1第一章分子生物学绪论ppt课件

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1、 分分 子子 生生 物物 学学上课教材：上课教材：现代分子生物学（第三版），朱玉贤等，高教社，现代分子生物学（第三版），朱玉贤等，高教社，2019年出版。年出版。参考教材：参考教材：Lehninger principles of biochemistry(part)，英文和中文，英文和中文版。版。Genes，英文和中文版。，英文和中文版。讲课：郑讲课：郑 权权 zhengquanbuaa.edu 82339872办公室办公室312），），13522996242 第一章 分子生物学绪论 1.分子生物学的概念 2.分子生物学的研究内容 3.分子生物学的发展历程 4.分子生物学发展的趋势 本章要求：

2、1.了解分子生物学广义与狭义的定义。2.了解分子生物学研究的主要内容。3.理解分子生物学发展历程中重要发现及其理论意义。4.熟悉当今分子生物学发展的趋势。1.分子生物学的概念分子生物学的概念 （1定义定义 研究核酸和蛋白质等生物大分子的结构与功能，研究核酸和蛋白质等生物大分子的结构与功能，并从分子水平上阐述核酸与蛋白质、蛋白质与蛋白并从分子水平上阐述核酸与蛋白质、蛋白质与蛋白质之间相互作用的关系及其基因表达调控机理的学质之间相互作用的关系及其基因表达调控机理的学科。科。（2分子生物学的范畴分子生物学的范畴 广义的分子生物学：核酸和蛋白质等生物大分广义的分子生物学：核酸和蛋白质等生物大分子结构与

3、功能的研究，以及从分子水平上阐明生命子结构与功能的研究，以及从分子水平上阐明生命的现象和生物学规律。的现象和生物学规律。例如，蛋白质的结构和功能、酶的作用机理和动例如，蛋白质的结构和功能、酶的作用机理和动力学、膜蛋白结构与功能以及跨膜运输、核酸的结力学、膜蛋白结构与功能以及跨膜运输、核酸的结构与功能等。构与功能等。狭义的分子生物学:偏重于核酸(基因)的分子生物学；主要研究：基因或DNA结构与功能、复制第二章）、转录第三章）、表达第四章和调节控制第六七章等过程，重点是遗传中心法则见图和基因的解析见图）。2分子生物学的研究内容分子生物学的研究内容 按照狭义的分子生物学，现代分子生物学的研究内容包括

4、按照狭义的分子生物学，现代分子生物学的研究内容包括5个大的方面：个大的方面：（1）基因与基因组的结构与功能基因与基因组的结构与功能 分子生物学发展的主线分子生物学发展的主线基因的研究基因的研究 经典的分子生物学：研究染色体和经典的分子生物学：研究染色体和DNA的结构与功能。的结构与功能。现代的分子生物学：研究基因与基因组的精细和高级的结构现代的分子生物学：研究基因与基因组的精细和高级的结构与功能。与功能。（2）DNA的复制、转录和翻译的复制、转录和翻译教材第二三四章教材第二三四章 包含两个方面：包含两个方面：研究研究DNA或基因怎样在各组相关的酶与或基因怎样在各组相关的酶与蛋白因子的作用下，按

5、照中心法则的规定进行自我复制、转录蛋白因子的作用下，按照中心法则的规定进行自我复制、转录和反转录以及翻译；和反转录以及翻译；研讨研讨 mRNA分子剪接、加工、编辑以及分子剪接、加工、编辑以及对新生多肽链折叠成为有功能的结构。对新生多肽链折叠成为有功能的结构。（3基因表达调控的研究基因表达调控的研究 基因表达的实质是遗传信息的转录和翻译。基因表达的实质是遗传信息的转录和翻译。基因基因表达的调控主要发生在转录水平和翻译水平上。表达的调控主要发生在转录水平和翻译水平上。原核生物的基因表达调控教材第七章）原核生物的基因表达调控教材第七章）原原核生物的基因组和染色体结构都比真核生物简单，核生物的基因组和

6、染色体结构都比真核生物简单，转录和翻译在同一时间和空间内发生，基因表达的转录和翻译在同一时间和空间内发生，基因表达的调控主要发生在转录水平。调控主要发生在转录水平。真核生物的基因表达调控第八章）真核生物的基因表达调控第八章）真核生真核生物有细胞核结构，转录和翻译过程在不同的时间和物有细胞核结构，转录和翻译过程在不同的时间和空间，且在转录和翻译后都有复杂的信息加工过程，空间，且在转录和翻译后都有复杂的信息加工过程，其基因表达的调控可以发生在各种不同的水平上。其基因表达的调控可以发生在各种不同的水平上。基因表达调控主要表现在上游调控序列、信号传导、基因表达调控主要表现在上游调控序列、信号传导、转录

7、因子以及转录因子以及RNA剪辑等方面。剪辑等方面。（4）DNA重组技术重组技术 DNA重组技术是分子生物学的应用，包括基因工重组技术是分子生物学的应用，包括基因工程和蛋白质工程教材第五章），在程和蛋白质工程教材第五章），在“生物技术课生物技术课程详细讨论。程详细讨论。DNA重组技术的应用：重组技术的应用：最主要的用于大量生产一些在正常细胞中产量最主要的用于大量生产一些在正常细胞中产量很低而价值很高的多肽和蛋白质，提高产量，降低成很低而价值很高的多肽和蛋白质，提高产量，降低成本。常见的基因工程药物：胰岛素，干扰素，白介素，本。常见的基因工程药物：胰岛素，干扰素，白介素，促红细胞生成素，乙肝基因工

8、程疫苗等。促红细胞生成素，乙肝基因工程疫苗等。用于定向改造某些生物的基因结构属于蛋白用于定向改造某些生物的基因结构属于蛋白质工程范畴），使它们所具备的特殊功能更符合人类质工程范畴），使它们所具备的特殊功能更符合人类生存和生活的需要，能成倍地提高其经济价值。生存和生活的需要，能成倍地提高其经济价值。用于分子生物学领域的基础研究，例如：启动用于分子生物学领域的基础研究，例如：启动子、转录因子的克隆与分析等。子、转录因子的克隆与分析等。（5结构分子生物学结构分子生物学 结构分子生物学：研究生物大分子特定的空间结构以及结构分子生物学：研究生物大分子特定的空间结构以及结构变化与其生物学功能关系的科学。结

9、构变化与其生物学功能关系的科学。内容内容结构的测定、结构变化规律的探索和结构与功结构的测定、结构变化规律的探索和结构与功能相互关系能相互关系。根底：生物化学、物理学、化学、计算机和工程学。根底：生物化学、物理学、化学、计算机和工程学。研究手段：研究手段：X-射线衍射的晶体学射线衍射的晶体学 例子：例子：DNA双螺旋结构的发现，结晶牛胰岛素。双螺旋结构的发现，结晶牛胰岛素。药物开发应用：寻找药物设计、开发的靶点药物开发应用：寻找药物设计、开发的靶点；寻觅：寻觅：HIV，HBV和和SARS等各种病毒的感染和复制等生等各种病毒的感染和复制等生命过程的蛋白酶的活性部位。命过程的蛋白酶的活性部位。4.分

10、子生物学发展的历程分子生物学发展的历程 经历经历50多年的发展，分子生物学现在能从分多年的发展，分子生物学现在能从分子水平上认识核酸的结构与功能以及复制、转子水平上认识核酸的结构与功能以及复制、转录、翻译、剪接、加工、修饰等的详尽过程。录、翻译、剪接、加工、修饰等的详尽过程。而且已经测知了许多重要生物的基因组及其结而且已经测知了许多重要生物的基因组及其结构与功能，真正从分子水平上对这些基因控制构与功能，真正从分子水平上对这些基因控制的生长、发育、变异等一系列生物学问题有了的生长、发育、变异等一系列生物学问题有了更深入的了解。更深入的了解。分子生物学的发展过程可简单地概括为三分子生物学的发展过程

11、可简单地概括为三个阶段。个阶段。（1人类对人类对DNA和遗传信息传递的认识阶段和遗传信息传递的认识阶段 1864-1884年，孟德尔发现遗传定律。年，孟德尔发现遗传定律。1868年，瑞士年，瑞士 Miescher从伤口的脓细胞核中提取到一种富从伤口的脓细胞核中提取到一种富含磷元素的酸性化合物，称为核素含磷元素的酸性化合物，称为核素(nuclein)；1869年他又从鲑鱼精子中分离出类似的物质，并指出它是年他又从鲑鱼精子中分离出类似的物质，并指出它是由一种碱性蛋白质与一种酸性物质组成，此酸性物质即是现在由一种碱性蛋白质与一种酸性物质组成，此酸性物质即是现在的的nucleic acid。1900年

12、，孟德尔的遗传定律得到认可。年，孟德尔的遗传定律得到认可。1909年，丹麦年，丹麦Johnnsen首先使用首先使用gene一词。一词。1910年，德国年，德国Kossel第一次分离获得单核苷酸。第一次分离获得单核苷酸。1910年，摩尔根发现了遗传连锁定律，使得基因在染色体上年，摩尔根发现了遗传连锁定律，使得基因在染色体上的假说有了坚实的基础。的假说有了坚实的基础。1944年，年，Avery等人在对肺炎双球菌的转化实验中证实了等人在对肺炎双球菌的转化实验中证实了DNA是生物的遗传物质。（打破了长期以来许多生物学家认为是生物的遗传物质。（打破了长期以来许多生物学家认为蛋白质是细胞遗传物质的观点，确

13、立了蛋白质是细胞遗传物质的观点，确立了DNA是遗传信息载体的是遗传信息载体的理论。）理论。）1951年，McClintock提出并发现了可移动的遗传因子mobile element,controlling elements 或jumping gene）;（1983年获奖，打破了孟德尔关于基因固定排列于染色体上的概念，P56）。McClintock,B.Chromosome Organization and Gene Expression.Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.1951,16:13-47.McClintock,B.“Controlling elem

14、ents and the gene”,Cold Spring Harbor Symposia on Quant.Biol.,21：197216,1956.1953年，在Franklin和Wilkins X-射线衍射研究结果的基础上，Watson和Crick推导出DNA双螺旋结构模型(Nature,April 25，1953)。（1962年，Watson、Crick 和Wilkins获奖，生物学由经典的染色体遗传进入到分子生物学的新时代）。同年，Sanger在历经8年之后，完成了第一个蛋白质胰岛素的氨基酸全序列分析1958年奖）。1954年，Crick在前人研究工作基础上，提出了遗传中心法则理论

15、。1957年，Kornberg在大肠杆菌中发现了DNA聚合酶，这是能在试管中合成DNA的第一种核酸酶1959年，Kornberg获奖，贡献在于实现了DNA分子在体外试管内的复制）。1958年，Meselson和Stahl应用同位素和超速离心法证明DNA的半保留复制。1961年，Nivenberg等人用合成的信使RNA分子poly(U)破译了第一批遗传密码。同年，Jacob和Monod提出了调节基因表达的操纵子模型打开了人类认识基因表达调控的窗口）。（2）重组重组DNA技术的建立和发展阶段技术的建立和发展阶段 1962年，年，Arber第一个证明在大肠杆菌中限制性内切核酸酶第一个证明在大肠杆菌中

16、限制性内切核酸酶的存在，的存在，8年后年后Smith等分离到第一种限制性内切核酸酶。等分离到第一种限制性内切核酸酶。限制性内切酶能识别特定的限制性内切酶能识别特定的DNA序列并在这个特定位置进序列并在这个特定位置进行切割生物学意义：如在大肠杆菌中，限制性内切酶保护自行切割生物学意义：如在大肠杆菌中，限制性内切酶保护自己免受外来的己免受外来的DNA的的“入侵入侵”）。限制性内切酶现被广泛用于）。限制性内切酶现被广泛用于基因工程。基因工程反过来大大推动了分子生物学的研究。基因工程。基因工程反过来大大推动了分子生物学的研究。1967年，年，Gellert发现了发现了DNA连接酶。连接酶。1970年，

17、年，Temin和和Baltimore在在RNA肿瘤病毒中发现了反肿瘤病毒中发现了反转录酶。转录酶。1972-1973年，全球重组年，全球重组DNA时代到来。时代到来。Boyer和和Berg等等人发展了重组人发展了重组DNA技术，并完成了第一个细菌基因的克隆，开技术，并完成了第一个细菌基因的克隆，开创了基因工程的新纪元创了基因工程的新纪元1980年获奖）。年获奖）。1975年，Blobel等发现了信号肽2019年获奖，阐述蛋白质在细胞间的运转机制，明确信号肽及信号识别复合物在蛋白质跨膜运转过程中的主导作用）。1975-1977年，Sanger、Maxam和Gilbert发明了DNA序列测定技术1

18、980年获奖）。1977年，Sharp等人发现了不连续基因interrupted gene；又名断裂基因split gene；1993年获奖，打破了基因在染色体上必须连续排列的传统观念,P93）。（3）重组重组DNA技术的应用和技术的应用和 分子生物学的迅猛发展阶段分子生物学的迅猛发展阶段 1981年，年，Cech发现四膜虫发现四膜虫rRNA前体的自我剪接作前体的自我剪接作用，发现具有催化作用的用，发现具有催化作用的RNA(ribozyme，核酶，核酶)（1989年获奖，打破了酶必定是蛋白质的传统观念，年获奖，打破了酶必定是蛋白质的传统观念，P102-105）。）。1982年，第一个基因工程药

19、物年，第一个基因工程药物胰岛素在美国胰岛素在美国和英国获准使用；和英国获准使用；同年，同年，Prusiner发现了朊病毒发现了朊病毒(prion)（2019年获年获奖，朊病毒作为羊瘙痒症、疯牛病和人克雅氏病的病奖，朊病毒作为羊瘙痒症、疯牛病和人克雅氏病的病原体，朊病毒又名原体，朊病毒又名“蛋白质感染因子蛋白质感染因子”，本身是一种，本身是一种蛋白质，但能直接在寄主细胞中繁殖传播，具有遗传蛋白质，但能直接在寄主细胞中繁殖传播，具有遗传性和传染性，打破了核酸是遗传信息的唯一载体的传性和传染性，打破了核酸是遗传信息的唯一载体的传统观念）。统观念）。1985年，Mullis首创聚合酶链式反应PCR技术

20、 （1993年获奖，实现了体外试管中大量复制DNA）。19901992年，转基因玉米及转基因小麦诞生(农作物基因工程开始变为现实)。1990年，人类基因组计划全面正式启动。2019年，Wilmut等首次不经过受精，用成年母羊体细胞的遗传物质，成功获得克隆羊多莉开创哺乳动物体细胞无性繁殖的先河）。但受伦理道德的争议和谴责以及最近干细胞的重大技术突破，Wilmut 等在2019年底宣布放弃克隆人类胚胎研究。2000年，人类基因组计划测序草图完成。综上所述，20世纪以核酸研究为核心，带动着分子生物学向纵深发展，50年代的双螺旋结构，60年代的操纵子学说，70年代的DNA重组，80年代的PCR技术，9

21、0年代的DNA测序都是分子生物学发展的里程碑，将生命科学带向一个由宏观到微观，再到宏观的时代。5.21世纪分子生物学发展的趋势世纪分子生物学发展的趋势 1990年年,人类基因组计划人类基因组计划(human genome project，HGP)启动启动,由美英日中德法等六国参与，原计划用由美英日中德法等六国参与，原计划用15年，花年，花30亿美元来完成。人类体细胞共有亿美元来完成。人类体细胞共有24条不同的条不同的染色体，单倍体基因组染色体，单倍体基因组DNA约约3109bp。2000年已年已基本完成人类基因组的测序工作。基本完成人类基因组的测序工作。结果：结果：Nature（2019-02

22、-15，六国科学家）；，六国科学家）；Science（2019-02-16，Celera 塞莱拉基因公司）。塞莱拉基因公司）。目前，人类基因组研究的重点正在由基因结构向目前，人类基因组研究的重点正在由基因结构向基因功能转移，一个以基因组功能为主要研究内容的基因功能转移，一个以基因组功能为主要研究内容的“后基因组后基因组”(post-genome)时代已经到来。时代已经到来。“后基因组后基因组”(post-genome)时代的主要任务是研究时代的主要任务是研究细胞全部基因的表达图式和全部蛋白图式，亦即细胞全部基因的表达图式和全部蛋白图式，亦即“从从基因组到蛋白质组基因组到蛋白质组”。分子生物学研

23、究的重点又回到蛋白质，生物信息分子生物学研究的重点又回到蛋白质，生物信息学等新兴学科也应运而生。学等新兴学科也应运而生。人体细胞单倍体基因组DNA约3109bp，约34万个基因，蕴藏生老病死的全部信息，是一本“天书”。目前焦点：寻找6000余种单基因遗传病和多基因遗传病的致病基因和相关基因。这场“抢基因的“世纪之战已白热化,通过设计专利基因以保护自己利益见图）。目前已找到与遗传病有关的基因，包括乳腺癌、遗传性耳聋、中风、癫痫症、糖尿病的基因。（1功能基因组学功能基因组学functional genomics 基因组基因组:是指细胞或生物体中，一套完整单体的是指细胞或生物体中，一套完整单体的遗传

24、物质的总和；或指原核生物染色体、质粒、真核遗传物质的总和；或指原核生物染色体、质粒、真核生物的单倍染色体组、细胞器、病毒中，所含有的一生物的单倍染色体组、细胞器、病毒中，所含有的一整套基因。整套基因。原核生物基因组是指原核生物染色体基因组；有原核生物基因组是指原核生物染色体基因组；有的原核生物还含有染色体外的质粒基因组。的原核生物还含有染色体外的质粒基因组。真核生物基因组是指真核生物核基因组，包括染真核生物基因组是指真核生物核基因组，包括染色体基因组和核内的染色体外基因，以及细胞质的线色体基因组和核内的染色体外基因，以及细胞质的线粒体、叶绿体基因组等。粒体、叶绿体基因组等。功能基因组学(fun

25、ctional genomics)在基因组水平上阐明DNA序列的功能。一些已经完成测序的生物的经验表明，许多基因和基因组的功能元件只有在整个DNA序列已知的情况下才能得以发现。例如啤酒酵母(S.cerevisiae)16条染色体全部序列已于2019年完成，基因组全长12086kb，含有5885个可能编码蛋白质的基因，140个编码rRNA基因，40个编码snRNA基因和275个tRNA基因，共计6340个基因。功能基因组学就是进一步研究这些基因在一定条件下，譬如在孢子形成期，同时有多少基因协同表达才能完成这一发育过程，这就需要适应这一时期的全套基因表达谱。（2蛋白质组学蛋白质组学 1994年，年

26、，Wilkins等首先提出蛋白质组等首先提出蛋白质组(proteome)的概念。的概念。蛋白质组：一个基因组所表达的全部蛋白质蛋白质组：一个基因组所表达的全部蛋白质(proteome indicates the proteins expressed by a genome)。蛋白质组学蛋白质组学以蛋白质组为研究对象，研究细胞内所有蛋以蛋白质组为研究对象，研究细胞内所有蛋白质及其动态变化规律的科学。白质及其动态变化规律的科学。蛋白质组与基因组的区别：蛋白质组与基因组的区别：基因组基本上是固定不变的，即同一生物不同细胞中基基因组基本上是固定不变的，即同一生物不同细胞中基因组基本上是一样的。因组基本

27、上是一样的。蛋白质组是动态的。单从蛋白质组是动态的。单从DNA序列并不能回答某个基因序列并不能回答某个基因的表达时间、表达量、蛋白质翻译后加工和修饰以及它们的亚细的表达时间、表达量、蛋白质翻译后加工和修饰以及它们的亚细胞分布等。这些问题可在蛋白质组研究中找到答案，因为蛋白质胞分布等。这些问题可在蛋白质组研究中找到答案，因为蛋白质组是动态的，有时空性和可调节性，从而可以在细胞和生命有机组是动态的，有时空性和可调节性，从而可以在细胞和生命有机体的整体水平上阐明生命现象的本质和活动规律。体的整体水平上阐明生命现象的本质和活动规律。（3生物信息学生物信息学 人类基因组计划大量序列信息的积累催生了生物信

28、人类基因组计划大量序列信息的积累催生了生物信息学息学(bioinformatics)。生物信息学生物信息学利用数理和信息科学的观点、理论利用数理和信息科学的观点、理论和方法，对和方法，对DNA和蛋白质序列资料中各种类型信息进和蛋白质序列资料中各种类型信息进行识别、存储、分析和模拟，由数据库、计算机网络行识别、存储、分析和模拟，由数据库、计算机网络和应用软件三大部分组成。和应用软件三大部分组成。全球现有三大免费的生物信息中心：全球现有三大免费的生物信息中心：美国国家生物技术信息中心美国国家生物技术信息中心 美国国立医学图书馆美国国立医学图书馆(NLM)于于1988年建立国家生物年建立国家生物技术

29、信息中心技术信息中心(National Center of Biotechnology Information，简称，简称NCBI，ncbi.nlm.nih.gov/Genbank)。欧洲分子生物学研究所欧洲分子生物学研究所 欧 洲 分 子 生 物 学 实 验 室欧 洲 分 子 生 物 学 实 验 室 (The EuropeanMolecularBiologyLaboratory，EMBL，ebi.ac.uk/embl)，其中，其中 EBI(EuropeanBioinformaticsInstitute)，重点是建立，重点是建立EMBL核酸序列数据库。核酸序列数据库。日本DNA数据库(DNA

30、Data Base of Japan，DDBJ，ddbj.nig.ac.jp)。美国NCBI的GenBank与欧洲的EMBL-DNA序列库以及日本的DDBJ共同组成全球性的国际DNA数据库。国内有北京大学生物信息学中心(Centre for BioInformatics，CBI)，97年成立，是欧洲分子生物学网络组织EMBnet的中国接点，是国内数据库种类最多，数据量最大的生物信息站点（cbi.pku.edu）。当今生命科学的潮流：利用生物信息学研究基因产物(蛋白质)的功能并推测基因的功能。生物大分子的结构功能 结构与功能相适应：结构是功能的基础，具备什么样的结构，就有相应的功能；反之，要具备什么样的功能，就应该具备相应的结构。