临床疗效及疾病预后研究

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1、1主讲人：燕 虹2科学研究证据 心肌梗死后心律失常是否应常规应用I类抗心律失常药过去的临床药理实验表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI病人室性心律失常的发生率。19871988年，欧美多中心合作进行了著名的“心律失常抑制试验”，从选择的2315例研究对象的结果发现，服药组病死率明显高于安慰剂对照组(分别为45和12)，从而否定了这一疗法，美国随即禁止恩卡尼的生产，并限制了氟卡尼的应用。3科学研究证据 阿司匹林对急性心肌梗死的疗效阿司匹林对冠心病心肌梗死的疗效直至80年代初期仍有较大争论。欧美等多国组织了多中心临床试验，观察了17000例病人，结果证实口

2、服阿司匹林(1625mgd4周)可显著降低AMI患者发生心肌梗死后35天的病死率，减少非致命再梗死。1988年，ISIS-2多中心临床试验结果发表以后，在世界范围内开始广泛使用阿司匹林治疗AMI，使用率高达70-80，AMI临床治疗水平无疑大大提高。4科学研究证据 受体阻滞剂与充血性心力衰竭药理实验证明，受体阻滞剂可抑制心肌收缩，不利于充血性心力衰竭的改善。多中心临床试验肯定了受体阻滞剂的疗效，使临床决策由不用受体阻滞剂转为合理使用受体阻滞剂。5第一节 概述一、流行病学实验的概念 流行病学实验流行病学实验（epidemiological experiment），也即实验流行病学(experim

3、ental epidemiology)，是将满足实验目的的人群随机地分为实验组和对照组（或不同水平试验组），由研究者有控制地给予实验组人群实验措施或干预措施，对照组不给，随访并比较两组（或多组）人群的结局，从而判断该措施是否有效及效果大小。二、流行病学实验的特点 1.人为施加干预 2.随机化 3.设立严格的对照组 4.前瞻观察效应6三、流行病学实验的分类v按所选研究对象分类临床试验(clinical trial)：研究对象基本单位是病人个体。是用来检验或确定某事物（如药物）质量、安全性、价值或有用性的实验。现场试验(field trial)：以未患所研究疾病的人为研究对象。在一定区域或实地环境

4、下进行。研究期间长，受控条件较差。其处理分配单位是个体。社区干预试验(community intervention trial)：也叫社区干预项目（community intervention program，CIP）或者社区实验(community trial)，其研究对象基本单位是社区人群而不是个体。有些实验研究不适合以个体为单位来进行，而更适合于以社区或某一地理区域为单位来划分实验组和对照组，如食盐加碘预防地方性甲状腺肿、自来水加氟预防龋齿等。7v按设计方法分类随机化对照试验类实验(quasi-trial)又称半试验(semi-trial)：一个完全的流行病学实验必须具备前瞻性、合理设置

5、对照、干预措施和随机化分组四个基本特征，如果一项实验研究缺少一个或几个基本特征，这种实验研究叫类试验。通常为有对照组但没有随机分配，或完全没有对照组，受控条件差。三、流行病学实验的分类8第二节 临床疗效研究一、临床疗效研究的重要性临床治疗本身的复杂性许多疾病产生的机理并未完全了解，多病因共同作用治疗措施本身可以对人体产生多方面的作用人体疾病的复杂性：轻重、病程、并发症、药物间的作用避免下结论时的主观性 9二、临床疗效研究的特点首选临床试验。（一）具有实验性研究的特性：设计时应遵循 四大原则（二）研究对象具有特殊性（三）要考虑医学伦理学问题（四）要科学评价临床疗效 10设立对照的原则影响临床试验

6、结果的因素：影响临床试验结果的因素：1、不能预知的结局 不设立可比的对照组，则很难与预防措施的真实效果区分开2、霍桑效应：由人的心理作用引起的药物的非特异性效应，通常指正性作用。3、安慰剂效应：某些疾病患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。4、疾病自行缓解5、潜在的未知因素的影响 11设置对照的意义设置对照的意义1、科学地评定药物疗效或措施效果科学地评定药物疗效或措施效果2 2、排除非研究因素对疗效的影响排除非研究因素对疗效的影响3 3、确定治疗的毒副反应的正确方法确定治疗的毒副反应的正确方法12随机化原则Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。Ronald Aylm

7、er Fisher13 随机化原则 两层含义：随机抽样 即每个患者有同等机会被抽中。控制选择偏倚控制选择偏倚。随机分组 每个受试者进入各组的概率相等，也就使得非处理因素在组间的分配是比较均衡的，样本越大均衡程度越高。控制混杂偏倚控制混杂偏倚。随机随机随便随便14盲的原则 减少信息偏倚减少信息偏倚重复原则15首选临床试验。（一）具有实验性研究的特性：设计时应遵循 四大原则（二）研究对象具有特殊性（三）要考虑医学伦理学问题（四）要科学评价临床疗效二、临床疗效研究的特点16二、临床疗效研究的特点首选临床试验。（一）具有实验性研究的特性：设计时应遵循 四大原则（二）研究对象具有特殊性（三）要考虑医学伦

8、理学问题（四）要科学评价临床疗效17临床试验中的道德问题 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 关于医学研究中道德问题 世界医学协会 1960发表，1964在世界医学大会上宣读，1975正式通过 我国药品临床试验管理规范第三章对“受试者的权益保障”做了明确规定：伦伦理委员会和知情同意书理委员会和知情同意书是保障受试者权益的主要措施 18知情同意知情同意（Informed Consent Form）：指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。19知情同意书知情同意书（Informed Consent Form）：是每位受试

9、者表示自愿参加某一试验的文件证明。语言要通俗,对于不良反应要充分说明。20知情同意书 第十四条：研究者需要向受试者说明的详细情况：受试者应自愿参加，有权在任何时候退出而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响参加试验及在试验中的个人资料保密试验目的、过程、检查操作等，受试者可能的受益与风险可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等发生损害时可获得的治疗和补偿 给受试者充分的考虑、了解时间21伦理委员会伦理委员会（Ethics Committee）：应有从事非医药相关专业的工作者、法律专家及其他单位的委员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作独立

10、，不受任何参与试验者的影响其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。22伦理委员会临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行；试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。23伦理委员会审议内容：研究者的资格、经验，人员、设备条件试验方案是否适当受试者的入选方法及获取知情同意书的方法受试者因参加试验而受到损害甚至发生死亡时，给予治疗或保险措施 24二、临床疗效研究的特点首选临

11、床试验。（一）具有实验性研究的特性：设计时应遵循 四大原则（二）研究对象具有特殊性（三）要考虑医学伦理学问题（四）要科学评价临床疗效25三、临床疗效研究的方法（一）随机对照试验1、概念 将病人随机分为实验组和对照组，对实验组施予干预措施，对照组不给，随访并比较两组人群的结局，以判断干预措施的效果。2、特点26（2）确定研究人群选择研究对象的原则：受试者应能获得健康效益诊断标准明确，应有入选和排除标准尽可能选择症状和体征明显的研究对象尽量选择依从者作为研究对象符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入应获得受试者的知情同意书3、实验步骤（1）制定实验计划27q研究结局的发生率 预期出现的结局发生率越高

12、，样本量就可以越小，反之就越大q研究因素的有效率 实验组和对照比较数值差异越大，样本量就可以越小，反之就要越大q显著性水平q检验效能 又称把握度，为1q双侧检验与单侧检验 考虑到失访的影响，在计算的样本量基础上增加10%-15%作为实际应用的样本量。（3）估计样本量28（4）设立严格的对照v对照组类型对照组类型1、按照对照的性质分类 阳性对照（标准对照）安慰剂对照 空白对照2、按照研究设计方案分类 自身对照 平行设计对照 交叉设计对照 互相对照 29病人病人试验组试验组对照组对照组有效有效无效无效有效有效无效无效图图1 1平行随机对照试验示意图平行随机对照试验示意图随机分组随机分组治疗后随访治

13、疗后随访判断结果判断结果病人随机分组随机分组B B组组2 2方案方案A A组组2 2方案方案有效有效无效无效有效有效无效无效洗脱期洗脱期洗脱期洗脱期A A组组1 1方案方案B B组组1 1方案方案有效有效有效有效无效无效无效无效图图2 2交叉设计试验示意图交叉设计试验示意图31（5）随机分组常用随机分组方法：简单随机化 区组随机化 分层随机化32例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：研究对象编号研究对象编号1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010随机数字随机数字6 61 1

14、5 54 40 07 78 83 39 92 2所属组别所属组别甲甲乙乙乙乙甲甲甲甲乙乙甲甲乙乙乙乙甲甲 简单随机化简单随机化（simple randomization）33区组 1 2 3 4 对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随机数字 5 2 4 3 组别 C A B A C B B C A B A C 1 A B C 2 A C B 3 B A C 4 B C A 5 C A B 6 C B A 以三种处理为例：以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃区组随机化34 分层随机化分层目的：使某些对结果影响较

15、大的因素在各组中尽可能相等分层因素选择：根据不同疾病分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难分中心随机也可看成是一种分层随机分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。35 分层随机化例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月 龄和性别进行分层随机化月龄0-34-67-910-12性别男女男女男女男女ABAABBABAAABABABBABBBAAABBBAAABB36（6）盲法 指临床试验中，不让受试者、研究者或其他有关工作人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为或决定干扰实验结果。据设盲程度不同可分为：开放试

16、验：不用盲法的试验。如手术治疗与保守治疗的效果评价。单盲试验：仅有受试者不知道自己接受何种处理的试验。双盲试验：受试者和研究者均不知道受试者接受的是何种处理的试验。三盲试验：受试者、研究者和其他有关工作人员均不知道受试者接受的是何 种处理的试验。37双盲法的实施对研究对象盲法随机编码，并同时随机分配；药物编码分配包装；准备应急信件和保存盲底文件；试验终止及数据录入锁定（不能改动）后第一次揭盲分组，如分A,B组；数据分析和总结报告完成后第二次揭盲处理内容，如指明A为试验组，B为对照组。38（7）明确观察指标和疗效判定标准 观察指标是反映研究因素效应的指标，可以是终点指标如病死率、并发症发生率、致

17、残率、治愈率、存活率、生存质量等；也可以是中间指标如症状、体征的改变、实验室检测指标如血清胆固醇水平、血糖水平等。一般强调用终点指标。疗效判定标准应明确，采用国内外公认的判断标准。39（8）资料收集与分析治疗随访资料分析：定量资料选择均数及t检验或方差分析，分类资料选择2检验及计算率差或率比等出现结局未出现结局合计实验组aba+b对照组cdc+d合计a+cb+da+c+b+d40 应先明确试验组、对照组某事件发生率有多大，然后进行统计学检验看两组疗效差异有无统计学意义。还可计算以下指标。相对危险度 （relative risk，RR）若结局为不良事件的发生，则RR为治疗组发生不良事件（adve

18、rse outcome）的危险度除以对照组的危险度。RR=治疗组不良事件发生率/对照组不良事件发生率41 相对危险度的减少（相对危险度的减少（relative risk reductionrelative risk reduction，RRRRRR）RRR表示与对照组相比，其不良事件减少的相对数。RRR=（对照组不良事件发生率-治疗组不良事件发生率）/对照组不良事件发生率。RRR表示与对照组相比，治疗组不良事件减少的百分比。或对照组不良事件发生者中，有百分之多少是由于未使用该干预措施。42 绝对危险度减少（绝对危险度减少（absolute risk reductionabsolute risk

19、 reduction，ARRARR）ARR为对照组事件发生率（危险度）减去治疗组事件发生率（危险度）ARR表明治疗组由于采取某干预措施，减少的不良事件发生率。若为收益指标如治愈率、有效率等，RRR可改为RBI（relative benefit increase，相对效益增高），ARR可改为ABI（absolute benefit increase，绝对效益增高）。43 如：预防食管静脉出血的如：预防食管静脉出血的RCT中，中，ITT（intention-to-treat analysis）分析结果分析结果显示二年中对照组出血率为显示二年中对照组出血率为61%，而，而-受体阻滞剂治疗组出血率为受

20、体阻滞剂治疗组出血率为26%。RR=26%/61%=0.43 RRR=（61%-26%）/61%=57%ARR=61%-26%=35%44 需要治疗的病人数（需要治疗的病人数（number needed to number needed to treattreat，NNTNNT）可直接用于临床，它解释了某种干预措施的特异性治疗结果，可作为对病人具体处理时的决策工具。NNT指预防一例不良事件需要治疗的病人数。NNT是ARR的倒数，NNT=1/ARR。也可计算引起危害性所需的数字NNH（number needed to harm）。NNT适用于评价治疗病情相同、并且取得相同结果的各种治疗方法。当然

21、NNT等级并不一定直接决定临床决策，还必须考虑到药物的不良反应、价格、患者的期望等。454、偏倚及控制选择偏倚信息偏倚：霍桑效应、测量偏倚干扰和沾染干扰：指实验组额外接受了同实验组措施类似的其他处理，从而人为造成夸大疗效的假象。沾染：即对照组由于依从性或其他原因，额外接受了试验处理，从而夸大对照组疗效，使两组疗效差异缩小。依从性：患者遵循医嘱的程度。46举例（平行随机化对照试验）：“西立发他汀治疗原发性高胆固醇血症随机对照试验”（王水强，等。中华心血管病杂志，2000，28：259）。1、对象选择 研究对象入选标准：原发性高胆固醇血症患者，男性或绝经、绝育后女性，年龄1875岁，并签署知情同意

22、书。排除标准：严重心脑血管疾病或其它严重疾病（略），前30天内服用降脂药物或其它干扰的药物（略）。2、药品 西立发他汀由德国拜尔公司提供。安慰剂外观与西立发他汀片剂完全一致，不含活性成分。3、研究方法 采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照和平行分组研究，在3家医院进行。试验分A、B、C三期。A期为筛选及安慰剂治疗期：入选者停用其他降脂治疗且饮食控制达到一定标准满4周后，接受单盲安慰剂治疗5周。B期为双盲治疗期：A期末达标者随机接受8周西立发他汀或安慰剂治疗。C期为延长治疗期：B期末西立发他汀组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低=20%的患者，继续B期的治疗16周，以观察长期用药的安全性。给药方

23、法：西立发他汀或安慰剂均为每晚睡前服1片。4、观察指标 包括临床情况（略），血脂检测和其他血液生化检测，以及心电图等。475、疗效评定标准 按卫生部1988年颁发的药物临床研究原则规定标准进行疗效判定，具体指标如表6-1（根据原文献整理）。显效、有效和恶化均为达到至少一项者。6、结果分析 各组疗效比较见表6-2（比原文献增加有效率）。Ridit分析：治疗4周及8周的西立发他汀各剂量组有效率均显著高于安慰剂组（P0.01）；西立发他汀0.1mg组有效率均显著低于0.2mg组和0.3mg组（P0.05）；治疗4周西立发他汀0.2mg组与0.3mg组有效率无显著差异（P0.05）。B期各组不良事件发

24、生率（5%8.7%）无显著差异，随着治疗时间的延长（C期）也无显著增加。487、结论 国人日服西立发他汀0.10.2mg是安全有效的，4周即可见效，值得推广应用。疗程 组别（例数）显效数有效数无效数恶化数有效率（%）4周安慰剂（99）313691516.2西立发他汀0.1mg/d(102)394121178.40.2mg/d(101)52409091.10.3mg/d(96)60306093.78周安慰剂(99)110682011.1西立发他汀0.1mg/d(99)255618081.80.2mg/d(99)483812186.9表 各组患者治疗4周及8周的疗效结果49（二）非随机对照试验50

25、第三节 疾病预后研究一、基本概念预后：对疾病结局的概率预测，即指发病后疾病未来过程的一种预先估计。预后研究：关于对疾病各种结局发生概率及其影响因素的研究。疾病自然史和疾病病程51二、研究疾病预后的意义1、克服凭临床经验判断预后的局限性2、了解某种疾病的发展趋势和后果，从而帮助临床医师作出治疗决策。3、研究影响预后的因素，以便采取有效措施减少或防止不良因素，使疾病结局向好的方面转化。4、通过疾病预后研究正确评价某项治疗措施的效果。52三、预后因素影响疾病结果的因素。常见预后因素：1、患者自身因素：人口学特征，身体素质，心理素质等。2、疾病因素：病情、合并症、临床类型等。3、社会、医疗环境53四、

26、预后研究方法预后研究内容及设计方案：1、预后的评价 常用指标：病死率、治愈率、缓解率、复发率、病残率、生存率。某病病死率=因患某病而死亡的人数/患该病的总人数治愈率=患某病治愈的患者人数/患该病接受治疗的总患者人数缓解率=治疗后进入临床消失期的患者数/接受该治疗的总患者数复发率=复发的患者例数/接受观察的总患者例数病残率=病残人数/调查人数n年生存率=活满n年的病例数/n年观察的总病例数 54研究设计方案：纵向描述性研究（长期随访，纵向调查）。若要比较两组病例预后如生存率比较，可采用队列研究、随机对照试验。55 2、预后因素研究 与疾病危险因素研究方法相似。描述性研究（回顾临床资料）描述性研究

27、（回顾临床资料）提供线提供线索索分析性研究（病例对照研究和队列分析性研究（病例对照研究和队列研究）和研究）和/或干预试验或干预试验检验假设检验假设56预后研究设计要点：1、“零时刻”相同 “零时刻”为观察起始点，研究对象应在疾病病程的同一阶段进入研究，如某一症状出现的时间、确诊时间、开始某一治疗的时间。一般以早期病人进行研究较好，但也有特例，如肿瘤转移患者的生存率研究，选择的是晚期进展期的肿瘤患者。2、研究对象应具有代表性，分组应注意可比性3、随访的完整性 失访率应控制在20%以内。随访时间应足够长，以便能观察到所有结局，应视疾病自然史、病程和专业知识而定。随访间隔时间应合理，以便能观察到各种

28、动态变化过程。4、结果评定标准应明确、客观，最好采用盲法观察 57五、生存分析 慢性病的发生是一个长期积累演变的过程，逐慢性病的发生是一个长期积累演变的过程，逐渐由量变的积累发展到质变，组织器官出现功能异渐由量变的积累发展到质变，组织器官出现功能异常。其转归也是一个漫长的过程，病程长达数月甚常。其转归也是一个漫长的过程，病程长达数月甚至几十年。因此慢性病治疗效果的观察有时需一个至几十年。因此慢性病治疗效果的观察有时需一个较长的时期，短期内不易得到可靠的观察结果。如较长的时期，短期内不易得到可靠的观察结果。如疾病近期治疗痊愈后是否还会复发，或病人是否最疾病近期治疗痊愈后是否还会复发，或病人是否最

29、终死于所研究的疾病等。对于这类资料，用一般的终死于所研究的疾病等。对于这类资料，用一般的统计方法分析往往会损失部分信息，需用生存分析统计方法分析往往会损失部分信息，需用生存分析（survival analysissurvival analysis）。）。58 适用范围：适用范围：生存分析不仅适用于研究个体在各时段内生存分析不仅适用于研究个体在各时段内是否发病或病人治愈后是否复发，也适用于其是否发病或病人治愈后是否复发，也适用于其他情况，如器官移植后的效果分析，人群卫生他情况，如器官移植后的效果分析，人群卫生保健措施的效果分析、宫内节育器的效果分析，保健措施的效果分析、宫内节育器的效果分析，女孩

30、初潮年龄的分析，工业产品的使用寿命分女孩初潮年龄的分析，工业产品的使用寿命分析等。即析等。即“死亡死亡”不仅可以指生命的结束，也不仅可以指生命的结束，也可以指移植器官的失效、疾病的发生、带器妇可以指移植器官的失效、疾病的发生、带器妇女的怀孕、女孩的月经初潮、工业产品因故障女的怀孕、女孩的月经初潮、工业产品因故障停止工作等结局。停止工作等结局。59六、常见偏倚及控制六、常见偏倚及控制失访偏倚“零时刻”不当的偏倚集合偏倚（集中性偏倚）迁移偏倚：指一个队列中的病人离开原有队列，移到另一队列。若发生的例数足够大将影响预后结果的真实性。测量偏倚 控制措施控制措施：随机化、限制、匹配、分层分析、多因素分析、盲法等。60个人观点供参考，欢迎讨论