2016新版EULAR痛风循证建议

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1、几点说明：1. 本文是“2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout”的翻译版。完整翻译了摘要，简介，结果，讨论部分，以及Table 1和Box 1。Fig.1和Fig.2只翻译了说明部分，图中英文未翻译。方法部分未翻译。在线补充材料部分需在网络上查阅，本文不予翻译。英文原文可在网上自行搜索下载。2. 本文中提到的药物大部分翻译了其中文名称，少数药物尚无中文名称，则直接使用英文名称。唯一特殊的是，pegloticase虽然尚无中文商品名，但在文中提到pegloticase是聚乙二醇化的尿

2、酸酶，因此将其直译为“聚乙二醇化尿酸酶”，译者认为是合适的。3. 本文于2016年9月11日译出。在此之前，国内网络上已有简单版译文，但只翻译了部分条目，包括说明在内的大量文本未翻译。考虑到对于一份医疗指导性文件，除了知其然，还应该知其所以然，所以译者决定将其完整译出，以增进对痛风治疗前沿理念的了解。4. 本文由TMMU 大坪医院 郭静远 译出。在翻译的过程中得到了TMMU本部 黄诚 的帮助，在此表示感谢。5. 本文为公益性翻译。任何人均可免费下载，阅读，传播本文。发现任何错误，欢迎联系本人。但未经许可不得用于任何商业用途，转载本文请注明出处。2016新版EULAR痛风管理循证建议摘要背景：自

3、2006年欧洲抗痛风联盟（EULAR）发布首版痛风管理建议以来，出现了许多新药物，以及关于既定治疗方案的新证据。这种情形促使人们对2006版建议进行一次全面回顾和更新。方法：EULAR痛风工作组由15名风湿病学专家，1名影像学专家，2名全科执业医师，1名研究员，2名患者及3名流行病学/方法学专家组成，这些人来自12个欧洲国家。工作组对涉及痛风治疗任意方面的文献均进行了全面回顾。接下来通过Delphi共识达成法，工作组形成了本建议。结果：本建议一共产生了3条首要原则和11条建议。对痛风发作的治疗，推荐使用秋水仙碱，非甾体抗炎药（NSAIDs），口服或关节内甾体药物，或以上药物联合使用。对频繁痛风

4、发作并有秋水仙碱禁忌征的患者，应考虑使用NSAIDs及皮质甾类药物（一种白细胞介素-1阻断剂）。自痛风首诊起，除痛风教育，非药物管理方案外，应考虑行降尿酸治疗（ULT），血清尿酸（SUA）水平应控制在6mg/dL以下（360mol/L），对严重痛风患者，SUA应控制在5mg/dL以下（300mol/L）。一线ULT推荐使用别嘌呤醇，其剂量应根据肾功能进行调整。若应用别嘌呤醇无法达到SUA目标，则应考虑使用一种排尿酸药非布索坦，或一种排尿酸药联用一种黄嘌呤氧化酶抑制剂。对难治型痛风患者，推荐使用聚乙二醇化尿酸酶（Pegloticase）。结论：这些建议旨在使医生和患者了解痛风的非药物治疗方法和药

5、物治疗方法，并提供实现预定尿酸目标的最佳策略，以治愈痛风。简介在欧洲，痛风是一种致残性常见病；各国患病率从0.9%到2.5%不等（1-3）。近年来本病的患病率及发病率稳步增长，特别是在英国（4,5）。尽管可以有效治疗痛风，本病仍常被误诊，并且对本病的管理方案仍然没有达到最优（3,6,7）。这种情形促使人们在2006年，于全面文献回顾和专家意见的基础上，制定完善了第一版欧洲抗风湿联盟（EULAR）痛风管理建议（8）。自2006年至今，我们对痛风病理机制的了解获得了极大发展（9,10），痛风管理方案这一块也获得了迅猛发展。第一版EULAR建议被制定出来的时候，可用于痛风治疗的药物为数有限，主要的降

6、尿酸治疗（ULT）是别嘌呤醇。自那时以来，不少新药或是已用于临床，或是已处于后期开发阶段（即非布索坦，聚乙二醇化尿酸酶，白介素-1IL-1阻断剂， lesinurad）（11,12）。此外，也有许多关于既有药物，比如秋水仙碱及别嘌呤醇的新数据发表，还有一些研究重复确认了痛风患者的心血管疾病死亡率增高（17）。因此，旧药和新药的指征需要予以说明，而在这些药物的有效性，患者简要情况，既往的药物失效情况及收益/风险比，以及现在可用于痛风发作治疗及降尿酸治疗的各种药物的费用等基础上，需要推荐新的治疗策略。基于这些目的，召集了特别工作组来更新2006版EULAR痛风管理建议，并处理由SLR和专家及患者意

7、见产生的所有首要原则和个别建议。方法略结果工作组一致投票同意修改2006版建议的全部条目（见在线补充材料）。因此之前所有的建议均被修改，以反映由全面文献回顾所产生的新的有效证据。从文献搜索中总计检索了984篇参考文献，其中51篇文献予以分析（见在线补充材料，流程图）。在2天的会议之后，产生了一套含有14条初步建议的方案，需要通过电子邮件进行三个Delphi回合来确定最终的建议方案。由于太多的建议会导致焦点不集中，督导委员会决定将最前面的三条建议移至“首要原则”的统称下，这样最终的11条新建议更集中于痛风发作的治疗及长期的管理（table1，2）。外部评定以在线补充材料的形式给出，研究日程列于B

8、ox 1首要原则A. 对每位痛风患者，均应使其充分了解本病的病理，有效治疗方案的存在，相关合并症，管理急性发作的原则，以及通过终生降SUA将尿酸盐结晶清除至目标水平以下痛风是一种可治愈的疾病，尽管如此，在大部分患者中，对本病的管理方案并未达到最优（6）。近年来一些研究报导不足一半的患者接受了降尿酸治疗（ULT），而当进行ULT时，药物剂量往往又不足以使血清尿酸（SUA）水平降低到目标水平（2124）。自最近的2006版建议发布以来，人们已经识别出了实现有效治疗及痛风治愈所存在的障碍，缺乏对本病的了解从而不能坚持治疗这一问题的重要性也得到了强调（25-27）。此外，一项观察性研究显示充分的患者教

9、育能提高患者对降尿酸治疗的坚持性，使得12个月后高达92%的患者得到了有效的治疗（28）。在2006版建议中（第2条）提到过对患者的教育，当时把患者教育和关于生活方式的一般性建议合在一起，作为整体建议的一部分。本版中第一条首要原则单独针对患者教育，工作组借此强调患者教育是痛风管理的关键方面。它也介绍了治疗血清尿酸至目标水平这种方法，人们发现该方法可以缓解痛风的所有方面（28）。B. 应对每位痛风患者给予关于生活方式的建议：适当减重，避免饮酒（特别是啤酒和烈性酒）及加糖饮料，避免过量饮食及过量摄入肉和海鲜食品。应鼓励患者饮用低脂乳产品。建议进行规律锻炼。自上一版建议（第2条）发布以来，一些研究确

10、认了通过饮食干预或减肥手术使体重降低（29-32），可以有效降低血清尿酸水平。此外，有规律地身体锻炼可能会降低由慢性高尿酸血症增加的死亡风险（33）。另外，已经确认了过量摄入肉类及酒精，与罹患痛风的风险增高（29,34,35）及痛风发作风险增高（36,37）之间是有联系的。重要的是，自2006年以来，识别出了其它一些可以人为改变的风险因素，特别是加糖饮料，富含果糖的食物，以及橙汁或苹果汁（38-41）。与之相对的是，流行病学研究表明，饮用咖啡及食用樱桃与痛风之间呈负相关关系，食用樱桃可能减少急性痛风发作的频率（45）。研究发现乳制品摄入与尿酸水平之间存在相反关系，特别是脱脂牛奶及低热量酸奶（3

11、4,46）。一项随机对照研究显示，这种关系似乎是由牛奶的促尿酸排泄作用所致（47）。2006版建议强调了乳制品的益处，有一项随机对照研究也报导了乳制品的益处，提示脱脂奶粉衍生物具有针对痛风急性发作的抗炎作用（48）。不过，调整生活方式及饮食，对尿酸浓度影响甚小（49,50）。另外，工作组承认，支持“生活方式调整对血尿酸水平有效果”这一观点的证据水平较低，因此本条首要原则主要是基于专家的意见。不过，因为已知痛风患者中心血管合并症的患病率较高，所以也应将生活方式的调整作为一种部分预防心血管合并症的补充手段。C. 应对每位痛风患者全面筛检相关合并症及心血管风险因素，包括肾损伤，冠心病，心衰，休克，外

12、周动脉病，肥胖，高脂血症，高血压，糖尿病及吸烟，这种筛检应当成为完整的痛风管理方案的一部分。以前版本的建议（第3条）已经谈到了对痛风患者筛检高血压，高血糖及肥胖并进行管理的重要性。自那时以来，大量研究发现不管是高尿酸血症还是痛风，都与慢性肾病（CKD）有关（51,52）。在英国进行的一项基于人群的研究中，血清尿酸水平10mg/dL（594.9mol/L）的患者以及痛风患者，CKD的患病率分别为86%和53%。CKD可能是痛风的一个主要风险因素，而反过来，痛风可能引起肾功能障碍（53,54）。工作组认为将痛风患者的慢性肾病识别出来是至关重要的，因为这有治疗上的意义，见第1，2，4，5，8及9条目

13、所论。所以，自诊断痛风时即应计算患者的估计肾小球滤过率（eGFR）以进行CKD的分级，并将其和SUA一并定期监测。本条目也强调需要对其它重要的合并症进行筛检，特别是冠心病，心衰，休克，外周动脉病以及糖尿病，因为大量流行病学研究提示高尿酸血症和/或痛风是这些疾病的独立风险因素（55-63），并且是心血管疾病致死的独立风险因素（17,58）。最终版 痛风患者的治疗建议11条1. 痛风急性发作应尽早治疗。应教育患者使其完全了解本病，在首次警告性症状出现时自我用药。对药物的选择应建立在既往禁忌征，患者既往的试验性治疗，痛风发作后的起始时间，以及受累关节的数目和类型。本条建议主要基于专家意见，源自200

14、6版建议第1条。目前已经公认痛风患者的合并症的出现频率很高，并因此造成复方用药的频率也很高，所以工作组认为，一条关于选择痛风发作药物的全面性建议是非常必要的，这条建议的基础是禁忌征是否存在。本条建议强调了搜索痛风患者常出现的那些禁忌征的重要性。一项研究显示超过90%的患者都有至少一种非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的禁忌征，而被开了秋水仙碱这种药的患者中，三分之一的人有至少一种主要禁忌征（64）。本条建议也强调了尽早治疗的重要性。秋水仙碱在症状出现后12小时内给药有效，并且普遍同意对痛风发作的任何治疗都是越早开始效果越好。因此工作组建议已经完全了解本病的患者采用“将药物随身携带”的方法来治疗痛

15、风发作。2. 急性痛风发作的一线治疗药物，建议使用秋水仙碱（在痛风发作开始12小时内），发病第一日内，负荷剂量为1mg，1小时后再次给药0.5mg，并/或联用一种非甾类抗炎药NSAIDs（如有必要可加一种质子泵抑制剂，PPI），口服皮质甾类药物（剂量等效于3035mg泼尼松龙每日，使用35日），或关节抽吸并注射皮质甾类药物。对肾功能严重受损的患者避免使用秋水仙碱和NSAIDs。使用强效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制剂（比如环孢菌素或克拉霉素）的患者禁用秋水仙碱。本条建议根据新出现的证据，将2006版建议的第4条至第6条合并在一起。痛风发作的主要治疗方案是秋水仙碱，NSAIDs，以及皮质甾类药

16、物。工作组没有将其中哪种选择置于优先地位，因为并没有对它们进行直接比较的证据，但与2006版第4条建议不同，工作组建议考虑联合治疗，比如秋水仙碱加一种NSAID或秋水仙碱加皮质甾类药物，对特别严重的痛风发作患者，比如说痛风发作累及多个关节时，可以提供这样的治疗方案（figure 1）。与2006版第4条和第5条相比，关于秋水仙碱（65），NSAIDs（66-69）以及口服皮质甾类药物（70-72）的效果现在有更多的证据。在社区医疗来源人群中，一项关于已出现尿酸盐结晶的痛风的双盲随机等效研究发现，在治疗痛风发作方面，泼尼松龙（35mg/d，持续5d）等效于萘普生（500mg，一日两次，持续5日）

17、（71-72）。近期一项研究也发现口服泼尼松龙（30mg/d，持续5d）具有与吲哚美辛同样的止痛效果（70）。AGREE研究表明，与对照组相比，在痛风发作后12小时内患者自行使用低剂量（1.8mg）秋水仙碱，其效果与入院后在安全条件下使用大剂量（4.8mg）秋水仙碱是一样的（65）。在欧洲，秋水仙碱胶囊的规格是1mg，因此工作组建议的痛风发作治疗方案是先用1mg秋水仙碱，1小时候用0.5mg。一项药代动力学研究显示，像环孢菌素，克拉霉素，维拉帕米及酮康唑这样的强效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制剂与秋水仙碱一同使用会造成秋水仙碱在血浆中的浓度增高，因此使患者面临产生严重副作用的风险（73）。对

18、肾功能严重受损（GFR30mL/min）的患者，使用秋水仙碱的安全性尚未得到确定。由于肾功能严重受损的患者其秋水仙碱清除率是降低的（74,75），专家团认为在这些患者中应避免使用秋水仙碱，之所以是避免使用而非降低剂量使用，是因为降低剂量使用在治疗意义上可能是无效的错用（73）。另外，应当注意的是在某些国家中，秋水仙碱禁用于严重肾功能衰竭的患者。根据来自两份随机对照研究的数据（71,72），专家团也建议用口服泼尼松龙（30-35mg/d，持续5d）治疗痛风发作。最后，根据来自一份开放性研究（76,77）的数据以及专家意见，专家团认为，对患者可以考虑行关节内注射安全性很好的皮质甾类药物，特别是对那

19、些仅有单个关节炎症，且该关节易于注射的患者，但也必须承认，很多社区医疗场所并未开展这项操作。3. 对频繁痛风发作并禁忌秋水仙碱，NSAIDs及皮质甾类药物（口服及注射均禁忌）的患者，应考虑使用IL-1阻断剂来治疗痛风发作。近期感染史是使用IL-1阻断剂的禁忌征之一。在使用IL-1阻断剂治疗痛风发作后，应对降尿酸治疗（ULT）进行调整，以使血尿酸浓度达到目标值。自最近的2006版建议以来，人们发现IL-1在单钠尿酸盐（MSU）结晶诱导的炎症中起关键作用（78）。两项随机对照研究报导称，在禁忌使用，或不耐受使用NSAIDs和/或秋水仙碱，或是对其治疗无效的患者痛风发作期间，抗IL-1的单克隆抗体，

20、Canakinumab（150mg，皮下给药，一次）缓解疼痛的作用优于曲安奈德（40mg，皮下给药，一次） （79）。这些发现使得欧洲批准此药可仅用于禁忌秋水仙碱，NSAIDs及皮质甾类药物的患者。目前缺乏对阿那白滞素（一种IL-1阻断剂）的随机对照研究，但一系列病例还是提示IL-1受体拮抗剂，按100mg皮下给药，持续3日，可以有效缓解痛风急性发作患者的疼痛（80-83）。相比之下，一项随机对照研究表明，单次皮下注射320mg rilonacept（一种可溶性受体融合蛋白，可与IL-1和IL-1结合）（84），与使用吲哚美辛相比（口服，50mg，一日3次，持续3日），并没有产生益处（85）。

21、由于使用IL-1阻断剂的患者有出现脓毒症的风险，工作组将近期感染史作为使用抗IL-1生物制剂的禁忌征，这暗示应筛查患者有无隐匿性感染。最后，专家团强调，对那些严重痛风患者，使用IL-1阻断治疗缓解了痛风发作后，必须切实有效地降低其血清尿酸水平，这与欧洲药品管理局对canakinumab的标注也是一致的。4. 应对患者详细解释及讨论痛风发作的预防性治疗。建议在降尿酸治疗（ULT）的头6个月期间进行预防性治疗。预防方案建议秋水仙碱，0.5-1mg/day，肾功能受损患者应减小剂量。对肾功能受损患者或正在接受斯达汀治疗的患者，患者及医生都应意识到预防性使用秋水仙碱可能产生的神经毒性及/或肌肉毒性。应

22、避免同时开出秋水仙碱加强效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制剂的方案。若患者禁忌或不耐受秋水仙碱，且不禁忌NSAIDs，可考虑从低剂量开始应用NSAIDs作为预防。在沉淀溶解初期，单钠尿酸盐（MSU）结晶在关节内分散会使患者更快出现急性痛风发作，这是患者对治疗坚持性差的原因之一（87）。2006版建议第11条提出，在降尿酸治疗头一个月期间应给予预防性治疗。自那时至今，对非布索坦与固定剂量（300mg）别嘌呤醇的效果比较，做了一些关键研究，结果发现用低剂量秋水仙碱（0.6mg/d）或低剂量NSAID（萘普生，250mg，一日两次）进行痛风发作的预防治疗，坚持6个月，与坚持8周相比，可能有更多的益处

23、，而不良事件并未增加（88）。不过，工作组认为对每个患者，都应与其讨论预防治疗开始的时间。事实上，一项研究发现，经过患者宣教以及缓慢增加力度的降尿酸治疗（大部分是用别嘌呤醇）后，许多患者选择不接受预防性治疗，其出现痛风发作的速度也并没有显著加快（28）。本条建议也明确强调了在开出秋水仙碱（75），或是合并开出斯达汀（89），P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制剂（73）之前，必须要检查患者有无肾功能损害，以免发生严重副作用。值得注意的是，两项随机对照研究发现对有冠心病病史的患者，使用低剂量秋水仙碱可以减少严重心血管事件的发生率（90,91）。一些研究文章描述了别嘌呤醇治疗起始阶段使用两种IL-1抑

24、制剂，canakinumab和rilonacept预防痛风发作的功效（92-96）。但是它们并没有被批准可用于预防性治疗。5. 对任何初诊即已明确诊断痛风的患者，均应与其讨论并考虑使用降尿酸治疗（ULT）。ULT适用于任何有痛风复发发作（2年），痛风石，尿酸性关节病，及/或肾结石的患者。对患病年龄较小（40岁），或伴有血尿酸水平极高（8mg/dL；480mol/L），以及/或有合并症（肾功能损害，高血压，缺血性心脏病，心衰）的患者，应推荐其在首次确诊后马上开始ULT。应使痛风患者完全了解ULT的知识，并完整地参与到使用ULT的决策过程中。ULT可以使尿酸结晶沉积物溶解，使痛风症状消失，只要血尿

25、酸水平一直保持在目标水平。自2006年以来，大量研究显示适当的ULT可以减少痛风发作的频率，而一旦所有的结晶都溶解，就能避免复发（97-99）。另外，有效的ULT可以减少痛风石的大小及数量（97,99,100），并促使痛风石消失，从而改善痛风患者生活质量（101,102），因为痛风石可以严重损害患者的生活质量（103-106）。有些研究支持表明这样一种观点，即痛风是死亡的一个风险因素，特别是由心血管原因引起的死亡（17,107,108），也是肾损害的一个风险因素（51），如前所述（见第三条首要原则）。2006版建议中专家团建议仅对有特定严重临床表现的患者进行ULT，这些临床表现包括急性复发发作

26、及痛风石（第7条），本版建议与其不同，目前工作组建议第一次发病后尽早开始ULT（如果可能的话）。事实上，工作组认为将ULT推迟到第二次或第三次痛风发作时再进行，会使患者体内尿酸结晶负荷更重，从而使其溶解更难，并使患者高尿酸血症持续时间更长，而这对心血管系统和肾脏是有害的（51,56,107-110）。因此，ULT应当尽早开始这条建议主要是基于专家意见，但也考虑了那些提示黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）对心血管和肾脏有好处的研究（113-116）。一项随机交叉研究表明黄嘌呤氧化抑制可以提高慢性稳定性心绞痛患者的运动能力（117）。流行病学研究提示别嘌呤醇可能减少充血性心衰伴痛风史患者的致残率和致死率

27、（118,119），不过近期针对心衰及有高尿酸血症而无痛风的患者进行的一项随机研究并未确认这种益处（120）。另外，药物-流行病学研究报道称别嘌呤醇的使用可能与心肌梗塞风险下降近20%有联系（121,122）。但是工作组也承认，在这一领域还需更多的组织良好的研究作为依据，因为最近也有研究产生了矛盾的结果（123,124）。本条建议也强调了必须尽早开始ULT，特别是对有合并症和/或血清尿酸水平8mg/dL的患者。对血尿酸水平高的患者，鼓励其尽早开始ULT，这是因为研究表明血尿酸水平高会增加痛风发作的频率（125-127）。与之相似，一项在大量痛风患者中进行的研究发现高血压，缺血性心脏病以及慢性肾

28、病都与痛风发作的复发风险有关系，因此对有合并症的患者应当尽早治疗（128）。痛风起病年龄较轻也是痛风程度严重的一个指标（129），应当鼓励尽早治疗。本条建议再次强调了让患者完全了解ULT，并使其参与到ULT决策过程中的重要性，这是为了确保患者能坚持ULT，让患者本身能得到最佳收益。最后，应该在痛风发作期间使用降尿酸药物，还是像传统上那样等痛风发作终止后观察两周再降尿酸，这一点工作组不做引导。两项较小规模的研究提示在急性痛风发作期间开始使用别嘌呤醇，与痛风发作后延期使用相比，既不会延长痛风发作的持续时间，也不会使其更加恶化（130,131）。不过，工作组认为由于这两项研究患者数量少（分别为51和

29、31个），所以不能得出任何确定的结论，并且研究中使用的别嘌呤醇剂量为200300mg，这不能推广到更有效的降尿酸药物上，比如非布索坦，或是一种XOI联用一种排尿酸药物。6. 对进行ULT的患者，应监测其SUA水平，使其维持在6mg/dL（360mol/L）。对严重痛风患者（痛风石，慢性关节病变，痛风频繁发作），建议控制SUA水平5mg/dL，使尿酸结晶更快溶解，直到尿酸结晶全部溶解，痛风消失为止。不建议长期控制SUA3mg/dL。与2006版建议第8条类似，工作组建议对所有痛风患者均采用“控制目标水平”的治疗策略，将SUA控制在6mg/dL的水平，该水平低于单钠尿酸盐的饱和浓度（132），可以

30、使所有的尿酸盐结晶得到溶解（133）。由于尿酸盐结晶溶解的速度取决于SUA水平（134,135），所以工作组也建议对尿酸盐结晶负荷较高的严重痛风患者，将其SUA水平控制在5mg/dL以下，直到所有的尿酸盐结晶都溶解掉。工作组也赞同当尿酸盐结晶全部溶解后，应当减少ULT的剂量，维持SUA6mg/dL，避免形成新的尿酸盐结晶即可。有些但不是全部研究（136-138）提示尿酸可能对各种神经退变性疾病有保护作用，比如帕金森病，阿尔茨海默病或是侧索硬化症（139-142）。根据这些数据，以及ULT可以有效降低SUA水平这一事实，工作组不建议长期维持SUA水平低于3mg/dL，长期是指数年以上。7. 所有

31、ULT均应从低剂量开始，然后慢慢加量直到SUA降至目标水平。应终身维持SUA6mg/dL（360mol/L）。工作组建议，在可进行ULT的情况下，任何患者的ULT都应该从低剂量开始，慢慢加大剂量。2006版建议第9条提出，这种方法可使治疗开始期间急性痛风发作次数减少（28），从而提高患者对ULT的坚持性，因为一些研究表明患者对ULT的坚持性较低（27,143,144）。在单钠尿酸盐结晶完全溶解后，应终身维持SUA6mg/dL。事实上，一项研究表明在治疗成功的患者中，有大约40%的人在撤去ULT 5年后出现痛风复发（145）。因此，规律监测SUA水平是治疗的一个关键方面。8. 对肾功能正常的患者

32、，建议使用别嘌呤醇作为一线ULT药物，以低剂量起始（100mg/day），如需加量，每2-4周加量100mg，使血尿酸水平达标。若适当剂量的别嘌呤醇不能使SUA水平达标，可改用非布索坦或一种排尿酸药物，或两者联用。若患者无法耐受别嘌呤醇，也可使用非布索坦或排尿酸药物。如2006版第9条所述，工作组推荐使用别嘌呤醇作为肾功能正常患者的一线ULT药物。本版本条建议考虑到了该药的功效，价廉，以及安全。自2006年以来，两项随机对照研究证实，与安慰剂组相比，别嘌呤醇（300mg/day）有良好的降尿酸效果（97,130）。对ULT的医学-经济学研究表明，按逐渐加量的方式将别嘌呤醇作为一线药物使用在经济

33、学上是合算的（146,147）。别嘌呤醇应从低剂量开始（100mg/day）以减少早期痛风发作（28），也是因为高起始剂量可能会增加严重皮肤不良反应（SCARs）出现的风险（15）。别嘌呤醇最常用的剂量是300mg/day，在肾功能正常的患者中，有30%-50%的人使用这个剂量无法使SUA达到6mg/dL（360mol/L）（28,148,149）。工作组建议对这些患者按逐渐加量的方式增加别嘌呤醇用量，使血尿酸达标。别嘌呤醇剂量增至600-800mg/day可使75%-80%的人SUA水平6mg/dL（360mol/L）（28,150）非布索坦是一种强效非嘌呤类选择性XOI，在欧洲已获批准，日

34、常剂量为80mg或120mg。该药在肝脏代谢，肾脏排出不是其主要的清除途径，因此它可用于轻度到中度肾功能衰竭患者。一项短期期实验（151）及三项大型随机对照试验（见在线补充材料）显示，与常见固定使用300mg/d剂量别嘌呤醇相比，使用非布索坦（80或120mg每日）有更好的降尿酸效果（97,98,149）。在非布索坦的关键实验中描述过皮肤反应（97,149）。尽管有使用非布索坦的患者出现SCARs的案例（152,153），近期的证据却并不支持别嘌呤醇与非布索坦之间有任何交叉反应（153,154）。因此，工作组认为对别嘌呤醇有过敏反应并不能成为使用非布索坦的禁忌征，但强调对这些患者需要小心跟踪。

35、对单用别嘌呤醇不能取得满意控制效果的患者，有条件的情况下推荐使用排尿酸药物，单独使用或与别嘌呤醇联用。苯溴马隆（50-200mg/d）是一种比丙磺舒（1-2g/d）更强效的排尿酸药物（155）。在一项针对使用300mg/d剂量别嘌呤醇效果不满意患者的随机对照研究中，改用苯溴马隆（200mg/d）或丙磺舒（2g/d）后，分别有92%和65%的患者SUA水平达到了300mol/L（5mg/dL）（148）。最后，2006版建议未提出别嘌呤醇与一种排尿酸药物联用，而本版建议提出了这种治疗方案，这是因为一些无对照组实验提示丙磺舒-别嘌呤醇联用（156-158）或苯溴马隆-别嘌呤醇联用（135）比单用别

36、嘌呤醇更有效。此外，新出现的排尿酸药物，比如lesinurad，在期实验中与别嘌呤醇联用时显示出了很有希望的结果（160）。9. 对肾功能损害的患者，别嘌呤醇的最大剂量应根据肌酐酸清除率进行调整。若在此剂量下SUA无法达标，患者应改用非布索坦，或苯溴马隆，可与别嘌呤醇联用或单用，但若患者eGFR30mL/min，则不可使用。2006版第9条建议提出根据肌酐酸清除率调整别嘌呤醇剂量，本条目予以保持。对肾功能衰竭的患者使用别嘌呤醇的最大忧虑是可能发生SCARs，包括伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药疹，Stevens-Johnson综合征（SJS）以及毒性表皮坏死。自2006年以来，有些研究深入探讨

37、了别嘌呤醇诱导的SCARs。人们发现在欧洲，与SJS或毒性表皮坏死有关的药物中，最多见的是别嘌呤醇（161）。别嘌呤醇诱导的SCARs较为少见，美国使用别嘌呤醇的患者中，SCARs发病率约为0.7/1000患者每年（162），但致死率高（25%-30%）（163-165）。肾功能衰竭与SCARs风险增高有关，并且结局不佳（163,164）。肾功能下降会造成清除率下降，血清羟嘌呤醇水平增高（164,166），这可以诱发SCARs中的细胞毒性T细胞反应，并启动超敏反应（167）。在一些研究中，将别嘌呤醇剂量增加到超过肌酐清除率所允许的上限后，没有引起SCARs（14,168），但由于这些研究涉及的

38、患者数量很少，并且已知SCARs的发病率极低，工作组认为这些研究者可能没有办法去发现二者之间潜在的联系。因此，由于已知SCARs极为严重，且有其它治疗选项比如非布索坦，和大部分管理机构的要求一样，工作组对于将肾功能损害患者别嘌呤醇的剂量根据肌酐清除率调整到最大（169）这一做法持保守态度。由于不同国家之间，对肾病患者的别嘌呤醇推荐剂量有些许不同，工作组建议参考当地的药品摘要。已经发现对慢性肾病患者，与使用根据肌酐清除率调整了剂量的别嘌呤醇相比，使用非布索坦效果更好（149,170），因此可用于这些患者。最后，对eGFR30mL/min的患者不建议使用苯溴马隆，但可在轻度至中度肾损害患者中使用（

39、171,172），因为它主要通过肝脏代谢。10. 结晶明确的，身体严重虚弱的，生活质量很差的慢性白垩性痛风患者，任何其它可用药物均无法使SUA达标（包括联用），此时可用聚乙二醇化尿酸酶。自上一版EULAR建议以来，出现了聚乙二醇化尿酸酶这种新药物，它是针对难治型痛风的一种强效ULT药物，聚乙二醇化尿酸酶是一种聚乙二醇化的尿酸酶，由经过基因改造的大肠杆菌菌株产生，可催化尿酸氧化成尿囊素，尿囊素是一种更易溶解的终末产物（173）。两项重复6个月的随机，双盲，以安慰剂为对照组的期实验中（99,100）评估了该药的效果。在该研究中，与，接受聚乙二醇化尿酸酶（8mg，每两周一次）的患者，药物治疗有反应（

40、SUA6mg/dL）的人数比例平均为42%，接受安慰剂治疗的患者起效人数比例为0%。在两周一次接受聚乙二醇化尿酸酶的患者中观察到有约25%的人出现了过敏反应，这可能是因为身体产生了针对性抗体。在聚乙二醇化尿酸酶的安全性及对难治型痛风患者的有效性得到证明的情况下，工作组推荐将其用于临床上严重的已有结晶的痛风患者，这种患者通过传统的ULT无法得到适当的治疗效果，哪怕是一种XOI与一种排尿酸药物联用。对使用聚乙二醇化尿酸酶治疗的持续时间尚无一致看法。但是一致认为如果可能的话，一旦所有痛风石消失，就应改用口服ULT。11. 接受髓袢利尿剂或噻嗪类利尿剂的患者如果出现痛风，在可能的情况下应该更换利尿剂；

41、对高血压患者，考虑使用洛沙坦或钙通道阻滞剂；对高脂血症患者，考虑使用斯达汀或非诺贝特。本建议与2006版第12条建议类似。但是，除洛沙坦外，工作组现在还建议考虑对痛风患者使用钙通道阻滞剂。大量流行病学研究发现，与近期使用钙通道阻滞剂和洛沙坦有关的新发痛风的相对风险分别为0.87（95% CI，0.82 - 0.93）和0.81（95% CI，0.70 - 0.94）（175）。最后，非诺贝特和斯达汀的排尿酸作用已经被深入地证实了（178，179）。讨论本次更新的EULAR建议旨在向医生风湿病学家，全科执业医师，以及其他医师提供最佳的实用策略，以管理痛风患者的高尿酸血症和痛风发作（Fig.1，F

42、ig.2）。作为一线医疗服务提供者，全科执业医师在痛风的治疗中起主要作用。同样地，慢性病管理中患者的参与是非常关键的。因此，与2006版建议相比，本次工作组中包括两位全科执业医师及两位患者，这是为了让本病的利益相关方更广泛地参与进来。如前所述，痛风主要由全科执业医师进行管理，并且工作组承认我们缺乏在社区医疗机构中组织的实验；本文中提到的大部分随机对照试验是在三级医疗机构中组织的。总而言之，这套建议经过了外来的全科执业医师及风湿病学家的仔细排列（见在线补充材料）。自2006年以来，对痛风的理解已经发生了改变。发达国家中痛风发病率的增高，关节炎本身的严重性，以及不断增加的关于痛风和心血管时间，肾衰

43、竭以及死亡有关系的证据，都强化了这样一种认识，即痛风决不能被忽略，必须妥善治疗（6）。此外，自2006年以来，治疗措施已有极大发展，非布索坦和聚乙二醇化尿酸酶均已被批准，IL-1阻断剂在治疗痛风发作方面的功效得到阐明，出现了新型ULTs（11,12,181）。顺应形势，工作组将之前的2006版建议的每一条都进行了修改，以适应所有的这些最新进展，以及由近年来的研究证据所改变的观念。与2006年相比，在用于管理高尿酸血症的治疗策略方面，最关键的变化是建议ULT逐渐加量，并且从本病极早期即开始进行，建议一种XOI与一种排尿酸药物联用，以及对严重痛风患者建议控制SUA5mg/dL（300mol/L）以

44、加速结晶溶解。工作组坚信对高尿酸血症的治疗应当以目标为导向，并且不要拖延，以免使无症状尿酸沉积物进一步长期存在（182-184）。另外，推荐采用“低剂量开始，慢慢加量”的方法，因为这可能使治疗起始期间急性痛风的发作次数减少，从而可能提高患者对ULT的坚持性。工作组意识到本文中提到的所有ULTs，特别是排尿酸药物，不是在所有的欧洲国家中都能轻易使用的。但是，工作组认为在无法使用新ULT药物的情况下，这些老药物可能对那些单用别嘌呤醇或非布索坦不能充分控制血尿酸水平的患者产生益处。值得注意的是，建议苯溴马隆或丙磺舒联用一种XOI，这是一种新策略，应该有助于医师控制那些不能被单一药物有效控制，也无法使

45、用聚乙二醇化尿酸酶的严重痛风。这条建议没有严格的证据作为基础，更多地是基于专家意见，以及来自近期期实验的数据，这些数据显示别嘌呤醇或非布索坦与一种靶向URAT1的新型排尿酸药物lesinurad联用是有效的（11,160）。这些经过修订后的EULAR建议在某些方面与2012年美国风湿病学会（ACR）指南有所不同（185,186）。举例来说，ACR推荐别嘌呤醇或非布索坦作为一线治疗药物，而EULAR推荐别嘌呤醇作为一线治疗药物，在不能达到预定SUA水平时，才用非布索坦。如前面提到的那样，这条建议并非因为有力证据支持，而是更多的考虑到这两种药物在其最佳剂量时，所需的费用及产生的效果，也考虑到了一些

46、欧洲国家所支持的规范。重要的是，与ACR不同，EULAR建议对肾功能衰竭的患者，调整别嘌呤醇剂量至肌酐清除率，因为这类患者发生SCARs的风险增高（164），并且建议如果SUA不能达标，将非布索坦作为备选。ACR也建议在痛风急性发作早期，进行抗炎治疗后可进行ULT（185）。本文中未建议使用抗炎治疗这种策略。我们的这些建议也没有提出在使用别嘌呤醇之前检测全身HLA-B*5801基因。这种单倍型是别嘌呤醇诱导性SCARs的最强力的风险因素（187），在肾衰竭患者血清中会升高的羟嘌呤醇（164），会优先与HLA-B*58:01蛋白上的多肽结合沟相结合，并以剂量依赖的方式激活T细胞（188,189）

47、。该等位基因携带者与SCARs发病风险增高之间的联系，主要是在这种等位基因出现频率很高的特定种族人群中观察到的，包括中国汉族人，泰国人，以及韩国人（187）。与之相比，在欧洲，这种等位基因出现的频率要低得多，也报导过不存在这种等位基因型的情况下出现的别嘌呤醇诱导性SCARs（190）。尽管在亚洲组织的研究发现筛检HLA-B*5801在经济上是划算的（191,192），并且能降低别嘌呤醇诱导性SCARs的发生率（159），工作组还是认为我们没有充分的理由证明在此等位基因低频率人群比如欧洲人中做这种筛检也是划算的，因此不做明确建议。因此，在使用别嘌呤醇之前进行此单倍型的筛检应由主治医师仔细斟酌，但

48、是主治医师应该清楚携带HLA-B*58.01会带来发生严重过敏反应的遗传性风险。自2006年以来，对痛风发作治疗的建议也得到了极大发展，秋水仙碱的使用应当根据现用药物及现有的合并症进行优化，现在根据痛风发作的严重程度，可以使用口服皮质甾类药物，或是与抗炎药物联用。与秋水仙碱，NSAIDs以及口服皮质甾类药物有关的那些条目现在主要是基于实验证据，而与联合治疗及关节腔内皮质甾类药物注射有关的那些条目主要是基于专家和患者意见，这强调了进一步研究的必要性。另一种被推荐的痛风发作的重要新疗法是对发作频繁，控制不良的患者使用IL-1阻滞。由于其价格，以及一般认为的与IL-1阻断剂有关的感染风险，工作组推荐

49、对禁忌使用秋水仙碱，NSAIDs以及皮质甾类药物的患者使用IL-1阻断剂。最后，强调了需要对患者进行教育，并采用“药物随身携带”这种模式以便痛风发作得到迅速治疗，因为工作组坚信在本病的管理中，患者必须起到关键作用，并完全参与进来。毫无疑问，这些新的EULAR建议在未来数年内需要更新。事实上我们预测，很快就会有关于现有药物及新药物，特别是新型排尿酸药物的数据出现。另外，可能会出现关于治疗策略的研究。工作组诚挚地希望，这些实用建议能提高现有的痛风治疗的质量。Table 1 首要原则及最终版11条痛风治疗建议 首要原则A. 对每位痛风患者，均应使其充分了解本病的病理，有效治疗方案的存在，相关合并症，

50、管理急性发作的原则，以及通过终生降SUA将尿酸盐结晶清除至目标水平以下B. 应对每位痛风患者给予关于生活方式的建议：适当减重，避免饮酒（特别是啤酒和烈性酒）及加糖饮料，避免过量饮食及过量摄入肉和海鲜食品。应鼓励患者饮用低脂乳产品。建议进行规律锻炼。C. 应对每位痛风患者全面筛检相关合并症及心血管风险因素，包括肾损伤，冠心病，心衰，休克，外周动脉病，肥胖，高脂血症，高血压，糖尿病及吸烟，这种筛检应当成为完整的痛风管理方案的一部分。 最终版11条建议1. 痛风急性发作应尽早治疗。应教育患者使其完全了解本病，在首次警告性症状出现时自我用药。对药物的选择应建立在既往禁忌征，患者既往的试验性治疗，痛风发

51、作后的起始时间，以及受累关节的数目和类型。2. 急性痛风发作的一线治疗药物，建议使用秋水仙碱（在痛风发作开始12小时内），发病第一日内，负荷剂量为1mg，1小时后再次给药0.5mg，并/或联用一种非甾类抗炎药NSAIDs（如有必要可加一种质子泵抑制剂，PPI），口服皮质甾类药物（剂量等效于3035mg泼尼松龙每日，使用35日），或关节抽吸并注射皮质甾类药物。对肾功能严重受损的患者避免使用秋水仙碱和NSAIDs。使用强效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制剂（比如环孢菌素或克拉霉素）的患者禁用秋水仙碱。3. 对频繁痛风发作并禁忌秋水仙碱，NSAIDs及皮质甾类药物（口服及注射均禁忌）的患者，应考虑使

52、用IL-1阻断剂来治疗痛风发作。近期感染史是使用IL-1阻断剂的禁忌征之一。在使用IL-1阻断剂治疗痛风发作后，应对降尿酸治疗（ULT）进行调整，以使血尿酸浓度达到目标值。4. 应对患者详细解释及讨论痛风发作的预防性治疗。建议在降尿酸治疗（ULT）的头6个月期间进行预防性治疗。预防方案建议秋水仙碱，0.5-1mg/day，肾功能受损患者应减小剂量。对肾功能受损患者或正在接受斯达汀治疗的患者，患者及医生都应意识到预防性使用秋水仙碱可能产生的神经毒性及/或肌肉毒性。应避免同时开出秋水仙碱加强效P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制剂的方案。若患者禁忌或不耐受秋水仙碱，且不禁忌NSAIDs，可考虑从低剂量

53、开始应用NSAIDs作为预防。5. 对任何初诊即已明确诊断痛风的患者，均应与其讨论并考虑使用降尿酸治疗（ULT）。ULT适用于任何有痛风复发发作（2年），痛风石，尿酸性关节病，及/或肾结石的患者。对患病年龄较小（40岁），或伴有血尿酸水平极高（8mg/dL；480mol/L），以及/或有合并症（肾功能损害，高血压，缺血性心脏病，心衰）的患者，应推荐其在首次确诊后马上开始ULT。应使痛风患者完全了解ULT的知识，并完整地参与到使用ULT的决策过程中。6. 对进行ULT的患者，应监测其SUA水平，使其维持在6mg/dL（360mol/L）。对严重痛风患者（痛风石，慢性关节病变，痛风频繁发作），建议

54、控制SUA水平5mg/dL，使尿酸结晶更快溶解，直到尿酸结晶全部溶解，痛风消失为止。不建议长期控制SUA3mg/dL。7. 所有ULT均应从低剂量开始，然后慢慢加量直到SUA降至目标水平。应终身维持SUA6mg/dL（360mol/L）。8. 对肾功能正常的患者，建议使用别嘌呤醇作为一线ULT药物，以低剂量起始（100mg/day），如需加量，每2-4周加量100mg，使血尿酸水平达标。若适当剂量的别嘌呤醇不能使SUA水平达标，可改用非布索坦或一种排尿酸药物，或两者联用。若患者无法耐受别嘌呤醇，也可使用非布索坦或排尿酸药物。9. 对肾功能损害的患者，别嘌呤醇的最大剂量应根据肌酐酸清除率进行调整

55、。若在此剂量下SUA无法达标，患者应改用非布索坦，或苯溴马隆，可与别嘌呤醇联用或单用，但若患者eGFR30mL/min，则不可使用。10. 结晶明确的，身体严重虚弱的，生活质量很差的慢性白垩性痛风患者，任何其它可用药物均无法使SUA达标（包括联用），此时可用聚乙二醇化尿酸酶。11. 接受髓袢利尿剂或噻嗪类利尿剂的患者如果出现痛风，在可能的情况下应该更换利尿剂；对高血压患者，考虑使用洛沙坦或钙通道阻滞剂；对高脂血症患者，考虑使用斯达汀或非诺贝特。Box 1 进一步研究的建议探讨低剂量NSAIDs或泼尼松龙预防ULT诱导性痛风发作的效力对阿那白滞素与传统抗炎药物在治疗痛风发作方面的效果进行直接比较

56、早期低剂量使用秋水仙碱与早期使用NSAIDs或口服皮质甾类药物或可能出现的新型药物，持续一周以上，对痛风发作治疗效果的对比治疗痛风急性发作的最优联合疗法的研究开始ULT后出现痛风发作的风险因素研究血尿酸水平极低对中枢神经系统的长期影响XO抑制和/或血清尿酸低水平对心血管疾病的潜在益处ULT对肾功能的影响白垩性痛风患者的最佳治疗策略对新出现的排尿酸药物，与别嘌呤醇或非布索坦进行直接比较（效果，副作用，效用比）在非亚裔患者使用别嘌呤醇之前确定HLA-B*58:01基因型的效用比ULT期间结晶溶解的可视化成像更多研究应在社区医疗机构中组织NSAID，非甾类抗炎药；ULT，降尿酸治疗。Fig.1 根据EULAR建议整理的急性痛风发作管理方案。括号中的字母及数字表示table 1中的相应条目。强效P-糖蛋白或CYP3A4抑制剂是指环孢菌素，克拉霉素，酮康唑，以及利托那韦。IL，白细胞介素；NSAID，非甾类抗炎药；PPI，质子泵抑制剂；ULT，降尿酸治疗。Fig.2 根据EULAR建议整理的痛风患者高尿酸血症管理方案。括号中的字母及数字表示table 1中的相应条目。SUA，血尿酸；ULT，降尿酸治疗；XOI，黄嘌呤氧化抑制剂；，在此阶段，也推荐别嘌呤醇与一种排尿酸药物联用。