药品审评案例新药注册与审评

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1、栏目其他审评案例标题化药集中审评品种案例(一)作者过渡期集中审评化药专项审评工作小组部门审评五部正文内容 国家食品药品监督管理局于2008年开展的过渡期品种集中审评工作已基本结束，在此项工作中，药品审评中心组织大量药品审评专家和相关技术人员对近6000个化学药品5、6类的注册申请进行了资料比对和技术审评。为接受社会监督，同时也为申请人以后的研发工作提供参考，我们正在着手整理集中审评中的典型案例，现将已整理完成的部分案例发布。 需要指出的是，案例分析是针对某一具体品种存在的主要问题，反映当前阶段专家、药品审评中心对相关问题的认识和处理意见，申请人在以后的研发工作中要注意避免类似问题的发生，但更重

2、要的是要按照现行药品注册管理办法和相关技术指导原则的要求，切实做到研究工作和申报资料的真实、规范、科学、系统。品名/受理号讨论的主要问题及结论阿德福韦酯软胶囊（CXHL06XXXXX） 本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。 本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制

3、剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。 本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验6个月和长期放置12个月，崩解时间由36min延长为1628min，由于未进行溶出度考察，无法判定产品质量的变化。 综上，建议不批准。阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）本品有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05g，检测限为0.002g（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出。而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。建议不批准。氨曲南及注射用氨曲

4、南 主要问题：聚合物检查和有关物质检查。 会议讨论：（1）基于文献调研和品种情况分析，目前国内外对单环类内酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未对氨曲南聚合物的产生情况有统一的认识，未检索到氨曲南聚合物的相关文献；同时各国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制（阿莫西林钠等明确会产生聚合物的品种则多采用梯度洗脱控制二聚体等）。因此建议，如仅未进行聚合物研究的注射用氨曲南及原料药暂按通过处理，但应知会申请人注意研究聚合物的检查方法，积累数据，如有必要应采用适当方法对聚合物进行控制。（2）基于目前掌握的资料，氨曲南有三个已知杂质即氨曲南开环物、脱磺基氨曲南以及氨曲南E异构体，应

5、根据各品种所用检查方法对上述杂质的检出情况来判断方法的可行性。具体品种分析如下：1）氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.00.1）甲醇75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整。限度为单个杂质1.5%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认

6、为方法可行。2）氨曲南 CYHS07XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.00.1）甲醇77：23，检测波长261nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整，检测波长增加7nm。限度为单个杂质1.0%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行，同时建议提供261nm和254nm检

7、测波长下多批样品的有关物质对比检查数据，优选灵敏度高的检测波长用于本品有关物质检查。3）氨曲南 CYHS07XXXXX色谱条件：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用10%磷酸调节pH值至3.00.1）甲醇75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，水相浓度略做调整，流动相比例略做调整。限度为单个杂质2.0%、总杂质4.0%，严于已上市同品种单个杂质2.0%、总杂质5.0%。另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行。4）

8、注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.00.1）甲醇80：20，检测波长254nm，该色谱条件系参考已上市同品种经充分验证的有关物质检查色谱条件拟定。限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，也与已上市同品种限度相同。未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行。5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：水相（1.7g硫酸氢四丁基铵溶于300ml水中，以0.5M磷酸氢二钠调pH

9、至3.0，加水至1000ml）甲醇65：35为流动相，检测波长254nm；与JP收载的有关物质检查色谱条件一致。限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。另对E异构体进行了研究，色谱条件同有关物质，对照品法，限度1.5%。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但结合中心以前对该品种的调研情况和审评要点，认为该方法也可较好检查有关物质，各杂质分离度好，分析时间适宜，各已知杂质的响应较为接近。会议讨论认为方法可行。6）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：水相（0.005M辛烷磺酸钠和0.02M磷酸二氢钾，并以磷酸调节pH值至2.6）甲醇80：20为流动相，检

10、测波长206nm，与已上市同品种含量测定的色谱条件一致。限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出。会议讨论认为方法不可行，建议不予批准。奥利司他（CXHL05XXXXX）主要问题：本品对热不稳定，本单位的稳定性研究结果(加速实验)与其他申报单位的研究结果不相符。 讨论情况：经查证，有研究显示奥利司他在密闭条件下经40/RH75加速试验6个月，杂质没有明显增加；而在敞口放置条

11、件下，经40/RH75加速试验杂质有明显增加。研究资料还显示，奥利司他的主要降解产物是脱羧反应生成的烯烃和进一步的水解产物。本品的加速试验系在密闭条件下进行，结果与上述研究结果相符。建议批准。苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（CXHL06XXXXX） 主要问题：（1）魔芋胶是否可用于药品；（2）处方的合理性。 会议讨论：甘氨酸作为冻干支撑剂是比较常用的，普鲁兰和魔芋胶（魔芋粉）也可用于口服制剂中，本品处方基本可行。对比本品与普通片剂的溶出度，在降低转速、提前测定的情况下，本品的溶出度仍好于普通片剂。建议药学部分通过，同时建议关注剂型合理性。丙泊酚（CYHS06XXXXX） 主要问题：采用化工粗品重结晶

12、精制一步工艺。 会议讨论：（1）丙泊酚为2，6-二异丙基苯酚，结构较为简单，合成工艺也较为成熟，文献报道的合成路线一般以苯酚为起始原料，经与丙烯或者异丙醇发生傅克烃基化反应即得。由于苯酚毒性较大，且丙泊酚的生产工艺较为简单，化工厂生产丙泊酚的工艺成熟且稳定，故建议在固定化工品来源、工艺，严格控制其质量的前提下，认可目前采用的化工品精制的工艺。（2）根据国家局发布的化学药品技术标准，对于“采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的”品种不予批准，但本品申报资料中提供了详细的丙泊酚粗品的合成工艺和

13、过程控制要求，符合上述要求。综上，建议批准。单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（CXS01XXX） 本品有关物质检查采用HPLC法，检测波长为210nm，流动相为乙腈-水（20:80），与目前单硝酸异山梨酯制剂中硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯检查所用的流动相甲醇水（25：75）不同，同时未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯。会议讨论认为，由于拟批准的小水针均对已知杂质硝酸异山梨酯、2单硝酸异山梨酯进行了研究，且在标准中予以控制，而作为改剂型的品种却未进行相应的研究，建议不予批准。对乙酰氨基酚口服溶液(CYHS06XXXXX) 主要问题：本品质量研究中有关物质的方法学验证结

14、果表明杂质出峰时间过长（180min）。 讨论情况：本品有关物质检查采用HPLC法，色谱条件与BP2007版收载的对乙酰氨基酚原料药有关物质检查色谱条件基本一致，BP方法检测原料药中的降解产物和工艺杂质，柱温35，检测时间约为主峰保留时间的12倍（近1个小时）；而本品柱温为室温，可能导致检测时间延长。申报资料显示本品方法学研究对BP收载的已知杂质（对氨基酚等）的检测限等进行了考察，提示方法可以控制制剂的主要降解产物。因此，建议本品有关物质检查方法可以参照BP2007版制剂的方法继续完善，以缩短检测时间。会议建议通过，方法需继续完善。多西他赛注射液（CYHS06XXXXX） 本品有关物质检查色谱

15、条件与同品种经严格验证的色谱条件不一致；同时，本品长期留样在25进行，且试验结果提示各项指标无明显变化，而多数同品种试验结果均显示本品对热不稳定，长期留样在28进行。因此需特别关注方法学研究结果是否可以证明方法的可行性。 申报资料显示，本品高温（60）条件下放置10天，含量下降13%，而有关物质由0.8%增至5.5%（增加4.7%）；光照（4500Lx）条件下10天，含量由101.1%降至97.15%（下降4%），有关物质由0.8%增至2.1%（增加1.3%），说明现有关物质检查方法可能无法检出本品存在的降解产物（尤其是高温条件下降解产物），现试验资料无法证明有关物质检查方法的可行性。建议不批

16、准。法莫替丁胶囊（CYHS07XXXXX） 本品有关物质检查采用TLC法，采用10粒胶囊内容物（约1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至10ml，胶囊中辅料量大，省所复核时发现实际操作中因辅料量较大，加0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。同时，TLC法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置9个月未见杂质斑点。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。建议不批准。法莫替丁口腔崩解片 （CXHL06XXXXX） 本品是采用冻干技术制备的口腔崩解片，溶出行为

17、应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著差异，溶出行为较普通片并未改善，现研究结果与本品的特性不符。建议不予批准。 辅酶Q10 （CYHS05XXXXX） 工艺研究资料中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程。但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般不要求提供起始原料的工艺过程。经会议讨论认为该项不属于严重缺陷。 但辅酶Q10（2Z）异构体是本品中可能存在的主要杂质之一，质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况。建议不批准。辅酶Q10（CYHS07XXXXX） 本

18、品合成工艺研究中发酵过程没有任何工艺研究和可靠的过程控制，也没有提供可靠的纯化研究资料，工艺研究存在严重缺陷。同时，辅酶Q10（2Z）异构体是本品中可能存在的杂质之一，但质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况。经会议讨论，建议不批准。复方甘草酸苷分散片（CXHL06XXXXX）；复方甘草甜素分散片（CXHL06XXXXX） 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成分散片不合理。建议不批准。葛根素注射液（Y04XXXXX） 主要问题：稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品图谱。 会

19、议讨论：鉴于上述问题，并考虑到葛根素注射液因临床应用不良反应问题突出，建议不予批准。枸橼酸莫沙必利口腔崩解片(CXHL05XXXXX) 本品设计为口腔崩解片，采用普通片常用的湿法制粒工艺；处方中水不溶性辅料含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目进行严格控制。处方及工艺研究工作存在严重缺陷。同时，本品有关物质检查采用HPLC法（检测波长274nm），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热（100，2h）、氧化（10mg主药0.1%双氧水5ml，水浴15min）破坏均未见降解产物，主峰面积也基本没有变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解

20、产物与主药的分离情况。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。经讨论，建议不批准。琥珀酸亚铁（CYHS06XXXXX） 主要问题：结构确证资料是否充分。 讨论情况：琥珀酸亚铁在常用溶剂中基本不溶解，申报单位曾尝试核磁氢谱和碳谱测定，但铁为顺磁性物质，无法检测两项。本品已经参照BP1993报道的方法得到游离琥珀酸，其熔点与文献报道一致，红外光谱与已上市原料一致；同时对二价铁与三价铁的含量进行了测定。而且，本品合成的反应机理简单，不会引起结构变化。会议讨论，建议批准。甲磺酸二氢麦角碱注射液（CYHS05XXXXX） 主要问题：1、处方无筛选过程。2、制备工艺研究不充分。 会议讨论：本品处方简单

21、，并和同时审评的其他申报单位处方基本相同（例如CYHS05XXXXX），均用水作为溶剂，仅使用的pH值调节剂不同，同时工艺中均充氮保护，故上述问题不影响对本品的评价，建议本品药学部分通过。甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（CYHS06XXXXX） 本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等还不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，未提供过滤系统的具体的验证资料、无菌生产工艺的GMP证书，故目前的无菌操作工艺的可行性也不能保证。经会议讨论认为，本品处方工艺研究不充

22、分，现有工艺资料无法说明采用无菌生产工艺的合理性，同时现有资料也不能证明本品生产条件能够达到无菌生产的要求，建议不予批准。甲磺酸妥舒沙星分散片（CXHS07XXXXX）主要问题：1）提供的色谱图目录标示完整，但没有浓度计算的结果，无法与报告中的药时浓度数据进行比较；2）对照药为普通片，测试药为分散片，两者剂型上的差异在报告中没有体现出来，报告未对Tmax进行统计分析；3）方差分析结果表明试验周期有极显著差异。 会议讨论：1）目前尚未要求所有的原始图谱中提供血药浓度计算结果；2）对普通片和分散片的比较，等效的结果是可以接受的，但Tmax的统计分析结果需要申报单位补充，可选择非书面发补的方式；3）

23、方差分析结果提示了差异来源于周期间，但不代表等效性的结果。基于过渡期品种生物等效性审评中同类问题的处理原则，建议本品生物等效性部分通过。甲硝唑氯己定洗剂（CYHS06XXXXX） 本品实际为阴道用冲洗剂。按照CP2005版附录规定，腔道用冲洗剂需采用注射用水配制，照无菌检查法进行检查。根据药典对此类制剂的要求，本品虽然采用注射用水配制，但质控中只进行了微生物限度检查，不符合药典规定。建议不批准。甲硝唑注射液（CYHS05XXXXX） 主要问题：稳定性研究中未对本品主要降解产物2-甲基-5硝基咪唑进行考察。 讨论情况：本品稳定性研究中考察了有关物质，且有关物质检查方法与2-甲基-5硝基咪唑检查方

24、法相同，根据有关物质检查图谱，可知该已知杂质无检出，同时省所检验报告也显示生产一年的样品经省所检验也未检出2-甲基-5硝基咪唑，总体上分析本品申报资料基本符合国食药监注2008271号文所附化学药品技术标准的要求，建议药学部分通过。苦参碱氯化钠注射液（CYHS05XXXXX）苦参碱原料药国家药品标准WS-10001-(HD0047)2002有关物质检查采用HPLC法，氨基柱，流动相为乙睛磷酸水溶液（pH2.0）无水乙醇（80：10：8），检测波长220nm，进样0.5mg/ml（20ul），杂质总量2.0%。本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法，未针对检测波长和流动相等进行系统研究，且碱破坏

25、试验显示主峰面积下降约90，而未见明显降解产物峰。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。建议不批准。拉米夫定（CYHS07XXXXX） 主要问题：1、重要起始原料未提供生产工艺、质量标准及供货证明文件；2、中间体的控制过低。 讨论情况：拉米夫定系疗效肯定、临床急需的抗病毒品种，经查国家局网站，目前除进口品种外，仅有一家原料获得批准，远不能满足制剂需求；考虑到本品有较完善的终点控制，从临床需求的角度出发，建议批准，但建议非书面补充起始原料的内控标准以及中间体的质控指标，以保证工艺可控。赖氨肌醇维B12口服溶液(CYHS07XXXXX） 本品质量研究、稳定性研究中均未对主要成分肌醇的含量进行

26、测定，同时未进行有关物质检查研究。会议讨论认为：作为复方制剂，本品在质量和稳定性研究中未对主药之一的肌醇的含量进行研究，难以控制药品质量；稳定性研究中未考察有关物质的变化情况，无法保证药品在有效期内的稳定性。建议不予批准。罗红霉素片（CYHS06XXXXX） 本品生物等效性试验提供的图谱与临床研究报告时间不一致，报告时间为2006年4月试验结束，提供的图谱显示样品测定时间为2006年7月。会议讨论认为，生物等效性研究目前对于试验的起止日期尚无明确的定义，可能会出现多种解释，鉴于本品生物等效性研究中无科学性方面的问题，仅凭此点尚难以对本试验予以否定，因此建议本品生物等效性部分通过。尼美舒利颗粒（

27、CYHS06XXXXX） 主要问题：本品处方筛选过于简单，仅考察了SDS用量对溶出度的影响，未考察处方对含量、有关物质等关键质控指标的影响。 讨论情况：本品处方中主药为水难溶性药物，加入SDS增加药物的溶出是合理的；使用碳酸钠调节颗粒剂的pH与上市制剂一致也是可行的。同时，采用EP标准的有关物质检查方法对本品进行稳定性考察，试验结果显示本品稳定。因此，尽管处方筛选不够全面，但后续试验结果提示本品质量稳定。建议批准。尼扎替丁分散片（CXHL06XXXXX） 尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N盐酸中溶解，本品设计为分散片的依据不是很充分。且目前申报资料也未见体外溶出试验结果证明本品设计为分散片后溶出

28、显著加快。此外，本品有关物质检查方法学研究资料无法证明其可行性。本品有关物质检查采用HPLC法，主峰保留时间约18min，而本品辅料在3.4min、30.2min、38.2min等处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性。建议不批准。泮托拉唑钠肠溶胶囊（CYHS06XXXXX） 主要问题：1.试验制剂的肠溶特征较参比制剂有差异，血药浓度个体差异较大。2.未对Tmax作非参数检验统计分析，审评时计算Tmax非参数检验P=0.00274，差异有统计学意义。 会议讨论：鉴于生物等效性研究

29、Tmax与取血点的设置密切相关，且以实测数据计算时差异较大，虽然是等效性评价的指标之一，但并未作为审评中的否定项，且由于肠溶片与肠溶胶囊可能在释药机制上存在差异，因此可能会造成Tmax的差异。因此，建议批准。同时，建议以非书面发补的方式要求完善以下内容：补充Tmax的统计结果并解释差异产生的原因以及对临床疗效及安全性的影响。氢溴酸高乌甲素注射液（CYHS06XXXXX） 补充质量研究资料中，对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行了有关物质测定，结果如下：自制样品的单个杂质：2.3-2.6%，总杂质：7.4-7.5%；本品原料单个杂质：2.8%，总杂质：6.9%；上市样品1的单个杂质：

30、3.7-3.9%，总杂质：9.6-10.0%；上市样品2的单个杂质：7.0-7.0%，总杂质：10.5-10.8%； 本品稳定性试验中有关物质基本没有变化，单个杂质2.3-2.6%，总杂质：7.3-7.9%. 本品原料药标准规定：单个杂质峰不得过6.25%，未规定总杂质峰限度。会议讨论认为，本品原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱，研究资料显示本品中杂质含量较高，且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性，建议不予批准。双氯芬酸钠缓释胶囊（CYHS06XXXXX） 本品申报资料中伦理委员会批件显示的会议日期（打印方式）为2006年8月25日，专家签名日期（打印方式）为20

31、06年8月25日。生物等效性试验选择18名健康受试者，随机分为两组，研究采用2制剂2周期的22交叉自身对照试验设计，血样采集时间共24小时。提供的20图谱包括受试者C0C24、受试者E0E24、受试者H0H24和受试者M0M24，HPLC图谱显示受试者最早的试验时间为2008年8月24日早11：00，考虑到血样采集时间为24小时和考虑到受试者A和B的检测应比这一时间更早，可以判定本品生物等效性试验时间早于伦理委员会审查时间。如果上述图谱检测的是两次试验的血样（即交叉给药后的血样），本品生物等效性试验的时间会更早于伦理委员会审查时间。经讨论，建议不批准。替硝唑注射液 （CYHS06XXXXX）

32、本品实际为替硝唑氯化钠注射液，氯化钠含量测定是其重要质控指标之一，而本品质量研究中未对氯化钠含量测定进行研究，也未对渗透压进行考察，研究内容不全面。建议不批准。西罗莫司分散片（CXHL07XXXXX） 主要问题：本品申报资料显示中试放大样品每个规格仅一批，且批量仅有2500片。 会议讨论：本品为报临床的5类药，且为普通制剂，规模问题可在申报生产时关注。建议以下问题留在临床批件中：1、药品注册管理办法第四十七条规定：对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。因此请慎重考虑本品剂型选择的合理性，如拟对本品继续研究，申

33、报生产时请提供充分数据以说明本品优势。2、请针对省药检所复核意见，进一步完善相关研究工作，申报生产时提供相关研究资料并修订完善质量标准。同时，请对有关物质检查方法进行深入研究，注意考察所用检查方法是否能够有效检出西罗莫司的主要降解产物“seco-rapamycin”等已知杂质。3、请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条件的车间生产。西罗莫司片（CXHS07XXXXX） 主要问题：本品生物等效性研究的采样时间不够（144小时），试验制剂和参比制剂生物不等效。会议讨论认为，本品生物等效性研究结果显示，西罗莫司片剂生物利用度高于口服溶液剂，tmax较口服溶液剂长，该结果与原研厂说明书

34、内容一致。文献资料显示，西罗莫司很难通过药代动力学的方法证明其等效，需要通过临床试验来证明片剂和口服溶液的临床等价。因此，建议本品从“专项拟批准”的通道返回部门，由部门根据产品的具体特点考虑最后的处理结论。硝酸咪康唑栓（CYHS06XXXXX） 本品采用TLC法检测有关物质，稳定性研究未提供一张薄层色谱照片，无法评价本品的稳定性。建议不批准。缬沙坦氢氯噻嗪分散片（CXHS07XXXXX） 本品第一次申报因省所检验不合格撤回（含量偏高），再次申报时仍采用原等效性试验资料。经核对，两次申报时省所复核样品的批号以及生物等效性试验所用样品批号情况如下：生物等效性试验样品批号：05XXXX（自检合格）第

35、一次申报送检批号（省所检验不合格）：06XX01、06XX02、06XX03第二次申报送检批号：07XX02、07XX03、07XX04 经会议讨论认为，本品生物等效性研究所用样品为自检合格产品，未经省所检验，符合药品注册管理办法的有关规定，因此认可本试验，建议批准。胸腺五肽（CYHS06XXXXX） 主要问题：1、本品质量研究及稳定性试验图谱信息过少，图谱仅提供了峰面积（缺少保留时间等信息），或仅提供了保留时间（缺少峰面积等信息）。2、本品有关物质检查采用HPLC法，方法学研究不充分，未考察氧化降解产物的检出情况及其与主成分的分离情况，且图谱显示主峰保留时间在3min8min范围变动，提示方

36、法耐用性差，可能影响主成分峰与相邻杂质峰的分离。 会议讨论建议不批准。盐酸利托君注射液（CYHS05XXXXX） 本品处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，每支5mg，未对亚硫酸氢钠含量进行研究和控制，建议不批准。盐酸纳洛酮注射液（CYHS05XXXXX） 本品有关物质检查未针对已知杂质2、2-双纳洛酮进行研究，但本品有关物质检查所用色谱条件与美国药典以及已上市同品种注册标准中2、2-双纳洛酮检查的色谱条件完全相同（上述标准中仅控制了2、2-双纳洛酮，未控制其他杂质）。经会议讨论认为，本品所采用的有关物质检查方法可以检出2、2-双纳洛酮，从提供的图谱看，样品质量能够达到美国药典及已上市同品种质量标

37、准的要求，故建议批准，同时建议以下问题在校核质量标准时完善：按照美国药典同品种质量标准，修订完善本品有关物质检查方法的描述，注意增加鉴别溶液、2、2-双纳洛酮的相对保留时间等内容，同时限度要求应包括2、2-双纳洛酮、其他单一杂质及其他总杂质限度。盐酸帕罗西汀（CYHS07XXXXX） 主要问题：1、起始原料结构复杂，有两个手性中心，申报单位直接购买，未提供质量控制资料。2、没有对构型进行全面确证，仅有比旋度测定，证据不足。 会议讨论认为，本品的质量研究比较完善，采用对照品法控制了多个已知杂质，限度要求也比已上市同品种严格，同时根据提供的核磁共振氢谱和比旋度数据、结合异构体检查研究工作可以判定本

38、品构型正确，故建议批准，同时按非书面发补请申报单位提供起始原料的详细制备工艺、质控标准与质检报告。盐酸索他洛尔注射液（CYHS06XXXXX） 补充资料中本品生产工艺修改为无菌灌装工艺，生产条件为在万级洁净区配液，万级背景下局部100级洁净区灌封。进行了除菌过滤系统验证及培养基模拟灌装试验，申请人没有提供具体研究资料，仅简述了试验结果如下：1、除菌过滤系统验证：相容性测试、完整性测试、微生物截留测试结果均符合规定。2、培养基模拟灌装试验：在线灌装3批（3000支/批），检查均符合规定。未提供可以进行无菌生产的GMP证明文件。 会议讨论认为，根据所提供的资料，本品采用无菌生产工艺的依据不充分，且

39、本品的生产条件尚无法达到无菌生产的要求。建议不予批准。盐酸托烷司琼氯化钠注射（CXHS05XXXXX) 已上市同品种有关物质检查采用两种方法：（1）TLC法。（2）HPLC法，梯度洗脱。本品有关物质检查方法与上述方法有较大差异，也未针对本品的降解产物进行研究和考察，现方法学研究资料无法证明方法的可行性。建议不批准。盐酸乙胺丁醇（CYHS06XXXXX） 主要问题：重要起始原料右旋2氨基丁醇无质量标准、生产工艺。讨论情况：该原料系常见的结构简单的化工原料，工艺和质控较为成熟，申报资料中明确了（）2氨基丁醇的来源并提供了检验报告，且所附检验报告已显示对其有较全面的质控，建议批准，同时建议在批件中注

40、明：本品规模化生产时，请注意积累相关数据，继续完善起始原料右旋2氨基丁醇的质量控制，以及生产过程控制。注射用12种复合维生素（CYHS05XXXXX） 申报资料中说明按照EP、USP制订了吐温80的内控标准，但其标准尚存在缺陷，例如缺少二氧六环、环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查，未对所含的其他脂肪酸予以必要的控制等。但同时审评的该申请人申请的另一品种已参照国内外药典标准完善了内控标准，包括了上述检查项，并提供了详细的方法学研究资料，经专家审评会议审评认为内控标准可行。考虑到本品两次发补中均未就吐温80内控标准问题提出要求，且申请人在另一品种的补充资料中已完善了吐温80的内控标准，

41、并提供了详细的方法学研究资料，本品中所用吐温80可一并执行该内控标准，故建议批准。注射用13种复合维生素（CXHL06XXXXX） 吐温80内控标准中未对2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等进行控制，内控标准不完善，不能有效控制辅料质量，建议不予批准。注射用阿魏酸钠（CYHS05XXXXX） 本品有关物质检查的流动相与原料药药典标准中的流动相不同（同品种研究资料显示采用药典色谱条件在主峰后能够检出明显的光降解产物峰，而本品有关物质检查的主峰出峰时间提前，可能导致光降解产物峰与主峰不能有效分离），各种文献资料及同品种研究资料显示阿魏酸钠对光不稳定，而本品有关物质检查方法学研究中未进行光破坏试验，同时影响

42、因素试验结果显示本品在光照条件下放置10天，含量下降3.8%，有关物质仅增加0.5%，提示改变流动相后可能不能有效检出光降解产物。会议讨论认为，光降解产物为本品的主要降解产物，而现有研究资料无法证明本品有关物质检查方法可以有效检出光降解产物，无法对药品质量和稳定性进行评价，建议不予批准。注射用奥沙利铂 拟定的标准不低于现国家药品标准的要求，但在已知杂质的控制方面较国外药典标准有较大差距。同时，根据奥沙利铂及其杂质特性，欧洲药典/英国药典收载的检查方法更有利于杂质的检出和控制。经讨论，鉴于本品疗效肯定，市场有较大的需求，现企业拟定的标准不低于现国家药品标准，同时也为进一步提升国内对该产品的质控要

43、求，建议批准但需参照国外药典标准方法完善本品有关物质检查方法并加强对已知杂质的控制。注射用达卡巴嗪（CYHS05XXXXX） 本品有关物质检查色谱条件与粉针国家药品标准WS10001（HD0946）2002一致，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸水（6：94，用氨水调节pH为3.0）。而BP收载的有关物质检查有两项，一是针对已知杂质5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的检查，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸水甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸钠）。另一项是针对其他杂质，采

44、用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸钠），对未知杂质和杂质2-azahypoxanthine进行检查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知杂质限度0.5%，杂质总量3.0%。本品有关物质检查色谱条件似乎与BP方法接近，但实际上与BP条件差异很大，因为BP收载的色谱条件下达卡巴嗪不出峰，每次检测后需采用甲醇冲洗蓄积的药物，BP设置的色谱条件主要目的是检查存在的杂质。本品稳定性试验资料显示，光照下颜色由类白色变黄色、高温（40）条件下颜色由类白色变红色，而杂质仍低于0.1%，同时也未针对已知杂质对所用方法进

45、行充分验证，无法判断所用方法是否能够有效检出可能的已知杂质和降解产物，建议不批准。注射用法莫替丁 主要问题：缺少对处方中助溶剂门冬氨酸的定量检查研究。 会议讨论：对于处方中通过消耗自身而发挥作用的功能性辅料例如抑菌剂、抗氧剂等，需要进行定量检查并在稳定性中进行考察。但不是通过消耗自身而发挥作用的其他辅料例如助溶剂，本次集中审评没有要求必须进行含量测定，且助溶剂的作用可以通过制剂的复溶等检查进行控制。建议通过。注射用磺胺二甲嘧啶钠（CXHS05XXXXX） 本品采用磺胺二甲嘧啶口服级原料与氢氧化钠反应并经制剂步骤直接得到制剂，原料为口服级，既无纯化工艺也未制定注射级内控标准。会议讨论认为，本品所

46、用原料药级别不符合要求，质量控制不完善，建议不予批准。注射用甲磺酸加贝酯 本品原料药国家药品标准WS1-(X-237)2004Z只规定对已知杂质“羟苯乙酯”进行检查，采用含量测定项下的色谱条件，检测波长为258nm。注射剂国家药品标准WS1-(X-323)2004Z不进行有关物质检查。但是，多家单位研究资料显示，本品降解产物并非仅有“羟苯乙酯”，主峰后相对保留时间2.2-3的杂质更大，甚至可达12，且这两个杂质在258nm检出量显著大于236nm处，因此，需在258nm对已知杂质“羟苯乙酯”和未知杂质进行检查和控制。经中心审评确认的注册标准均规定对已知杂质“羟苯乙酯”和其他杂质进行检查，原料药

47、杂质总量0.5%，注射剂已知杂质“羟苯乙酯”限度0.5%，其他杂质总量1.0%。 本品未对其他杂质进行研究和控制，建议不批准。注射用克林霉素磷酸酯（CXHS07XXXXX） 主要问题：（1）有关物质检查的方法及限度。加速试验6个月总杂质已超过6%的原发厂注射液限度要求；（2）稳定性未考察水分指标。讨论情况：对克林霉素磷酸酯注射剂的有关物质检查要求查证发现，克林霉素磷酸酯注射液2003年质量标准转正时增加了有关物质检查项，后又进行了修订，现行国家标准中色谱条件与BP同品种标准及USP含量测定的色谱条件基本相同，限度为单个杂质不得过4.0%，总杂质不得过8.0%。BP现行版中克林霉素磷酸酯原料有关

48、物质限度为单个杂质不得过2.0%，总杂质不得过4.0%，注射液标准仅控制总杂质不得过8.0%（虽然BP中收录了5个已知杂质，但并未提出各杂质的具体限度），与现行国家标准相同。此次的所有品种有关物质检查色谱条件均采用国家药品标准收载的色谱条件，C8柱，磷酸二氢钾溶液（磷酸二氢钾10.54g,溶于775ml水中，磷酸调节pH至2.5）-乙睛（775：225），210nm，与BP相比除流动相比例（BP中为8：2）略有调整外，其余均一致。所有纳入集中审评品种的质量研究及稳定性研究结果均显示总杂质在5.0%以内，符合BP以及我国现行标准要求；此外，原发厂已经停止小针的进口和本地化生产，无法要求进行与原发

49、厂产品的杂质对比研究。 会议讨论认为，（1）本品有关物质检查色谱条件为C8柱，磷酸二氢钾溶液（磷酸二氢钾10.54g,溶于775ml水中，磷酸调节pH至2.5）-乙睛（775：225），210nm，该色谱条件与英国药典克林霉素磷酸酯注射液有关物质检查方法基本一致。本品长期12月稳定性资料结果显示单个杂质为1.5%，总杂质为4.2%，在现行版国家标准及国外药典限度以内（国内现行标准以及英国药典注射液标准均要求总杂质在8.0%以内）。本品有关物质检查方法基本可行。（2）经核对本品申报资料，发现本品在40条件下进行加速试验，6个月时单个杂质大于2.5、总杂质大于8；在30条件下进行加速试验，6个月时

50、单个杂质小于2.5、总杂质小于8但大于6；在25条件下进行长期试验12个月，单个杂质在1.5以下，总杂质在4.3以下，在 “遮光，密闭，在阴凉处保存（不超过20）”的贮存条件（与国家药品标准相同）下，现有稳定性研究资料可以支持12个月以上的有效期。（3）英国药典、美国药典收载的克林霉素磷酸酯注射剂均为注射液，原发厂上市产品也为小针，提示克林霉素磷酸酯在推荐的贮存条件下对水不敏感，基于类似问题的处理原则，本品稳定性研究中未考察水分不作为严重缺陷。综上，建议批准，并建议以下问题按非书面发补方式处理：建议有关物质检查的总杂质限度提高至6.0。同时，请提供后续完成的稳定性研究结果和相关图谱，注意包括水

51、分检查结果。注射用磷酸依托泊苷（Y04XXXXX ） 主要问题：新有关物质木酚素P磷酸酯检测方法未进行验证，新增有关物质4-去甲表鬼臼毒素未进行安全性研究。 讨论情况：本品有关物质检查的色谱条件参考已上市同品种质量标准建立，仅检测波长由230nm修改为290nm。申报资料显示290nm下主要已知杂质和降解产物为最大吸收波长，且同类产品依托泊苷原料药BP采用285nm检查有关物质，因此，现检测波长选择也有一定试验依据。现方法可以检出依托泊苷（含量大概在0.4左右），木酚素P磷酸酯（含量大概在0.9左右），木酚素（含量大概在0.01左右），本品尚检出4去甲基表鬼臼毒素，含量小于0.1。鉴于方法已进

52、行了验证，可以不再单独对木酚素P磷酸酯进行验证。同时，4去甲基表鬼臼毒素，含量小于0.1，参照ICH相关技术指导原则，可以不再要求进行进一步研究。中心既往审评意见也不再对此进行要求。建议批准。注射用盐酸左布比卡因（CXHS07XXXXX） 本品未对已知杂质2，6二甲基苯胺（主要降解产物）进行研究，同时稳定性研究中缺少右旋异构体的考察，会议讨论建议不批准。20090306栏目其他审评案例标题化药集中审评品种案例(二)作者过渡期品种集中审评专项工作小组部门正文内容 生物等效性试验的目标是通过体内试验的方式对两个制剂内在质量进行评价，因此生物等效性试验本身的科学、客观、规范性则显得尤为重要。通常，需

53、要通过试验设计（如足够的例数、交叉设计、受试者控制等）、对分析方法的质控、合理的数据处理等方式尽量降低试验本身对评价结果的干扰，以期充分、客观的反映两种制剂之间的差异以及这种差异的临床可接受性。 在过渡期品种集中审评中，生物等效性试验所存在的问题较多，涉及到试验的多个方面，很多问题直接影响到对生物等效性结果的评价，现对专家审评会议中发现的主要问题进行汇总如下： 一、试验设计存在严重缺陷： 合理的试验设计是试验结果可评价性的基本保证。生物等效性试验应根据药品的特点，参照指导原则的基本要求进行设计： 1.受试者选择和/或受试者例数应满足试验结果的评价要求。 2.应采用随机分组，交叉设计。如采用平行

54、组设计时应说明理由并同时关注受试者例数的相应变化。 3.采用交叉设计时，应有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）。 4.受试制剂的处方工艺、生产规模应能代表大生产产品的质量。 5.参比制剂的选择应符合药品注册管理办法附件二，并按照临床研究批件的要求选择。 6.给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则。 7.生物样本采集时间点应科学、合理，以真实反映药物的体内过程。 本次审评的生物等效性试验中，试验设计存在缺陷者具有相当的比例，具体如下： 1.参比制剂选择不合理：如仿制复方制剂（或改剂型）而选择单方为参比，且规格不同；未按批件要求选择参比制剂等。 典型案例：品种问题复方布洛芬软胶囊 复

55、方布洛芬软胶囊，按注册分类5申报，国内有复方布洛芬片上市，规格：布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g，本品申报规格（1）布洛芬0.2g与对乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g。本品生物等效性试验参比制剂选择单方布洛芬软胶囊（200mg/粒）以及单方对乙酰氨基酚片（500mg/片），而未选择已经上市的片剂，导致试验结果无法说明新剂型与原剂型是否生物等效以及临床是否具有可替换性。 2.取血时间设计不合理：如吸收相选点过少，导致第一个点就是Cmax；消除相取血点不够，采样时间不足3个半衰期，最后一个取样点的血药浓度过高，影响等效性评价。与此相关的还有可能是分析

56、方法灵敏度不够，延长取血时间后血药浓度低于定量下限。 案例分析：品种问题更昔洛韦分散片 本品生物等效性试验设计中，取血点设计为服药前（0小时）及服药后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小时，从试验结果看，试验药和参比制剂的半衰期分别为5.832.19和7.974.91，其取血时间不足3个半衰期，从第15个小时的血药浓度看，80的受试者血药浓度大于Cmax的1/10，以此为基础的等效性评价可靠性较差。消旋卡多曲分散片 本品取血点设计服药前、服药后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法测定

57、消旋卡多曲的体内活性代谢物Thiorphan(TP)血浆浓度。线性范围为50ng/ml-4000ng/ml，最低定量浓度为50ng/ml。原研厂说明书显示，活性代谢产物的半衰期为3小时左右，本试验结果半衰期也在1.62小时，而生物样本取样仅为6小时，且最后一点的血药浓度除个别点外，均大于Cmax的1/10，试验设计不合理。本品分析方法的定量下限为0.05g/ml，而本品试验药物和参比制剂的Cmax分别为0.6110.166g/ml、0.5560.152g/ml，有4例在最后一个取样点已无法测到血药浓度，本方法的灵敏度不能满足生物样本的检测要求。 3.对内源性物质的考察：试验设计中未对饮食等进行

58、必要的控制，干扰检测。 典型案例：品种问题枸橼酸钾缓释片 枸橼酸钾为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给药前的饮食控制期受试者尿中枸橼酸根排量变异很大，此外，几乎所有PK参数变异都非常大。无法对本品的药代动力学特点进行评价。 4.服药方法不合理：主要为口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片等未按临床实际用药方法服用。 典型案例：品种问题盐酸伐昔洛韦泡腾片 试验设计存在严重缺陷，未按泡腾片剂型特点服药，导致试验结果无法评价。 5.清洗期不够：主要存在于半衰期较长的药，如半衰期过长，建议采用平行组设计。 二、分析方法存在严重问题： 生物样本检

59、测方法的建立和验证是生物等效性研究的重要内容之一。应参照指导原则中对方法学的相关要求开展相应的研究，并提供方法学验证的资料。在多种方法可供选择时，应使用更为稳定、专属、灵敏的方法。 1.特异性研究：分析方法的特异性应能够满足测定要求。 2.精密度和准确度：分析方法的精密度和准确度应能满足指导原则的最低要求，保证试验结果的可靠性。 3.标准曲线和定量范围：标准曲线高低浓度范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。 4.定量下限：分析方法的定量下限应满足测定35 个消除半衰期时样品中的药物浓度或检测出Cmax 的110120 时的药物浓度。 5.样品稳定性：应根据具体

60、情况，对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。 6.提取回收率：应考察高、中、低3 个浓度的提取回收率，其结果应当精密和可重现。在过渡期品种集中审评中，方法学方面存在的问题最为突出，具体表现在以下几个方面： 1）检测物的选择：在原型药物半衰期较长且可检测的情况下未检测原型药物，而仅检测代谢物，增加了评价的可变因素。典型案例：品种问题复方别嘌醇分散片 生物等效性研究测定物为苯溴马隆、别嘌醇的代谢产物氧别嘌呤醇。本试验设计存在严重缺陷：本复方

61、中所含别嘌醇，文献报道其原型药的半衰期约1.8小时，同品种试验所得半衰期约为1小时，本试验设计中仅测定代谢产物氧别嘌醇，不符合生物等效性试验的要求。 2）检测方法的特异性存在问题：本次集中审评的品种中，抗生素类药物以微生物法进行血样分析，由于无法分清原型药与活性代谢产物，特异性存在问题而不能通过审评（同时微生物法的灵敏度、准确性也较其他方法误差大）。典型案例：品种问题阿奇霉素胶囊阿奇霉素分散片 生物等效性试验采用微生物法，其方法的灵敏度、专属性不能满足生物样本的检测要求，导致试验结果不可靠。 3）标准曲线与定量下限：如标准曲线上限过高，导致曲线斜率发生变化；定量下限过高，灵敏度差，导致后面的多

62、个取血点不能检出血药浓度，分析方法不能满足检测要求。典型案例：品种问题消旋卡多曲分散片 见“取血时间设计不合理”案例分析更昔洛韦分散片 采用高效液相色谱紫外检测法测定血浆样品中的浓度，本方法的线性范围是0.05-5.0ug/mL，定量下限为0.05ug/mL，而试验制剂和参比制剂的Cmax分别为0.580.18和0.600.20，本检测方法的灵敏度较差，仅能检测到用药后18小时，不足3个半衰期，因此其生物等效性试验结果无法评价。 4）稳定性考察：虽然本次审评中没有单纯由于稳定性考察不全面或不规范而不批准的品种，但审评中发现稳定性考察存在问题较多，如考察时间不够、样本量不够、方法不规范等。典型案例：品种问题曲克芦丁滴丸 生物等效性试验中，稳定性考察为单样本，不满足要求；冷冻条件考察7天，与样品检测时间不相关；缺方法回收率结果。生物样本检测方法学验证不充分，分析方法的可行性无法判断。 5）方法学验证问题：方法学验证已经显示该分析方法存在问题，但仍采用。典型案例：品种问题奥美拉唑肠溶片 本品生物等效性试验，方法学验证显示，高浓度组日间变异已