降脂治疗基础与临床的新感悟炎症与内皮功能的作用

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1、降脂治疗基础与临床的新感悟：降脂治疗基础与临床的新感悟：炎症与内皮功能的作用炎症与内皮功能的作用冠脉疾病治疗的新机遇冠脉疾病治疗的新机遇Prof.R.Preston MasonPresident,Cardiovascular Research InstituteElucida ResearchDepartment of Medicine FacultyBrigham and Womens HospitalHarvard Medical SchoolBoston,MA全球疾病死亡率全球疾病死亡率 2002全面深入认识心血管危险因素和血管疾病全面深入认识心血管危险因素和血管疾病心血管心血管疾病疾病

2、Mason RP and Jacob RFRoss.N Engl J Med.1999;340:115-126.氧化应激氧化应激&炎症炎症内皮功能失调内皮功能失调Ross.N Engl J Med.1999;340:115-126内皮通透性白细胞进入内皮粘附功能 白细胞粘附巨噬细胞聚集脂核形成纤维帽形成从易损斑块到稳定斑块从易损斑块到稳定斑块Libby,P.Nature Medicine 1:17-18,1995正常动脉易损斑块稳定斑块内膜中膜外膜纤维帽脂核淋巴细胞巨噬细胞管腔l纤维帽薄l脂核大l炎症细胞多l平滑肌细胞少l纤维帽厚l脂核较小l炎症细胞少l细胞外机制多 血管紧张素II 胰岛素抵抗

3、？氧化应激？血压斑块“稳定化”的途径斑块内的胆固醇结晶导致炎症反应和细胞死亡斑块内的胆固醇结晶导致炎症反应和细胞死亡Kellner-Weibel G et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1999;19:1891Phillips JE,Geng,YJ,Mason RP.Atherosclerosis 2001;159:125 内皮功能失调时细胞膜质微区的变化内皮功能失调时细胞膜质微区的变化Mason RP,Jacob RF.Circulation.2003;107:2270.NoL-精氨酸精氨酸NO生成减少生成减少血管张力调节失调血管张力调节失调NO炎症炎症凋

4、亡凋亡L-精氨酸精氨酸Ca2+Ca2+NADP)H氧化酶氧化酶 氧化还原敏感性蛋白氧化还原敏感性蛋白胆固醇胆固醇动脉粥样硬化动脉粥样硬化 O2-他汀的作用途径他汀的作用途径 不断涌现的证据验证了不断涌现的证据验证了他汀分子间的差异：超越降低他汀分子间的差异：超越降低LDL-CLDL-C分子机制分子机制研究研究充分的充分的临床实践临床实践经验经验 临床临床“硬硬”终点研究终点研究循证医学基础循证医学基础 他汀不尽相同他汀不尽相同循证医学证据显示：循证医学证据显示：阿托伐他汀在硬终点和替代终点研究中显示出阿托伐他汀在硬终点和替代终点研究中显示出更早、更快的获益更早、更快的获益(Am J Cardi

5、ol 2005;9(suppl)临床研究获益时间临床研究获益时间ASCOT-LLA研究中曲线早期分离研究中曲线早期分离研究进行研究进行3.3年后提前结束年后提前结束ASCOT:双盲,多中心,入选10,305 名接受抗高血压治疗的患者,TC 6.5 mmol/L0.00.51.01.52.02.53.03.5年年p=0.0005阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg安慰剂安慰剂Sever PS et al.for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:1149.非致死性心梗、致死性冠心病非致死性心梗、致死性冠心病40123PROVE-IT：心血管获益在心血管获

6、益在30天时开始出现，天时开始出现，180天后，出现显著差异天后，出现显著差异051015202530036912151821242730月40 mg 普伐他汀普伐他汀80 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀p=0.005非致死性心梗、致死性冠心病非致死性心梗、致死性冠心病Cannon CP,Braunwald E,Mc Cabe GH,et al.N Engl J Med.350:15:XX-XX.同为他汀，不尽相同同为他汀，不尽相同纳米技术揭示他汀细胞膜间的相互作用纳米技术揭示他汀细胞膜间的相互作用小角度X射线衍射 各种他汀的细胞膜定位各种他汀的细胞膜定位 Mason RP et al.Am J

7、Cardiol.2005;96(suppl):11F.细胞膜双层结构细胞膜双层结构RP Mason and R Kay阿托伐他汀的不同阿托伐他汀的不同 不同他汀药代动力学比较不同他汀药代动力学比较 15-301.3-2.8非活性代谢产物非活性代谢产物 普伐他汀普伐他汀0.5-2.3非活性代谢产物非活性代谢产物 氟伐他汀氟伐他汀70%活性代谢产物活性代谢产物阿托伐他汀阿托伐他汀半衰期（小时）血浆中活性代谢产物%Mason RP et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11F他汀他汀70的生物活性源于活性代谢产物的生物活性源于活性代谢产物阿托伐他汀代谢产物阿托伐他汀代谢

8、产物阿托伐他汀OHNHONFOHOOHOHH3CCH3NHONFOHOOHOHH3CCH3立普妥立普妥降低降低LDL-C以外的作用：以外的作用：阿托伐他汀的抗炎机制阿托伐他汀的抗炎机制*p 0.01 vs.对照组对照组Mason RP et al.Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345.Mason RP et al.American Journal of Cardiology.2006;98suppl:34P-41P.阿托伐他汀阿托伐他汀活性活性产物产物Trolox（一种抗氧化剂）（一种抗氧化剂）-40-200204060瑞舒伐他汀

9、瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀异构前列腺素抑制百分比*动脉粥样硬化中动脉粥样硬化中他汀治疗对内皮细胞细胞膜和脉管系统的作用他汀治疗对内皮细胞细胞膜和脉管系统的作用Mason RP et al.Circulation 109:II34-II41;2004.未治疗未治疗他汀治疗他汀治疗内皮细胞内皮细胞 强化治疗与他汀的多效性强化治疗与他汀的多效性 PROVE-IT降脂治疗的新进展降脂治疗的新进展早期获益早期获益更低的更低的LDL-C水平水平血管血管保护作用保护作用0510152025300612182430相对普伐他汀相对普伐他汀CRP降低降低38%PROVE-IT研究显示研究显示阿托伐他汀比普伐他汀

10、更显著降低阿托伐他汀比普伐他汀更显著降低CRPCannon CP,Braunwald E,et al.N Engl J Med 2004;350(15):1495-1504PROVE IT-TIMI 22 早在治疗早在治疗30天，强化他汀组就显示了临床获益；天，强化他汀组就显示了临床获益；4个月时，全因死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛、个月时，全因死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛、30天后的血管重建和卒中均显著降低天后的血管重建和卒中均显著降低(P=.03)CRP和和LDL同时降低的患者，获益更多同时降低的患者，获益更多Adapted from Cannon et al.N Engl J Med.

11、2004;350:1495,with permission.Ray and Cannon.Am J Cardiol.2005;96(suppl):54F.阿托伐他汀出色的逆转斑块作用相当于多降低了阿托伐他汀出色的逆转斑块作用相当于多降低了20的的LDL-CREVERSAL:阿托伐他汀降脂外作用证据阿托伐他汀降脂外作用证据20151050-5-10-15LDL-C降低百分比降低百分比(%)斑块体积改变斑块体积改变(mm3)-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20普伐他汀普伐他汀 40 mg(n=253)阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg(n=253)Nisse

12、n SE et al.JAMA 2004;291:1071-1080阿托伐他汀将阿托伐他汀将LDL-C降低降低40后，斑块停止进展后，斑块停止进展，但普伐他汀却未显现出这但普伐他汀却未显现出这样的功效样的功效REVERSAL研究中的研究中的LDL-C降低与斑块体积改变的关系降低与斑块体积改变的关系他汀的多效性他汀的多效性他汀通过下列机制稳定斑块他汀通过下列机制稳定斑块:改变斑块成分和稳定性调节内皮功能和一氧化氮合酶活性抗炎抗凝抗氧化 大量临床证据证明他汀降低心血管事件与降LDL-C以外的作用有关心血管疾病中内皮功能失调的影响心血管疾病中内皮功能失调的影响Adapted from Omoigui

13、 N,Dzau VJ,et al.J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.内皮功能不全：最终导致血管疾病内皮功能不全：最终导致血管疾病正常内皮功能正常内皮功能异常内皮功能异常内皮功能VasculartoneRetardsplatelet andleukocyteadhesionInhibitsSMCmigration/proliferationBarrier toLDL-C Degrades VLDL-C and chylotriglyceride(lipase)Vasocon-striction Platelet/leukocyteadhesionSMCmigratio

14、nandgrowth Lipiddeposition ClearanceLDL-C高血压 糖尿病吸烟电化学纳米传感器接近内皮细胞表面示意图电化学纳米传感器接近内皮细胞表面示意图多通道稳压器多通道稳压器碳纤维碳纤维纳米传感器纳米传感器 (尖端尖端 200 200 m)m)导电银浆导电银浆 毛细血管毛细血管WelstonWelston金线金线6 6 m m5 5 2 2 m m 7 8 7 8 m m内皮细胞内皮细胞时间时间(s)时间时间(s)时间时间(s)NO刺激刺激NO刺激刺激NO刺激刺激内皮功能正常内皮功能正常内皮功能失内皮功能失调调内皮功能失内皮功能失调调+NADPH抑制抑制300 mM3

15、0 mMNOO2-人体内皮细胞人体内皮细胞NO释放的实时分析释放的实时分析Adapted from Mason RP et al.Circulation 2005;112:3795 心血管危险因素使心血管危险因素使NO和和ONOO 失衡失衡 保护保护损伤损伤如果氧化应激导致内皮功能失如果氧化应激导致内皮功能失调，那么它是否也能预测心血管调，那么它是否也能预测心血管事件呢？事件呢？氧化应激氧化应激斑块不稳定斑块不稳定泡沫细胞形成泡沫细胞形成单核细胞单核细胞迁移迁移内皮粘附内皮粘附化学趋化因子化学趋化因子自由基生成自由基生成Adapted from Walter MF,Mason RP.JACC

16、44:1996;2004 氧化的氧化的LDL正常正常LDLLDL氧化导致斑块不稳定氧化导致斑块不稳定PREVENT：825名冠心病患者中，名冠心病患者中，丙二醛修饰丙二醛修饰LDL作为预测因子的纵向分析作为预测因子的纵向分析Walter MF,Mason RP.JACC 44:1996;20040.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0 相对危险相对危险 组组1 组组 4P=0.0038P0.0001P0.0001P0.0001主要血管事件主要血管事件(卒中卒中/心肌梗死心肌梗死)非致死性血管事件非致死性血管事件(心绞痛心绞痛/慢性心力衰竭慢性心力衰竭)主要血管手术主要

17、血管手术(CABG/PTCA)所有血管事件和手术所有血管事件和手术他汀干预氧化应激的机制他汀干预氧化应激的机制 降低NADPH氧化酶亚基的表达 阻断rac-1的异戊二烯化 降低LDL水平 升高过氧化氢酶水平 直接清除自由基Bokoch GM et al.J.Clin.Invest.1992;89:402-408;Wassmann S et al.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2002;22:300-305;Yamamoto A et al.Eur.J.Pharmacol.1998;361:143-149;Mason RP et al.J.Biol.Chem.200

18、6;281:9337-9345.他汀对氧化他汀对氧化LDL-C的影响：的影响：与抗氧化剂的比较与抗氧化剂的比较*p 0.001,*p 0.001 and p 0.0001 versus ControlMason RP et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11F阿托伐他汀阿托伐他汀代谢产物代谢产物Trolox（抗氧化剂）抗氧化剂）普罗布考普罗布考05101520253035%抑制人氧化抑制人氧化LDL-C百分比百分比(TBARS)LDL 分分 类类胆固醇不饱和磷脂大而轻 LDLLDL1(类型 A)中间密度LDLLDL2小而密 LDLLDL3(类型 B)26 nm

19、26 nm Mason et al.JACC 49(9):336A;1997 他汀和普罗布考对小而密他汀和普罗布考对小而密LDL氧化作用的比较氧化作用的比较*p0.01 versus 对照组对照组(ANOVA Dunnett 多元事后比较检验多元事后比较检验);数值数值=平均值平均值 标准差标准差(n=3)Cu2+=10 M;药物浓度药物浓度=10 M*阿托伐他汀阿托伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀普罗布考普罗布考-1001020304050母体母体辛伐他汀辛伐他汀代谢产物代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀Mason et al.JACC 49(9):336

20、A;1997 如果氧化应激与动脉粥样硬化相关如果氧化应激与动脉粥样硬化相关为什么维生素为什么维生素E没有作用呢？没有作用呢？维生素维生素E和心血管事件风险和心血管事件风险Antioxidant,Meta-analysis.Lancet.2003;361:2017-2023.维维生素生素E 更差更差维维生素生素E 更好更好研究研究比值比比值比(95%CI)绝对事件发生率绝对事件发生率维维生素生素E死亡率死亡率(n=81,788)心血管死亡心血管死亡(n=77,031)卒中卒中(n=45,896)维维生素生素E 更差更差维维生素生素E 更好更好00.51.01.52.0维维生素生素E对对照照组组p

21、=0.4211.3%11.1%p=0.946.0%6.0%p=0.703.6%3.5%维生素维生素E没有作用的分子机制没有作用的分子机制 被胆固醇富集的细胞膜排除在外被胆固醇富集的细胞膜排除在外细胞膜胆固醇含量细胞膜胆固醇含量平均值平均值 标准差标准差(n=5-6)Adapted from Mason RP et al.J.Biol.Chem.2006;281:9337.动脉粥样硬化时，维生素动脉粥样硬化时，维生素E的抗氧化作用被削弱的抗氧化作用被削弱%抑制抑制(脂质过氧化脂质过氧化)动脉粥样硬化病变进展动脉粥样硬化病变进展早期斑块早期斑块易损斑块易损斑块维生素维生素E0.4:10.8:11.

22、2:11.6:12.0:151015202530 Increasing Atherosclerotic Conditions Membrane Cholesterol Content(Cholesterol:Phospholipid mole ratio)%Inhibition of Lipid Peroxide Formation0.4:10.8:11.2:11.6:12.0:101020304050 Atorvastatin Metab Vitamin E*p 50%和华法林无明显药物相互作用;肾功能不全患者无需进行剂量调整与下列药物合用时无剂量限制 维拉帕米维拉帕米、胺碘酮胺碘酮、红霉素

23、和、红霉素和吉非贝齐吉非贝齐Lipitor瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀1.Prescribing information for Crestor2.Prescribing information for Vytorin3.Prescribing information for Zocor心血管事件与动脉粥样硬化相关联他汀通过降低LDL-C和其他降LDL-C以外的作用来降低心血管事件。精确膜定位使亲脂性他汀安全有效、并带来降LDL-C以外的获益结论结论 1 阿托伐他汀独特的分子结构以及它的活性代谢产物是 其在疗效、安全性和早期获益方面与众不同的可能机制 阿托伐他汀早期获益超越了其降脂作用，显示了其“多效性”结论结论 2Cardiovascular DivisionBrigham&Womens HospitalHarvard Medical School