二甲双胍致癌作用的证据。同样，二甲双胍在雄性大鼠中也未发现致癌作用。但服用900mg/kg/day剂量的雌性大鼠，其良性间质子宫息肉的发生率升高。【贮藏】30C以下密闭保存。【有效期】24个月【批准文号】H20070224【说明书修订日期】核准日期：2007年8月20日修改日期：2008年5月15日