大容量注射剂轧盖工序质量风险分析1资料

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1、文件名称：大容量注射剂轧盖工序质量风险评估公司名称:xxxX殳份有限公司文件编号:ABC-00-DS-QRM-001-1.0评估时间:文件的审批表姓名职务签名日期起草人审核人审核人审核人审核人批准人文件修订追溯表文件管理人版本号修订日期保存地点1 质量风险评估的目的运用风险管理的工具，全面评估现有 XXX注射液（250ml）的工艺，通过质量 风险管理方法评估后确定工艺再验证的项目和关键工艺参数，完善标准操作规 程，提高质量风险控制的能力，以确保持续稳定的生产出符合预定用途和注册要 求的药品。2.评估小组成员及职责2.1评估小组成员评估小组成员姓名职务签名日期组长研发/技术生产工程QCQA2.2

2、评估小组职责评估小组组长起草人研发/技术部门生产部门工程部门部门质量管理部门3大容量注射剂工艺流程图原辅料饮用水石英砂过滤检验检验反渗透离子交换柱2多效蒸馏水机注射用水清洗检验3上塞轧盖检验8包装标签 说明书铝塑 组合盖卤化丁基橡胶塞钠钙玻璃 输液瓶-检验纯化水 :称量浓配1过滤11丿稀配11检验r过滤终端过滤检验外皮清洗1!碱洗1F粗洗1 ,f精洗 1灌装）5检验6注:D级洁净区:C级洁净区: A级层流:质量监控点4.术语：4.1参数/工艺参数：在某个工艺下定义单个条件的单个参数。比如工艺参数有 温度，压力，时间，搅拌，pH,数量等等。4.2质量属性：一个的直接或间接的影响物料质量的物理化学

3、或微生物特性(比 如产品的纯度、潜能、鉴别、稳定性)。产品指标是生产者提出和证明、由法规 机构批准的质量特性。4.3关键质量属性：产品的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的 既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功 效方面大大降低。4.4可接受范围：在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数 不变，能生产出符合其相应质量特性的物料。4.5 失效模式和效果分析(Failure Mode and Effect Analysis,FMEA )是一种用来 确定潜在失效模式及其原因的分析方法。4.6因果图(Cause-and-Effect Diagra

4、m)，一般它是用来从不良结果反推其可能 产生的原因。如图所示。通常一个质量问题不外由人、机、料、法、环五个因素 引起，进行逐项研究找出影响因素。4.7客户指使用药品的人。4.8成品指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。4.9药品指 以成品制剂形式出现，受国家药品法规控制。4.10药品不良反应指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的 或意外的有害反应。5 失效模式和效果分析(FMEA等级划分根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，我公司将严重程度、发生频率 和检测性的评定等级均分为十级。5.1严重程度的评定等级表严重程度的评定等级表等级严重程度1客户不会注意不利影响或是影响不明显，可

5、以忽略。2成品外观有轻微的缺陷。3客户由于成品外观的一般缺陷或药品不良反应的轻微副作用而烦恼。4药品有轻微的缺陷，并未引起任何危害。5客户由于成品质量缺陷或药品不良反应的一般副作用而感到不满意。6药品有一般的缺陷，引起轻微的危害。7由于成品质量有缺陷而引起客户的不满但尚未彻底失效。8由于药品质量问题引起客户的极度不满，但尚未影响安全或是违反政府条 例。9由于药品质量问题而使客户处于危险之中，但在失效或是违反政府条例之 前有预先警告。10由于药品质量问题而使客户处于毁灭之中，且安全系统失效之前或是违反 政府条例之前毫无预先警告。5.2发生频率的评定等级表发生频率的评定等级表能力已知能力未知等级发

6、生的可能性等级发生的可能性11 in 1,000,000 (Cpk 能力指数1.67)1发生的可能性很小21 in 20,000 (Cpk=1.33)2失败的比例低，并且有支持文件说明31 in 5,000 (Cpk s1)3失败的比例低，但是没有支持文件说明41 in 2,000 (Cpk1.67)100%1确信潜在缺陷在抵达下一过程前被发现或 被防止21 in 20,000 (Cpk=1.33)99%2几乎可以确定潜在的缺陷在抵达下一个过 程前被发现或被防止31 in 5,000 (Cpks 1)95%3潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的 可能性很小41 in 2,000 (Cpk1)9

7、0%4潜在缺陷在抵达下一个过程前可以由过程 控制发现或防止51 in 50085%5潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的 可能性属于中等61 in 10080%6潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由 过程控制发现或防止71 in 5070%7潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可 能性很小81 in 2060%8潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可 能性非常小91 in 1050%9目前的控制方法甚至可能检测不出潜在的 缺陷101 in 250%10目前的控制方法绝对不可能检测出潜在的 缺陷5.4 计算风险优先数 RPN（risk priority number） 。RPN是事件发生的频率、严重

8、程度和检测等级三者乘积，用来衡量可能的工艺缺 陷，以便采取可能的预防措施.RPN = Severity（严重度）x Occurrence（ 发生频率）x Detection（检测等级）5.5风险优先数量等级判定测量范围1-10RPN风险优先数量等级判定严重性x发生的可 能性x 可测性100高6 大容量注射剂轧盖工序操作描述6.1室内环境达到C级，其清洁卫生按SOP-XXX规程操作。6.2将盛铝盖的塑料袋打开，放入铝盖料桶内，从塑料袋后部分逐渐挤压铝盖， 将其轻轻滑入料桶内，避免大的动作，以免影响室内洁净度。6.3灌封好的250ml输液瓶从传送带送至轧盖间，开机上铝盖、轧盖，其操作执 行SOP-

9、 XXX规程，轧头转速控制在150瓶/分钟，压缩空气： 300L/Min0.8MPa 压力 0.4MPa ?6.4随时检查轧盖质量，凡有胶塞损伤、轧盖不严（一手持瓶，一手以大拇指、 食指、中指卡住铝盖铝边缘，成三角锥形直立，向一个方向转动，无松动表明轧 盖牢固，为合格）以及其他不良品等剔出，按不合格品处理，并在装不合格品的 塑料筐上挂上不合格标识，其操作执行 SO-XXX规程。6.5生产结束后按SOXXX规程和SOXXX规程进行清场和清洁。7. 通过因果图找出影响轧盖质量属性的因素7.1车L盖质量质量属性：密封性、外观。7.2现在执行的关键参数：7.3可接受标准或质量标准：原料因素设备因素人为

10、因素铝盖过软/硬铝盖清洁设备的速度胶塞配料比刀具的不平衡铝盖和胶塞尺寸技能C级洁净度 #环境因素培训亥无密封性检测仪含胶量不能检测 .设备清洁密封性检测方法轧盖密封性标准因素8. 失效模式和效果分析（FMEA8. 1对大容量注射剂轧盖工序现工艺参数 FMEA分析评估大容量注射剂轧盖工序现工艺参数 FMEA分析评估表编号：FM02011001工序质量属性潜在失效影响SEV 严重 度潜在失效 原因OCC 发生 频率当前工序控制（工艺参数）DET 检测 等级RPN实施措施负责人和目标 完成日期轧盖轧盖的密铝盖硬度9过软2目测236建立质量标准Li, Jan., 2011工序封性9过硬2手测236建立

11、质量标准Li, Jan., 20119尺寸不符合标准2有质量标准236执行现有质量标准Li, Jan., 2011胶塞9配料比：含胶量达不到50%或没有用医用胶5有质量标准但只冃匕 检测尺寸。10450与供应商签订质量协议， 对关键项进行入厂检测。 对供应商疋期审计Li, Jan., 20119尺寸1有质量标准，尺寸 要求：19继续执行现有标准Han, Feb, 2011刀具的不平衡8调节方式不对3目测或通过三指法 检查成品密圭寸性372加强员工培训；购买密封 性扭力测试仪；制定检测SOPWang, March,2011设备的速度快8操作不当3150瓶/分钟248班长定时检查，确保控制在140

12、 - 150瓶/分钟Han, Feb, 2011密封完整性检 测差异大10人与人的差距大， 不能保证对密封性 检查准确性2通过三指法检查成 品密封性5100购买密封性扭力测试仪， 解决人与人之间的检测 差异；通过验证确定扭力 数值，制定检测SOPZha ng,Yi,201110密封完整性2现每年做一次密封 完整性验证360密封完整性性验证 12个 月一次。Li, Jan., 2011洁净厂房达不 到C级8微粒超标2微粒监测360继续执行现有标准Li, Jan., 2011铝盖清洁8异物、微粒超标3有质量标准248继续执行现有标准人员技能质量属性潜在失效影响SEV严重度潜在失效 原因OCC 发生

13、 频率当前工序控制DET 检测 等级RPN实施措施负责人和目标 完成日期轧盖外观铝盖硬度7硬度太软或硬2手工检测335建立质量标准Li, Jan., 2011铝盖尺寸8太短2有质量标准116继续执行现有标准铝盖图案1进厂个别图案不合 格2有质量标准24向供应商管理及时提供 检验报告。 。 。*表格格式可以根据实际习惯进行改变！ 相关分析根据我本人的经验判断罗列，不足之处还请修正。注：这里的发生频率的判断是根据本公司员工的回忆事故发生率的平均值来评估的。8.2对中/高风险项目的重新评估改进措施实施后对已经确认的对中/高风险项目的重新评估。见下表:大容量注射剂轧盖工序中/高风险项目的重新评估表工序

14、质量属 性实施措施潜在失效 影响SEV严重度潜在失效 原因OCC 发生 频率验证时对中/高 级风险项目控 制方案DET 检测 等级RPN负责人和目标完成 日期轧盖工序轧盖的 密封性与供应商签订质量协议，对 关键项进行入厂检测， 对供应商疋期审计。胶塞9配料比： 含胶量达不到 50%或没有用医 用胶3修订质量标准， 增加胶塞含胶 量检查。供应商 审计增加对含 胶量和使用医 用胶检查。381Li, Ja n., 2011加强员工培训；购买密封性 扭力测试仪；制定检测SOP刀具的不 平衡8调节方式不对2加强员工培训； 购买密封性扭 力测试仪；制定检测SOP360Wang, March, 2011购买

15、密封性扭力测试仪，解 决人与人之间的检测差异； 通过验证确定扭力数值，制 定检测SOP密封完整 性检测差 异大10人与人的差距 大，不能保证对 密封性检查准 确性2购买密封性扭 力测试仪，通过 验证确定铝盖 密封性扭力数 值，制定检测 SOP其中要确 定检杳频率。360Zha ng,Yi,20119. 工艺验证项目及关键工艺参数9.1经质量风险评估后确认的关键工艺参数确认关键工艺参数表序号工序名称工艺参数工艺参数/质量 标准控制范围是否需要注 册批准确定的控制范围关键/非 关键1压盖工序压盖机的转速140-150瓶/分钟No140-150瓶/分钟非关键2瓶盖密封性扭力参数No关键3铝盖尺寸No非关键4铝盖硬度No2327非关键:5胶塞得含胶量控制含胶量45%-55%医用胶No含胶量45%-55%关键6789109.2最终确认的验证项目和周期921密封性验证（6个月一次）瓶盖密封性扭力参数和检查频率（6个月一次）胶塞得含胶量控制的验证（对合格供应商一年一次）