侵袭性真菌病诊断及其应用ppt

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1、1侵袭性真菌病诊断及其侵袭性真菌病诊断及其经验性治疗经验性治疗LOGO2LOGO3LOGO45内容内容 真菌分类真菌分类 概述概述 诊断要点诊断要点 治疗原则治疗原则6病因分类病因分类 按生长形态分五组按生长形态分五组生长特性生长特性致病性真菌致病性真菌1酵母菌组酵母菌组隐球菌属隐球菌属（新型隐球菌）（新型隐球菌）2酵母样真菌组酵母样真菌组 假丝酵母菌（念珠菌）属假丝酵母菌（念珠菌）属：以白假丝酵母菌最多见，其：以白假丝酵母菌最多见，其次热带假丝酵母菌，其他少见有假热带、克柔、光滑、次热带假丝酵母菌，其他少见有假热带、克柔、光滑、滑、葡萄牙、挪威、吉利蒙德、星状、都柏林假丝滑、葡萄牙、挪威、吉

2、利蒙德、星状、都柏林假丝酵母菌等。酵母菌等。3双相菌组双相菌组 组织胞浆菌组织胞浆菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、孢子丝菌、着色真菌、菌、孢子丝菌、着色真菌、马洛菲青霉菌马洛菲青霉菌等。等。4霉菌组霉菌组 曲霉属曲霉属：烟曲霉菌最多见，黄曲霉次之，尚有土曲霉、：烟曲霉菌最多见，黄曲霉次之，尚有土曲霉、黑曲霉和小巢型曲霉等。黑曲霉和小巢型曲霉等。接合菌属接合菌属(毛霉科毛霉科)：毛霉、根霉和犁头霉等。：毛霉、根霉和犁头霉等。5细菌样菌组细菌样菌组放线菌属放线菌属：衣氏放线菌、牛放线菌、奈氏放线菌、粘放：衣氏放线菌、牛放线菌、奈氏放线菌、粘放线菌。

3、线菌。诺卡菌属诺卡菌属：星状诺卡菌、巴西诺卡菌和豚鼠诺卡菌。：星状诺卡菌、巴西诺卡菌和豚鼠诺卡菌。卡氏肺孢菌卡氏肺孢菌7内容内容 真菌分类真菌分类 概述概述 诊断要点诊断要点 治疗原则治疗原则8IFI导致的死亡率不断攀升导致的死亡率不断攀升McNeil MM,Nash SL,Hajjeh RA.et al.Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States,1980-1997.Clin Infect Dis.2001 Sep 1;33(5):641-79 德国一项回顾了1978年至1992年 110

4、00例尸检结果的研究显示，IA感染增加了17-60%德国1978 1992 因IA导致的死亡率增长了近4倍，其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高，达87-90%曲霉已成为最重要的致病真菌 中国医院内SFI发病率在近20年也日趋增高 美国1980 1997 中国近近20年年Kullberg BJ,Oude Lashof AM.Epidemiology of opportunistic invasive mycoses.Eur J Med Res.2002 May 31;7(5):183-91刘正印,盛瑞媛,李旭丽等.院内真菌感染149例分析.中华医学杂志2003年3月第83卷第5期399-4021

5、0IA发病率呈增长趋势发病率呈增长趋势Martino R,Subir M.Invasive fungal infections in hematology:new trends.Ann Hematol.2002 May;81(5):233-4311HSCT和和SOT为为IA高发人群高发人群TransNet 项目2001-2006年间1181位移植患者IFI调查结果造血干细胞移植（n=829）实体器官移植（n=292）曲霉菌感染44%念珠菌感染53%念珠菌感染29%曲霉菌感染19%其它霉菌感染11%隐球菌感染8%接合菌感染6%其它霉菌感染6%地方性真菌感染5%接合菌感染2%Pappas P.,e

6、t al.ICAAC 200712传统诊断率低下易导致传统诊断率低下易导致IFI漏诊漏诊Pagano L,Caira M,Candoni A,et al.The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies:the SEIFEM-2004 study.Haematologica 2006;91:1068-1075.Chamilos G,Luna M,Lewis RE,et al.Invasive fungal infections in patients with hematologic

7、malignancies in a tertiary care cancer center:an autopsy study over a 15-year period(1989-2003)Haematologica.2006;91;986-989.13内容内容 真菌分类真菌分类 概述概述 诊断要点诊断要点 治疗原则治疗原则14现代诊断观念倡导分级诊断现代诊断观念倡导分级诊断15念珠菌血症的高危因素念珠菌血症的高危因素Tortorano AM,Biraghi E,Astolfi A,et al.European Confederation of Medical Mycology(ECMM)pr

8、ospective survey of candidaemia:report from one Italian region.J Hosp Infect.2002;51(4):297-30416IA感染的主要危险因素感染的主要危险因素Georg Maschmeyer,1Antje Haas,Oliver A.Cornely.Invasive Aspergillosis:Epidemiology,Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients.Drugs 2007;67(11):567-160117环境是环境是IA危险因素之一危险因素

9、之一Praz-Christinaz SM,Lazor-Blanchet C,Binet I,et al.Occupational risk assessment of aspergillosis after renal transplantation.Transpl Infect Dis.2007 Sep;9(3):175-81.18 IFI感染感染无无特征性临床体征特征性临床体征临床临床体征体征19肺部是肺部是IA的主要感染部位的主要感染部位Patterson TF,Kirkpatrick WR,White M.et al.Invasive aspergillosis.Disease spe

10、ctrum,treatment practices,and outcomes.I3 Aspergillus Study Group.Medicine(Baltimore).2000 Jul;79(4):250-6020肺炎和持续高热是肺炎和持续高热是IA主要临床特征主要临床特征Georg Maschmeyer,1Antje Haas,Oliver A.Cornely.Invasive Aspergillosis:Epidemiology,Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients.Drugs 2007;67(11):567-16

11、0121CT影像学检查有助于影像学检查有助于IA的诊断的诊断0 01010202030304040505060607070808090901001001个大结节晕轮征实变梗死形状的结节空洞空气新月征组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现但是其他病原体感染也可引起晕轮征但是其他病原体感染也可引起晕轮征Greene RE,Schlamm HT,Oestmann JW.et al.Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis:clinical significance of the halo sign.Clin.Infect Di

12、s.2007 44:373-9Caillot D,Couaillier JF,Bernard A.et al.Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia J Clin Oncol.2001 Jan 1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%22Halo signD 0-5Air-crescent si

13、gnD 10-20Air-space consolidationD 5-10DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGECaillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9Neutropenia23曲菌病肺部病变影像学的动态变化曲菌病肺部病变影像学的动态变化时间时间24Herbrecht,Denning et al,NEJM 2002;347:408-15.Small vessel angioinvasionHalo25肝脾念珠菌病肝脾念珠菌病（公牛眼）（公牛眼）26早期提示高危患者发生侵袭性真菌感染微生微生物学物学271,3-D葡聚糖试验（

14、G试验）诊断的敏感性为诊断的敏感性为63100%;诊断的特异性为诊断的特异性为74100%;缺陷在于容易假阳性，且缺陷在于容易假阳性，且无法无法区分真菌的区分真菌的种类种类 除了合接菌属外除了合接菌属外所有真菌细胞壁中有所有真菌细胞壁中有1,3-D葡聚糖，而原核生物、病毒和人类细胞壁葡聚糖，而原核生物、病毒和人类细胞壁中无之。中无之。28GM明显提高明显提高lA临床诊断率临床诊断率GM检测可以明显提高lA患者的临床诊断率；GM阳性结果较痰培养曲霉菌阳性提前出现(10.04.1)天5)天；比主要影像学证据提早出现(12.65.7)天(622)天GM(半乳甘露聚糖)检测诊断率诊断阳性率移植科住院的

15、血液病高危患者（141例）临床诊断（9例）拟诊（94例）有影像学资料（92例）无影像学资料（2例）影像学11.1%12%（11例）GM100%75.2%姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值.中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592-59529GM可系统性评价抗真菌治疗效果可系统性评价抗真菌治疗效果姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值.中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592-59530在组织切片中发现真菌菌丝和(或)孢子是诊断的有力证据组织组织病理学病理学31内容内容 真菌分类真菌分类 概述

16、概述 诊断要点诊断要点 治疗原则治疗原则32改变诊断观念改变诊断观念成功诊治成功诊治IFI的的核心环节核心环节33、挽救患者生命挽救患者生命3435 粒缺发热患者经广谱抗生素治疗粒缺发热患者经广谱抗生素治疗4天以上天以上无效或起初有效但无效或起初有效但35 d后再出现发热，在后再出现发热，在积极寻找病因的同时，经验性应用抗真菌积极寻找病因的同时，经验性应用抗真菌治疗。治疗。Clinical Infectious Diseases 2008;46:3276036诊断技术的缺陷，使得许多感染确诊断技术的缺陷，使得许多感染确诊过迟，或仅在尸检中得以证实诊过迟，或仅在尸检中得以证实3738严重粒细胞缺

17、严重粒细胞缺免疫功能低下的患者免疫功能低下的患者移植患者移植患者入住入住ICU39表现表现念珠菌感染念珠菌感染曲霉感染曲霉感染发热多关节痛无氮血症无皮损(豆腐样坏死)肝损害罕见鼻窦症状和体征无呼吸系统症状和体征无脑部症状和体征不常见Clinical Infectious Diseases 2004;39:S384340 随着抗真菌治疗药物的广泛应用，深部真随着抗真菌治疗药物的广泛应用，深部真菌感染的菌种也有菌感染的菌种也有变迁变迁：念珠菌念珠菌的比例有所的比例有所下降下降，在念珠菌属里白色念，在念珠菌属里白色念珠菌亦有所减少珠菌亦有所减少;曲霉菌和隐球菌曲霉菌和隐球菌的比例大大的比例大大升高升

18、高;耐药真菌耐药真菌的比例亦明显的比例亦明显升高升高 41经验性抗真菌治疗药物的初始选择：经验性抗真菌治疗药物的初始选择：应该了解患者应该了解患者是否是否用氟康唑或伊曲康唑作为用氟康唑或伊曲康唑作为化疗的真菌预防性治疗（产生耐药性念珠菌感染，化疗的真菌预防性治疗（产生耐药性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染机会增多），例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染机会增多），该情况对首次经验性抗真菌治疗选择甚为重要；该情况对首次经验性抗真菌治疗选择甚为重要；原则：兼顾酵母样菌和霉菌原则：兼顾酵母样菌和霉菌 ！420246810121416181950 1955 1960 1965 1970 1975

19、1980 1985 1990 1995 2000 2005ABCDL-AmBABLCTerbinafine#of drugsNystatinAmphotericin BGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazoleItraconazoleCaspofunginVoriconazoleMicafunginAnidulafunginPosaconazole200643抗真菌药物就作用机制来分有三类：抗真菌药物就作用机制来分有三类：作用于真菌细胞膜，影响甾醇合成的药作用于真菌细胞膜，影响甾醇合成的药物，如吡咯类及两性霉素；物，如吡咯类及两性

20、霉素；作用于真菌细胞壁，影响作用于真菌细胞壁，影响1，3-D葡聚葡聚糖合成的棘白霉素类；糖合成的棘白霉素类；作用于核酸合成的抗真菌药物，如作用于核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞氟胞嘧啶。嘧啶。44二性霉素二性霉素B类此类有二性霉素类此类有二性霉素B、二性霉素、二性霉素B含脂复合体（含脂复合体（ABLC），两性霉素硫酸胆甾醇），两性霉素硫酸胆甾醇酯（酯（ABCD）和两性霉素）和两性霉素B脂质体（脂质体（L-AmB）。）。此类药物的主要通过与细胞膜磷脂双分子层此类药物的主要通过与细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交互作用，使真菌细胞膜上形成上的甾醇发生交互作用，使真菌细胞膜上形成水溶性小孔，细胞膜通透

21、性增加，使胞体内重水溶性小孔，细胞膜通透性增加，使胞体内重要物质流失而菌体死亡。要物质流失而菌体死亡。45两性霉素两性霉素B 及其含脂制剂及其含脂制剂 两性霉素两性霉素B属属多烯类多烯类抗真菌药，广谱，疗效肯定抗真菌药，广谱，疗效肯定(几几乎所有深部真菌乎所有深部真菌)，但毒性大。含脂制剂毒性降低，但毒性大。含脂制剂毒性降低，价格昂贵。，价格昂贵。临床上可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、毛霉菌和临床上可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、毛霉菌和组织胞浆菌感染组织胞浆菌感染;静脉给药每天静脉给药每天0.51 mgkg，开始以，开始以15 mg/d小剂小剂量给药，每日或隔日增加量给药，每日或隔日增加5 mg

22、，注意滴注时间不短，注意滴注时间不短于于6小时和避光。含脂制剂的推荐剂量为小时和避光。含脂制剂的推荐剂量为35 mg/kg，也主张小剂量开始逐渐增加。，也主张小剂量开始逐渐增加。46 吡咯类吡咯类 主要有咪唑类和三唑类主要有咪唑类和三唑类 吡咯类药物作用的靶酶主要是吡咯类药物作用的靶酶主要是14-去甲基酶去甲基酶。利用咪唑环和三唑环上的第三位和第四位。利用咪唑环和三唑环上的第三位和第四位氮原子镶嵌在该酶的细胞色素氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P-450蛋白的铁蛋白的铁原子上，抑制原子上，抑制14-去甲基酶的催化活性，使去甲基酶的催化活性，使羊毛甾醇不能转化成羊毛甾醇不能转化成14-去甲基甾醇，进而

23、去甲基甾醇，进而阻止麦角甾醇的合成，使真菌的细胞膜合成阻止麦角甾醇的合成，使真菌的细胞膜合成受阻，真菌细胞破裂死亡。受阻，真菌细胞破裂死亡。47氟康唑氟康唑(fluconazole)三唑类三唑类抗真菌药，抗菌谱窄，对曲霉菌无效抗真菌药，抗菌谱窄，对曲霉菌无效,对酵对酵母和双相真菌好母和双相真菌好,其中对白念株菌和新生隐球菌效其中对白念株菌和新生隐球菌效最佳，但对非白念珠菌耐药率升高最佳，但对非白念珠菌耐药率升高,如对克柔如对克柔,光滑光滑念珠菌效果差。耐受性好念珠菌效果差。耐受性好,毒性低毒性低,可穿透血脑屏障可穿透血脑屏障,可透入眼球。可透入眼球。临床上主要用于预防和治疗白色念珠菌感染临床上

24、主要用于预防和治疗白色念珠菌感染,对隐对隐球菌也有效。治疗侵袭性念珠菌感染的常用剂量为球菌也有效。治疗侵袭性念珠菌感染的常用剂量为第第1天天800 mg,随后每天随后每天400 mg;治疗隐球菌的剂量为治疗隐球菌的剂量为每日每日8001200 mg。48伊曲康唑伊曲康唑(itraconazole)三唑类三唑类抗真菌药，抗菌谱广，对曲霉有效抗真菌药，抗菌谱广，对曲霉有效,但对毛霉但对毛霉菌无效。耐受性好菌无效。耐受性好,其口服溶液制剂生物利用度高。其口服溶液制剂生物利用度高。临床上可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌和组织胞浆临床上可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌和组织胞浆菌感染。推荐剂量为第菌感染。推荐剂

25、量为第1、2天天200 mg次，次，2次次/天，天，静脉滴注静脉滴注;第第314天天200 mg静滴，静滴，1次次/天，滴注时间天，滴注时间不少于不少于1小时，其后口服溶液小时，其后口服溶液200 mg,2次次/天。天。49伏立康唑伏立康唑(voriconazole)第二代三唑类第二代三唑类抗真菌药抗真菌药,口服生物利用度可达口服生物利用度可达90%,经肝脏代经肝脏代谢谢,不能经透析清除。体内分布广不能经透析清除。体内分布广,组织中浓度组织中浓度血浆浓度，血浆浓度，在脑组织中也可达有效浓度。在脑组织中也可达有效浓度。临床上可用于治疗侵袭性曲霉菌病、念珠菌病临床上可用于治疗侵袭性曲霉菌病、念珠菌

26、病(包括氟康唑包括氟康唑耐药菌株引起的感染耐药菌株引起的感染)、镰刀霉引起的感染。、镰刀霉引起的感染。推荐用法：第一个推荐用法：第一个24小时给负荷量，静滴注，每日小时给负荷量，静滴注，每日2次，每次，每次次6 mg/kg；口服每日；口服每日2次，体重次，体重40 kg者者400mg/次，次，40 kg者者200 mg/次次，40 kg者者100 mg/次。次。50 棘白霉素类卡泊芬净是第一个棘白霉素类抗真棘白霉素类卡泊芬净是第一个棘白霉素类抗真菌药。菌药。棘白霉素作为棘白霉素作为1，3-D-葡聚糖合成酶的非竞争葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂，在抑制该酶活性的同时，不影响核性抑制剂，在抑制该酶活

27、性的同时，不影响核酸和甘露糖的合成。酸和甘露糖的合成。1，3-D-葡聚糖是维持真葡聚糖是维持真菌细胞壁完整的主要物质。该物质下降，真菌菌细胞壁完整的主要物质。该物质下降，真菌细胞壁通透性增加，胞体溶解而死亡。隐球菌细胞壁通透性增加，胞体溶解而死亡。隐球菌缺乏该物质。人体细胞也无缺乏该物质。人体细胞也无1，3-D-葡聚糖。葡聚糖。51卡泊芬净卡泊芬净(caspofungin)棘球白素类棘球白素类抗真菌，对白念珠菌抗真菌，对白念珠菌(包括包括Flu-R)、热带、热带、克柔、光滑作用强、克柔、光滑作用强;对曲菌属、肺孢子菌具有抑对曲菌属、肺孢子菌具有抑菌作用菌作用;对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合

28、菌对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效。无效。与其他抗真菌药无交叉耐药。与其他抗真菌药无交叉耐药。临床上用于侵袭性念珠菌病、念珠菌血症和侵袭性临床上用于侵袭性念珠菌病、念珠菌血症和侵袭性曲霉菌病。首日负荷剂量为曲霉菌病。首日负荷剂量为70 mg,第第2天标准计量天标准计量50mg次，每日次，每日1次，缓慢静滴次，缓慢静滴1小时，不需要前驱小时，不需要前驱给药，在许多病例中给药，在许多病例中均不需调整剂量均不需调整剂量(如肾功能不如肾功能不全和老年人全和老年人)。52小小 结结 真菌感染的高危因素；真菌感染的高危因素；晕轮征、公牛眼征、不明原因出血量增加晕轮征、公牛眼征、不明原因出血量增加以及正规抗细菌感染治疗以及正规抗细菌感染治疗45天无效或开天无效或开始有效始有效35天后再度升高，等等；天后再度升高，等等；改变诊断观念是成功诊治改变诊断观念是成功诊治IFI的核心环节；的核心环节；经验性抗真菌治疗经验性抗真菌治疗是临床控制真菌感染，是临床控制真菌感染，降低重症患者死亡率的重要措施。降低重症患者死亡率的重要措施。53个人观点供参考，欢迎讨论