自动化方法验证概论

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1、自动化方法验证自动化方法验证2004年年7月月林振贤博士林振贤博士,Ph.D.加拿大加拿大CVG协会协会 百万个机会数据自动化数据自动化LIMS数据备份数据备份/存档存档数据采掘数据采掘物理自动化物理自动化样品制备样品制备/分析分析筛选筛选合成合成实验室自动化的益处 v增加产出增加产出 改进员工和仪器的使用情况改进员工和仪器的使用情况 更少制备工作更少制备工作,更多灵活机动更多灵活机动 每时每刻都可以运转每时每刻都可以运转v改进结果质量改进结果质量 更好的精度和准确度更好的精度和准确度 降低误差降低误差 方法转换容易方法转换容易v安全性安全性 减少在有毒环境的中的暴露减少在有毒环境的中的暴露

2、降低所有溶剂的数量降低所有溶剂的数量自动化系统v含量测定含量测定片剂处理工作站片剂处理工作站-Caliper前置工作站前置工作站 -Caliperv溶出溶出AT70溶出系统溶出系统-Sotax多剂量工作站多剂量工作站-Caliper自动化工作站片剂处理工作站图示片剂处理工作站图示 DisintegrationunitLiquidDispensing unitFiltration unitInjection UnitMixing unitRobotic armBalanceSystem ModulesSample racksLiquid pathSample collectionunit自动化工

3、作站溶出工作站图示溶出工作站图示 TemperaturesensorsLiquidDispensing unitFiltration unitVessel washing unitRobotic armBalanceSystem ModulesSample containerLiquid pathSample collectionunitOn-line UV analysisv系统性能是自动化分析成功的关键系统性能是自动化分析成功的关键从分析员到工作站从分析员到工作站v建立该系统的可靠性和功效建立该系统的可靠性和功效 提供该系统可以准确地、精确地和可靠地执行任务提供该系统可以准确地、精确地和可

4、靠地执行任务的书面说明的书面说明系统合格化状况2个可能的状况：个可能的状况：v1.有手动方法且已经过验证有手动方法且已经过验证v2.没有手动方法没有手动方法v典型的分析程序包括典型的分析程序包括:样品制备样品制备测量测量数据处理数据处理v把手动制备步骤转化成自动步骤把手动制备步骤转化成自动步骤 保持相同的浓度保持相同的浓度(相同的相同的LC浓度浓度)单个自动步骤代替多重稀释步骤单个自动步骤代替多重稀释步骤顺序处理代替批量处理顺序处理代替批量处理 恒器或者超声处理代替晃动恒器或者超声处理代替晃动自动化方法建立自动化方法建立v方法建立包括：方法建立包括：密度确定密度确定 体积转移体积转移 系统兼容

5、性系统兼容性 过滤研究过滤研究 温度研究温度研究 残存度研究残存度研究 溶液稳定性溶液稳定性 萃取研究萃取研究v溶液密度溶液密度重量法溶剂配分或稀释重量法溶剂配分或稀释如果要求二次稀释，准备好稀释液和过滤液如果要求二次稀释，准备好稀释液和过滤液v体积转移体积转移剂型占有体积剂型占有体积 如果转移的体积很大，手动和自动的结果将会不一如果转移的体积很大，手动和自动的结果将会不一样样自动化方法建立v使系统单元的影响最小化使系统单元的影响最小化v可以从系统单元和过滤器中萃取的可以从系统单元和过滤器中萃取的把溶剂通过过滤器或液体通道把溶剂通过过滤器或液体通道与没有经过过滤的溶剂比较与没有经过过滤的溶剂比

6、较v系统单元和过滤器活性保留系统单元和过滤器活性保留把被分析物或样品通过过滤器或液体通道把被分析物或样品通过过滤器或液体通道没有经过过滤的样品比较没有经过过滤的样品比较v处理过的没有经过过滤的样品之间的差别不应该超出处理过的没有经过过滤的样品之间的差别不应该超出公称浓度的公称浓度的1%。自动化方法建立v过滤研究过滤研究v过滤预湿体积过滤预湿体积分析与过滤之间的平衡分析与过滤之间的平衡v最佳流速最佳流速高流速会造成过滤器堵塞（回流压力）高流速会造成过滤器堵塞（回流压力）低流速会造成精细颗粒穿过低流速会造成精细颗粒穿过v过滤器的容积过滤器的容积可以有效过滤的溶液体积可以有效过滤的溶液体积自动化方法

7、建立v温度研究温度研究萃取过程会造成萃取溶剂温度的显著上升萃取过程会造成萃取溶剂温度的显著上升温度上升会造成因溶剂密度的改变导致稀释误差温度上升会造成因溶剂密度的改变导致稀释误差要妥善选择溶剂和过程以使溶剂热效应最小要妥善选择溶剂和过程以使溶剂热效应最小能够在计算中纠正上述问题，或需要在方法中附加能够在计算中纠正上述问题，或需要在方法中附加浸泡浸泡/澄清时间来允许溶液降温到室温澄清时间来允许溶液降温到室温自动方法建立v转接转接同样的液体通道每次都要使用同样的液体通道每次都要使用每分析一个样品后每分析一个样品后(最浓的最浓的)就分析一个空白样品就分析一个空白样品v标准稳定性标准稳定性蒸发和降解蒸

8、发和降解样品稳定性通常不是一个问题样品稳定性通常不是一个问题在重新测试稳定性前，在典型的环境条件下，存放在重新测试稳定性前，在典型的环境条件下，存放这些溶液一段可以达到希望的稳定性的时间。这些溶液一段可以达到希望的稳定性的时间。自动化方法建立v优化从基质中回收药物优化从基质中回收药物崩解单元崩解单元 的速度的速度萃取步骤时段萃取步骤时段萃取步骤数目萃取步骤数目浸泡时间和澄清时间浸泡时间和澄清时间自动化方法建立v验证的目标和范围验证的目标和范围v自动系统描述自动系统描述v验证参数验证参数v实验程序实验程序v接受标准接受标准论证极限论证极限v偏差与修正偏差与修正验证方案v基本假设基本假设通过通过I

9、Q、OQ、PQ和规范的性能核实建立起来的系和规范的性能核实建立起来的系统基本效能统基本效能v验证参数验证参数等价性等价性(如果存在有验证过的手动方法）如果存在有验证过的手动方法）回收率回收率(选项，如果存在有验证过的手动方法）选项，如果存在有验证过的手动方法）残存度残存度(积累性残存度积累性残存度)重复性重复性程式化程式化自动化放方法建立等价性v与验证过的手动方法一致与验证过的手动方法一致比较手动与自动结果比较手动与自动结果分析上还是统计上的差别分析上还是统计上的差别?v设置合理的判据设置合理的判据 等价性v含量均匀性含量均匀性/多重剂型多重剂型含量均匀性：在全浓度（含量均匀性：在全浓度（10

10、0%公称浓度）范围内公称浓度）范围内10个确测点（理想情况测个确测点（理想情况测3批总共批总共30个样品）个样品）批量含量：在全浓度（批量含量：在全浓度（100%公称浓度）范围内公称浓度）范围内6个个确测点（理想情况测确测点（理想情况测3批总共批总共18个样品）个样品）通过手动方法获得相同批号样品的数据通过手动方法获得相同批号样品的数据手动和自动方法平均差要满足手动和自动方法平均差要满足 3%等价性v降解与杂质降解与杂质比较数据；大致情况应该类似比较数据；大致情况应该类似;所有超出定量极限所有超出定量极限的杂质或降解产物应该存在，并且满足以下限度：的杂质或降解产物应该存在，并且满足以下限度：1

11、.0%+0.3%确定一个具有代表性的剂型，理想情况需要两批不确定一个具有代表性的剂型，理想情况需要两批不同样品，还要与手动方法对这相同两批样品进行比同样品，还要与手动方法对这相同两批样品进行比较较等价性v溶出溶出每一个溶出需要每一个溶出需要6个全浓度范围的确测量来确定个全浓度范围的确测量来确定(理理想情况测想情况测3批总共批总共18个样品个样品)通过手动方法获得相同批号样品的数据通过手动方法获得相同批号样品的数据在样品从同一次实验中获得的情况下在样品从同一次实验中获得的情况下,手动方法和自手动方法和自动方法之间的平均差异在动方法之间的平均差异在Q时间点要求时间点要求 3%,否则否则if 则要求

12、满足则要求满足 5%等价性溶出情况比较溶出情况比较回收率(准确率)v含量含量基质的活性成分回收率基质的活性成分回收率等价实验显示回收率接近公称浓度的等价实验显示回收率接近公称浓度的100%在公称浓度在公称浓度80%-120%之间优化操作显示较好回收之间优化操作显示较好回收率率每个水平每个水平+2%v溶出溶出在公称浓度在公称浓度0%-120%之间优化操作显示较好回收之间优化操作显示较好回收率率每个水平每个水平+3%v含量均匀性含量均匀性样品基质的活性成分回收率是公称浓度的样品基质的活性成分回收率是公称浓度的70 130%中的最小范围中的最小范围(3 个浓度个浓度/3次复测次复测=9 个样品个样品

13、)所有回收率应该是目标浓度的所有回收率应该是目标浓度的 2%v批量测试批量测试样品基质的活性成分回收率是公称浓度的样品基质的活性成分回收率是公称浓度的80 120%中的最小范围中的最小范围(3 个浓度个浓度/3次复测次复测=9 个样品个样品)所有回收率应该是目标浓度的所有回收率应该是目标浓度的 2%回收率(准确率)v降解与杂质降解与杂质比较数据；大致情况应该类似比较数据；大致情况应该类似;所有超出定量极限所有超出定量极限的杂质或降解产物应该存在，并且满足在前面列出的杂质或降解产物应该存在，并且满足在前面列出的限度的限度.在安慰剂中掺入可以得到的杂质在安慰剂中掺入可以得到的杂质/降解产物，涵盖公

14、降解产物，涵盖公称浓度的定量极限至称浓度的定量极限至130%(3 个浓度个浓度/3次复测次复测=9 个样品个样品)所有回收率应该是目标浓度的所有回收率应该是目标浓度的 10%回收率(准确率)v溶出溶出样品基质的活性成分回收率是在样品基质的活性成分回收率是在Q时间点属时间点属性的性的 20%中的最小范围中的最小范围(3 个浓度个浓度/3次复测次复测=9 个样品个样品)所有回收率应该是目标浓度的所有回收率应该是目标浓度的 3%准确率可以通过满意的专属性、线性和准确率可以通过满意的专属性、线性和精度来保证精度来保证回收率(准确率)残存度v所有样品使用相同的液体通道所有样品使用相同的液体通道v显示系统

15、有效的清洗和最小的交叉污染显示系统有效的清洗和最小的交叉污染v程序程序操作典型的样品，接着做空白样品操作典型的样品，接着做空白样品分析在空白中残留的活性成分分析在空白中残留的活性成分在空白中活性成分的浓度小于前面分析样在空白中活性成分的浓度小于前面分析样品的品的1%或小于公称浓度的或小于公称浓度的1%残存度v片剂含量片剂含量分析三个典型样品，每一个样品后分析一个空白分析三个典型样品，每一个样品后分析一个空白计算观察到的残存度水平计算观察到的残存度水平残存度v溶出溶出 分离每个容器的取样线分离每个容器的取样线 一般来说，一次活性测试紧跟一次空白测试一般来说，一次活性测试紧跟一次空白测试所以容器都

16、具有共同的取样线所以容器都具有共同的取样线 在三个溶出容器中每一个都放入一片药片在三个溶出容器中每一个都放入一片药片 进行溶出操作进行溶出操作 接着进行一次容器中没有药片的操作接着进行一次容器中没有药片的操作 对其它两个容器重复上面的步骤对其它两个容器重复上面的步骤 计算观察到的残存度水平计算观察到的残存度水平精度v精度精度精度说明产生一致性数据的能力精度说明产生一致性数据的能力可以比较两个独立操作的相对标准偏差百分比和可以比较两个独立操作的相对标准偏差百分比和平均值平均值 典型的接受标准典型的接受标准含量测试含量测试:+2%（平均值）（平均值）,+2%（相对标准偏差百分比的差值）（相对标准偏

17、差百分比的差值）溶出操作溶出操作:+3%fo（平均值）（平均值）+3%（相对标准偏差百分比的差值）（相对标准偏差百分比的差值）v含量均匀性含量均匀性100%公称浓度范围需要公称浓度范围需要10个确测点个确测点自动方法相对标准偏差（自动方法相对标准偏差（RSD）在手动方法）在手动方法RSD 2%范围，且不得超过范围，且不得超过6%没有手动方法存在，自动方法的没有手动方法存在，自动方法的RSD要满足要满足 6%v批量测试批量测试100%公称浓度范围需要公称浓度范围需要6个确测点个确测点自动方法的自动方法的RSD在手动方法在手动方法RSD的的 2%范围范围没有手动方法存在，自动方法的没有手动方法存在

18、，自动方法的RSD要满足要满足 3%精度v降解物和杂质降解物和杂质对于已知杂质数量的单批样品或掺杂样品的制剂需对于已知杂质数量的单批样品或掺杂样品的制剂需要要6个确测点个确测点 对于单个杂质：对于单个杂质：RSD 15%对于杂质总量：对于杂质总量：RSD 10%精度v溶出溶出100%公称浓度范围需要公称浓度范围需要6个确测点个确测点自动方法的自动方法的RSD不超过手动方法不超过手动方法RSD的的2%没有手动方法存在，自动方法的没有手动方法存在，自动方法的RSD要满足要满足 3%精度v重现性重现性实验室之内：如果有一个以上系统实验室之内：如果有一个以上系统实验室之间：一般作为方法转让进行实验室之

19、间：一般作为方法转让进行v稳定性稳定性:样品制备步骤的程式化在大量的方法建立中样品制备步骤的程式化在大量的方法建立中都有描述都有描述分析测量的程式化将类似于一般的程式化评分析测量的程式化将类似于一般的程式化评价价重现性和程式化参考文献vChapter 5:Development and Validation of Automated Methods,Chantal Incledon and Herman Lam;Analytcial Method Validation and Instrument Performance verification,Chung Chow Chan,Y.C.Lee

20、,Herman Lam and Xue Ming Zhang,Wiley InterScience,2004.vDevelopment and Validation of Automated Methods for Finished Product Testing,A Walsh et al,Pharmaceutical Technology Europe,p44 May,2000.vDevelopment and Validation of Analytical MethodsChristopher Riley and Thomas Rosanke,Pergamon,1996.Chapter 8.Robotics and Automated Workstations,J.J TomlinsonvThe Automation Challenge Using a Tablet Processing Workstation,S.Smith,Pharmaceutical Technology Europe,50,Sept,1996.演讲完毕，谢谢观看！