肿瘤发生的分子机制

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1、肿瘤从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的 肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因 参与、经多阶段发展的结果。第一节肿瘤发生发展概述一、肿瘤发生的多阶段性学说化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为 启动(initiation)、促进(promotion)、进展(progression)和转移(metastasis) 等阶段。二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性克隆(clone)是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群 体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起源。肿瘤的异质性(heter

2、ogeneity)是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核 型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物 敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。第二节肿瘤病因学肿瘤的病因包括环境因素(外因)和机体自身因素(内因)两大方面。环境 致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体 自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。一、化学致癌因素化学致癌物(chemical carcinogen)引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80%，是 最主要的导致肿瘤发生的环境因素。共同特点：化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；不同化学致癌 物同时或先后作用

3、于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；化学致癌物所 造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；大多数化学致癌物本 身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为 间接致癌物(indirect carcinogen )。(一) 化学致癌物的分类1.芳烷化剂(aralkylating agents):其代表性的是多环芳烃类(polycyclic aromatic hydrocarbons， PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布 最广、对人类健康威胁最大的一类环境化学致癌物。如图。二聚井皿用惠多环芳烃类属于间接致癌物。广泛存在于汽车废气、香烟烟雾、厨

4、房油烟、 焦油、煤烟、沥青、工业废气及薰烤食物中。多环芳烃类侵入途径有吸入、食入、 经皮吸收。与该类物质经常接触者易除患皮肤癌和肺癌等肿瘤，还可能患食道癌 和胃癌。2. 芳基异羟肟胺类（arylhydroxylamines）。具有代表性的是芳香胺（aromatic amines，AA）（如联苯胺、2-萘胺）和芳香酰胺（如2-乙酰氨基芴），是一类含 有苯环与氮原子的化合物。致癌芳香胺化合物是一种间接致癌物。广泛存在于各 种染料、杀虫剂、除草剂、塑料和橡胶之中。易诱发泌尿系统的癌症（膀胱癌、 输尿管癌、肾癌）。3. 烷化剂（alkylating agents）（1）亚硝胺类（nitrosamine

5、s，NA）。亚硝胺类致癌作用强，包括亚硝胺和 亚硝酰胺两类。亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。亚硝酸盐主要来源于食 物中。摄入较多的亚硝胺能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。如食管癌、 胃癌、肝癌等多器官肿瘤。（2）黄曲霉毒素（aflatonxin，AF）。一些植物和真菌毒素也属于烷化剂。 其中最著名的是黄曲霉毒素。AF主要诱发肝癌，胃癌、肾癌、泪腺癌、直 肠癌、乳腺癌，卵巢及小肠等部位的肿瘤，还可出现畸胎。（3）氯乙烯：氯乙烯化学式为CH2CHCl，是卤代烃的一种，工业上大量用 作生产聚氯乙烯（PVC）的单体。氯乙烯是一种间接致癌物。主要表现为神经系 统、骨骼和肝脏的毒性反应。（4）苯：

6、苯是一种略带芳香味的有机溶剂，做皮鞋用的胶、多种油漆和装 修涂料中的溶剂，都含有苯。也可作为有机化学合成中常用的原料，用来制造农 药、塑料、洗涤剂等。（5）丁二烯：1,3-丁二烯简称丁二烯，是分子式为C4H6的有机化合物，一 种重要的化工原料，可用于制造合成橡胶（丁苯橡胶、顺丁橡胶、丁腊橡胶、氯 丁橡胶、ABS树脂）。可引发肺癌。4. 有机农药：有机氯主要诱发肝癌，有机磷可致乳腺和卵巢癌，有机氮与淋 巴癌有关。5.无机致癌物 无机化合物（inorganic componds）包括铭、镉、砷、镍、 铍等金属元素及其化合物等，可通过职业性暴露、环境污染或食物摄人等途径进 入人体。（二）化学致癌物作

7、用机制1、DNA损伤（1）DNA加合物的形成：化学致癌物与DNA形成加合物是启动致癌作用 的一个重要特征，鸟嘌吟是最常见受到攻击的部位。（2）与癌基因和抑癌基因的作用（3）诱导表观遗传学改变2. 蛋白质加合物的形成二、物理致癌因素（一）物理致癌因素分类1、电离辐射电离辐射是一切能引起物质电离的辐射总称。人工辐射已遍及各个领域，如 核工业系统、农业照射、医学诊断治疗等。主要可导致造血障碍、白血病和各 种实体瘤、以及胎儿死亡和畸形等。2、非电离辐射紫外线（ultraviolet, UV）照射及日光长期暴晒可引起人或动物的皮肤癌， 且肿瘤发生率与累积暴露剂量有关。着色性干皮病患者在紫外线照射下更易导

8、致 皮肤癌。3、长期的热辐射可导致皮肤癌和软组织肿瘤。（二）物理致癌机制电离辐射致癌的主要机制包括对DNA的直接解离或形成氧自由基间接破坏 DNA结构，造成DNA断裂、缺失以及异位等，诱导一系列癌基因的活化或抑癌 基因的失活而导致细胞癌变。三、生物致癌因素（一）肿瘤病毒分类肿瘤病毒分为DNA肿瘤病毒（DNA oncovirus）和RNA肿瘤病毒（RNA oncovirus ）两大类。1. DNA肿瘤病毒 与人类肿瘤发生密切相关的DNA病毒主要有以下3种。Epstein-Bar 病毒（EBV）： EB 病毒（epstein-barr virus， EBv），又称人类疱疹 病毒（Human her

9、pesvirus 4 （HHV-4）。它主要感染人类口咽部的上皮细胞和B淋 巴细胞。主要与人类四种肿瘤有关：Burkitts淋巴瘤、鼻咽癌、免疫缺陷患者（如 HIV感染患者）中的B-细胞淋巴瘤、霍奇金病（Hodgkins disease）。乙型肝炎 病毒（hepatitis B virus, HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）：此两 种病毒的感染与人原发性肝细胞癌发生有关。人乳头状瘤病毒（ human papilloma virus， HPV）： HPV可引起人类良性的肿瘤和疣。2. RNA肿瘤病毒。有人类癌症相关的RNA肿瘤病毒有：人T细胞白血病 病毒-1

10、 （human T cell leukemia virus-1， HTLV-1）和人 T 细胞白血病病毒-2 （HTLV-2）艾滋病病毒（HIV）：可发生Kaposis肉瘤或恶性淋巴瘤。（二）肿瘤病毒致癌机制1、DNA肿瘤病毒 已知的大多数DNA肿瘤病毒没有细胞同源基因。DNA 肿瘤病毒感染细胞后，病毒基因可整合到宿主DNA中并且作为细胞的基因加以 表达，导致细胞转化，即使正常细胞转化为肿瘤细胞。2. RNA肿瘤病毒 一些RNA肿瘤病毒本身含有癌基因（如v-src，v-abl， v-myb等），病毒感染细胞后，以病毒RNA为模板在逆转录酶（reverse transcriptase） 催化下合

11、成DNA，然后整合到宿主DNA中并表达，导致细胞转化。（三）其它生物致癌因素1. 细菌 幽门螺杆菌（helicobacter pylori， HP）感染与人胃 MALT （mucosa-associated lym-phoid tissue粘膜相关性）淋巴瘤和胃腺癌的高发有关。2. 寄生虫 埃及血吸虫感染是埃及膀胱癌的病因之一；非洲疟原虫感染（常 伴有EBV感染）是非洲伯基特淋巴瘤高发的原因之一。3. 真菌 真菌产生的黄曲霉毒素（aflatoxin，AF）、杂色曲霉素等生物毒素 可导致癌症。现已归属于化学致癌。四、机体自身因素（一）遗传因素1、肿瘤发生具有家族聚集性。如视网膜母细胞瘤（reti

12、noblastoma，Rb）， 家族性结肠息肉病2、肿瘤遗传易感性（tumor genetic susceptibility）o肿瘤遗传易感性指存在 某种遗传变异，包括生殖细胞突变（germline mutation）或基因多态性改变（polymorphic variant）的个体，在相同条件下更易发生肿瘤的倾向性。（二）免疫因素人体具有抗肿瘤免疫功能，先天或后天获得性免疫缺陷者易发生肿瘤。（三）内分泌和代谢因素（四）精神神经因素第二节肿瘤发生的分子机制一、癌基因(一) 癌基因的概念和种类癌基因(oncogene)是指存在于细胞或病毒基因组中的一类在一定条件下能 使正常细胞发生恶性转化的核苷酸

13、序列，可分为细胞癌基因和病毒癌基因。1. 细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc)又称原癌基因 (proto-oncogene，proto-onc)，是细胞中固有的正常基因，不仅没有致癌作用，其产物是正常细胞增殖、分化、以及死亡等过程的调控蛋白，是个体发育、组织 再生及创伤愈合等所必需。只有在外界因素如化学致癌物、射线、病毒等作用下， 原癌基因发生变化才成为具有致癌性的细胞转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细 胞。2. 病毒癌基因 病毒癌基因(viral oncogene，v-onc)又分RNA病毒癌基因 和DNA病毒癌基因。(二) 原癌基因的分类和生理功能原癌基因产

14、物分类亚细胞定位癌基因名称产物功能生长因子类分泌性sisPDGF。链int-2/fgf-3, hst-1/fgf-4,FGF家族fgf-5生长因子受体类胞膜erbBEGF受体家族(受体酪氨酸激酶fmsCSF-1受体类)ros胰岛素受体metHGF受体家族trkANGF受体家族非受体酪氨酸激酶胞膜src信号传导分子类GTP结合蛋白类胞膜H-ras,K-ras,N-ras信号传导分子，GTP酶丝/苏氨酸激酶类胞浆Raf-1, A-Raf, B-Raf;信号传导分子mos, pim-1, akt核蛋白类胞核c-jun, jun-B, jun-D；转录因子c-fos, fos-B, frA-1, fr

15、A-2; c-myc, N-myc, L-myc;myb, rel(三) 原癌基因活化的机制1. 基因突变各种类型的基因突变如碱基置换、缺失、插入等都可能激活原癌基因，使其表达的蛋白质产物发生变化，从而获得了转化细胞的活性。2. 染色体易位 染色体易位（translocation）是染色体的一部分因断裂脱离， 并与其它染色体联结的重排过程3. 基因扩增指细胞核内染色体倍数不变，只是染色体上局部区域的某些 原癌基因通过一些机制而使拷贝数增加的现象。4. 基因低/去甲基化 DNA甲基化与基因表达成反比，甲基化程度高则基 因表达低，而DNA去/低甲基化则使基因表达增加。（四）几个重要细胞癌基因1.

16、erbB2基因 主要涉及的人类肿瘤有乳腺癌、卵巢癌、肺癌、口腔癌和胃 癌等。2. src基因Src基因突变、激酶活性升高与结肠癌和乳腺癌等恶性肿瘤发 生发展有关。3. ras基因 H-ras、K-ras和N-ras是在人类肿瘤中最常见的癌基因。4. myc基因二、抑癌基因（一）抑癌基因的概念肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene ）简称抑癌基因，是细胞内正常基因， 其产物在细胞增殖及分化过程中起着重要的负调控作用。主要的功能是抑制细胞 过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。（二）抑癌基因的类型与功能抑癌基因名 称产物功能常见肿瘤和相关综合征APC与-catenin结合、促进其

17、降解家族性腺瘤样息肉病，结直肠肿瘤BRCA1、2DNA双链断裂同源重组，维持基因组稳 定性乳腺癌，卵巢癌CDKN2A/ARF抑制CDK4，抑制Mdm2稳定P53蛋白黑色素癌，肺癌等多种肿瘤DCC细胞粘附分子免疫球蛋白超家族成员结直肠癌MSH2DNA错配修复遗传性非息肉性结直肠癌NF1GTP酶激活蛋白（GAP），负向调控Ras 信号通路Von Recklinghausen 氏病，1 型神经纤维瘤等NF2编码merlin蛋白，参与细胞骨架调节等2型神经纤维瘤等p53转录因子，DNA损伤监控，细胞周期负 调控，促凋亡Li-Fraumeni征，多种肿瘤PTEN双特异性磷酸酶，抑制PI3K信号通路胶质母

18、细胞瘤，前列腺癌，子宫内膜癌等Rb与转录因子E2F1结合，细胞周期负调控 视网膜母细胞瘤，骨肉瘤，膀胱癌等Wt1转录因子Wilms氏瘤（三）抑癌基因的失活机制1. 点突变2. 等位基因丢失3. 与癌基因产物的结合4. 高甲基化（四）重要抑癌基因的抑癌机制1.视网膜母细胞瘤基因 视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白是细 胞周期调控的关键分子之一。Rb基因在肿瘤中主要表现为等位基因丢失和突变 失活，与儿童视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、乳 腺癌、前列腺癌、食管癌、以及卵巢癌等多种肿瘤的发生都有密切关系。2. P53基因P53蛋白是细胞内最重要的转录调节因

19、子之一，超过150种基 因受P53调控，形成了一个复杂的P53调控网络。50-60%的人类肿瘤与P53基 因异常有关。3. APC基因 生殖细胞APC基因突变可导致家族性腺瘤样息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）。60-70%的散发性结直肠癌也有APC基因的体细 胞突变。4. PTEN基因乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、脑肿瘤、甲状腺 癌和非小细胞肺癌等，都存在着PTEN基因不同程度的突变、丢失或甲基化，是 人类肿瘤中突变频率最高的基因之一。三、DNA修复基因DNA损伤修复过程可分为对DNA损伤的感受、信号的传递、损伤的修复、 以及终止四个步骤。

20、细胞内许多基因产物参与完成这一过程，这些基因称为DNA 修复基因（DNA repair gene）。不同类型DNA损伤的修复机制不尽相同。1. 切除修复2. 错配修复3. DNA双链断裂修复（三）DNA修复基因与肿瘤易感性1. ERCC 基因 ERCC（excision repair cross complementing）基因是具有 DNA 切除修复作用的主要基因，包括ERCC18等成员。由ERCC编码的蛋白参与了核苷酸切除修复通路（NER）。如果ERCC基因缺陷，往往会导致肿瘤易感综合征。如着色性干皮病 （xeroderma pigmentosa, XP）是一种皮肤癌易感的遗传综合征。2. MMR基因 人类错配修复（Mismatch repair，MMR）基因是错配修复的 主要参与者。迄今已克隆了人MMR基因10余个。3. BRCAl 和 2 基因 BRCA（breast cancer susceptibility gene，乳癌遗传相关 基因）1和2基因对于维持基因组稳定性，特别是在DNA双链断裂的同源重组 修复（HR）和非同源末端连接（NHEJ）中具有重要作用。