铁代谢的基础与临床OPT

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1、铁代谢的基础与临床铁代谢的基础与临床目录铁的代谢铁缺乏与相关疾病缺铁性贫血的诊断铁的重要性红细胞(RBCs)的生成骨髓血液循环铁CFU-E在高浓度的促红细胞生成素的存在下形成原红细胞 计数的细胞是网织红细胞，它占血液循环的总红细胞数的1%红细胞能存活120天，被脾脏破坏，红细胞的生成应该等于红细胞的破坏Kalantar-Zadeh et al.Adv Chronic Kidney Dis.2009;16:143-51.细胞成熟的时间(天)0 12 18 20 22 25 干细胞BFU-E(早期红系祖细胞)CFU-E(晚期红系祖细胞)RBCs网织红细胞原红细胞BFU-E 在白介素-3和促红细胞生

2、成素的存在下形成CFU-E促红细胞生成素铁是红细胞合成的必须因素4铁(Fe)是合成血红蛋白的必需原料促红细胞生成素(EPO)：主要促进晚期红系祖细胞(CFU-E)的增殖，促进红系组细胞向原红细胞分化，促进网织红细胞的成熟与释放肾脏是产生EPO的主要部位，5%10%的EPO由肾外组织(如肝脏)产生叶酸和维生素B12是DNA合成过程中的重要辅酶4铁参与血红蛋白的合成5原卟啉+铁血红素 +血红蛋白 珠蛋白血红蛋白结构血红素分子血红素分子(铁原卟啉铁原卟啉IX)结构结构李蓉生.中国全科医学.2006;1579-1580 四个亚基 两个亚基 两个亚基 铁 亚铁血红素 结合4 O2红细胞链铁链链链亚铁血红

3、素组斜齿轮形状的多肽分子目录铁的代谢铁缺乏与相关疾病缺铁性贫血的诊断铁的重要性铁 铁元素普遍存在的氧化态是亚铁(Fe2+)和 三价铁(Fe3+)在我们周围占最大比例的铁是具有较低生物利用度的氧化Fe3+只有 Fe2+能被人体吸收7钱忠明,柯亚主编.铁代谢与相关疾病.北京:科学技术出版社.2010;P1铁的来源陆再英,钟南山主编.内科学.人民卫生出版社.2008.P571外源性每天从食物中摄取铁11.5mg铁的来源内源性衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬后，分解出的铁被利用，是人体铁的主要来源十二指肠肠细胞膜上的DMT1,二价金属离子转运蛋白1铁吸收的过程Fe2)Fe3+)胃酸小肠吸收进入到细胞钱忠明,

4、柯亚主编.铁代谢与相关疾病.北京:科学技术出版社.2010;P11铁吸收的形式来自铁盐、铁蛋白、含铁血黄素及植物性食物中的高铁化合物等吸收取决于铁原子的价数、可溶性及食物中鳌合剂的存在Fe+易吸收；胃酸可增加非血红素铁的溶解度来自血红蛋白、肌红蛋白及动物性食物的其它血红素蛋白血红素蛋白经消化后游离出血红素分子，直接被肠粘膜细胞摄取血红素的吸收一般不受食物成份影响，吸收率高血红素铁非血红素铁钱忠明主编.铁代谢基础与临床.科学出版社.2000.P45铁的转运及分布食物中的铁Fe()10mg铁吸收铁转运转铁蛋白储存铁肝、脾、网状内皮细胞促红细胞生成素骨髓红细胞生成红细胞200mg促红细胞生成素肾脏1

5、2mg12mg肠铁在机体内的状态及分布吸收转运(转铁蛋白)转运铁功能铁储存铁 25%的铁(约8001200mg)储存于肝、脾、骨髓网状内皮系统 主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式存在 当储存于组织细胞中的铁过剩时，浓缩形成含铁血黄素 成份约占机体总铁量的75 功能性铁以血红蛋白结合铁为主(约2500mg)肌红蛋白及各种酶含活性铁400mg 极少部分(约4 mg)以转铁蛋白结合铁的转运铁形式存在于血浆中，处于储存铁与功能铁之间李蓉生.中国全科医学.2006;1579-1580铁的排泄 铁每天主要随胃肠道上皮细胞、胆汁等排出，泌尿生殖道及皮肤、汗液、脱落细胞亦可丢失极少量的铁,总量约为1mg 育龄妇女

6、平均每天排出的铁约为1.5 2.0mg李蓉生.中国全科医学.2006;1579-1580铁吸收的调节 小肠对铁的吸收速度有调节能力 小肠粘膜细胞的铁含量决定铁的吸收量，粘膜细胞在不依赖于体内铁储存状态的情况下，短期控制铁吸收 铁缺乏患者血红素铁的吸收显著高于正常人 铁调肽/铁调节激素(Hepicidin)是一种细胞因子诱导的抗菌蛋白，在肝脏中产生、在血液中循环、从尿中排泄 Hepicidin是一种铁平衡的中心调节器，因为它控制母体-胚胎铁转运的效率、饮食铁的吸收和网状内皮系统的铁再循环 血浆Hepcidin浓度降低，使小肠粘膜细胞中的膜铁转运蛋白数量增加，铁吸收也增加 铁和炎症性细胞因子可上调

7、Hepcidin产生，低氧可下调Hepcidin产生钱忠明,柯亚主编.铁代谢与相关疾病.北京:科学技术出版社.2010;P83-85影响铁吸收的因素对非血红素铁吸收的影响食物促进剂动物组织如肉、家禽和鱼的蛋白质抗坏血酸其他有机酸：如柠檬酸、苹果酸植物蛋白的某些降解产物抑制剂植酸盐：麦麸、糙米等多酚：是茶和咖啡的组分钙及其他金属与矿物质胃液中的胃酸及覆盖在肠粘膜上的粘液与黏蛋白在非血红素铁的吸收中起重要作用钱忠明,柯亚主编.铁代谢与相关疾病.北京:科学技术出版社.2010;P83-85食物的影响储存部位：肝脏、脾、肺、骨髓和巨噬细胞铁的储存贮存形式铁卟啉类非铁卟啉类血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素及

8、酶转铁蛋白、铁蛋白、乳铁蛋白、含铁血黄素、无机铁和不稳定的储存铁或铁池在所有细胞中，如果摄取的铁超越其当时代谢的需求，铁将被暂时贮于铁蛋白中，其中，网状内皮系统的巨噬细胞和肝细胞最适于铁的贮存钱忠明主编.铁代谢基础与临床.科学出版社.2000.P101-102各脏器和铁代谢合成铁调肽人体1/3的储存铁存在于肝脏合成转铁蛋白在必要时，如红细胞生成增多需要释放贮存的铁时，肝脏参与铁进入和输出红细胞的双向运输过程铁贮存的部位红细胞生成及血红素合成的部位机体利用铁的主要部位铁贮存的部位破坏衰老红细胞，释放出血红素，血红素进一步降解为铁和胆绿素1.钱忠明主编.铁代谢基础与临床.科学出版社.2000.P1

9、01-1022.陈宝安等.癌症.2010;29(4):500-504铁的毒性 +1e-+1e-+1e-+1 e-O2 O2-H2O2 OH H2O +2H+OH-+H+18 铁离子具有毒性，是因其具有催化不同的氧化/还原反应的能力，它能催化体内有毒性的活性氧(ROS)的形成 ROS，特别是 OH，是非常强的氧化剂，它反应非常快，非选择性的作用于活细胞中发现的几乎所有分子类型：糖，蛋白，核酸 和脂肪酸 术语“氧化应激”是指细胞成分，例如DNA、蛋白、脂肪和糖，被氧化到一定程度而对细胞或组织产生伤害 ROS是当氧分子(O2)被还原为水(H2O)时在系列的1-电子摄取4步反应中出现的化学簇：铁中毒

10、当肠腔内铁的浓度很高，如口服大剂量铁盐时，小肠会失去吸收铁的调节能力，结果大量铁可进入肠粘膜细胞。因此误服大剂量无机铁盐可以引起急性铁中毒 急性铁中毒死亡率高(20%)，多数一周内，见于儿童，成人比较少见 中毒剂量：金属铁致死剂量200900 mg/kg 血浆铁91 mol/L是中重度中毒标志 机理：抑制线粒体功能 表现：腹痛、呕吐、呕血、黑便和代谢性酸中毒 治疗：去铁敏、去铁胺19钱忠明,柯亚主编.铁代谢与相关疾病.北京:科学技术出版社.2010;P4 目录铁的代谢铁缺乏与相关疾病缺铁性贫血的诊断铁的重要性铁缺乏的原因铁的需求增加铁的摄取或吸收降低 需求增加 青少年快速增长 怀孕和哺乳 失血

11、增加 月经量大 消化道失血 献血吸收功能受损膳食摄入量不足小肠吸收不良Oliveira F,et al.J Clin Lab Anal.2014 May;28(3):210-8.一些铁储备足够或甚至过多的患者，当其储存的铁不能快速转运以满足骨髓受到EPO刺激后生成红细胞时对铁的大量需求，可能发展为功能性缺铁 为使重组人促红细胞生成素(rHuEPO)治疗达到最佳效果，应有充足的铁以维持血清铁蛋白100 mg/L，低色素红细胞10%，转铁蛋白饱和度20%1 检测功能性缺铁有三个重要方法，即检测血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度和低色素红细胞 功能性缺铁是rHuEPO治疗反应差的最常见原因，治疗功能性缺铁可

12、优化rHuEPO治疗效果，并防止rHuEPO浪费 功能性铁缺乏1.European Best Practice Guideline 2004铁缺乏的分期正常正常储铁减少缺铁性红细胞生成减少正常缺铁性贫血第1阶段体内贮存铁减少或消失，但尚未影响红细胞生成，血清铁、血红蛋白都正常第2阶段：指红细胞生成所需铁已供给不足，表现为储铁减少或消失，血清铁、转铁蛋白饱和度下降，但尚未出现明显贫血第3阶段指循环内血红蛋白总量减少，除上二阶段表现外，还有血红蛋白浓度、红细胞积压下降贮存铁转运铁红细胞系铁钱忠明主编.铁代谢基础与临床.科学出版社.2000.P185内科住院患者铁缺乏常见内科住院患者铁缺乏常见对32

13、9例内科住院患者进行铁指标检测，45例(13.7%)患者铁缺乏高达2/3内科住院患者可能未进行铁缺乏诊断Balthasar L.Hug,et al.Swiss Med Wkly.2013;143:w13847慢性肾脏性疾病患者铁缺乏常见 CKD 期贫血患病率即高达22%，随着肾功能下降贫血患病率进一步升高，CKD 期高达98.86%1 CKD 分期越晚，贫血患病率越高1 促红细胞生成素缺乏和铁缺乏是CKD患者贫血的主要原因2 超过1/3的CKD患者铁缺乏2 15%22%的HD患者和41%45%的PD患者绝对铁缺乏31.丁小强等.复旦学报(医学版).2009;36:562-5652.Agarwa

14、l AK.J Am Med Dir Assoc 2006;7:S7-123.Iain C.Macdougall,et al.Nephrol Dial Transplant.2000;15:2032COPD患者中缺铁性贫血较常见Silverberg et al.BMC Pulmonary Medicine 2014;14:24 一项对住院的107例COPD患者研究发现，43.9%的患者贫血，对其中18例患者进行铁指标检测，全部患者均铁缺乏，COPD患者中铁缺乏常见 贫血增加患者住院率和死亡率 COPD患者贫血主要由炎症引起，细胞因子的增加引起贫血和铁缺乏缺铁性贫血和缺血性中风相关与无IDA缺血性

15、患者相比，IDA缺血性患者调整后的OR值为1.45(95%CI：1.431.58)Chang YL,et al.PLoS One.2013;8(12):e82952铁缺乏和慢性心力衰竭 30%50%的慢性心力衰竭患者铁缺乏 铁缺乏增加慢性心力衰竭患者死亡率和心脏移植的风险 铁缺乏是慢性心力衰竭严重程度的独立预测因子 目前铁缺乏是慢性心力衰竭的一个新兴治疗靶点Cohen-Solal A,et al.Heart.2014;pii:heartjnl-2014-305669.非酒精性脂肪肝患者易发生缺铁性贫血 非酒精性脂肪肝患者易发生缺铁性贫血，发生率高达34%与无铁缺乏的非酒精性脂肪肝患者相比，铁缺

16、乏的患者具有显著的肥胖症，糖尿病，代谢综合征，P0.01Asma Siddique,et al.Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014;12:1170-1178 女性男性无肥胖肥胖经期规律经期不规律无DMDM无MSMS血清铁调肽(ng/Ml)+*+*+：P0.01；*P：0.05缺铁性贫血是炎性肠道疾病(IBD)产生的一个最常见原因 贫血是患者发生IBD病理过程的一个重要原因 铁缺乏是患者贫血的最常见原因Danila Guagnozzi,et al.World J Gastroenterol.2014;3542-3551缺铁性贫血的临床表现贫

17、血表现组织缺铁表现缺铁原发病表现常见乏力、易倦、头昏、头痛、耳鸣、心悸、气促、纳差等；伴苍白、心率增快精神行为异常，如烦躁、易怒、异食癖；体力耐力下降；儿童生长发育迟缓、智力低下；口腔炎、舌炎、口角炎、缺铁性吞咽困难；毛发干燥、脱落，皮肤干燥；指甲缺乏光泽、易裂，重者指甲变平，凹下成勺状如消化性溃疡、肿瘤或痔疮导致的黑便、血便或腹部不适，肠道寄生虫感染导致的腹痛或大便性状改变，妇女月经过多，肿瘤性疾病的消瘦，血管内溶血的血红蛋白尿等陆再英,钟南山主编.内科学.人民卫生出版社.2008.P571目录铁的代谢铁缺乏与相关疾病缺铁性贫血的诊断铁的重要性 Galenica Gruppe 8/7/202

18、2缺铁性贫血的诊断血红蛋白 Hb降低 贫血 铁状态的评估孕妇11.0 g/dl成人女性12.0 g/dl成人男性13.0 g/dl缺铁性贫血(IDA)MCV80血清铁蛋白(SF)MCV,80缺铁性贫血缺铁性贫血的诊断的诊断参数参数缺铁缺铁性贫血性贫血诊断诊断小细胞低色素性贫血女性：12 g/dL Hb:男性：13 g/dL孕妇：11 g/dLMCV80 fL，Mch27pg,MCHC32%血清铁蛋白(SF)12 g/L转铁蛋白饱和度(TSAT)15%?骨髓铁染色显示骨髓小粒可消失，铁粒幼细胞45g/gHb第八版 内科学 2013小细胞低色素性贫血小细胞低色素性贫血IDA慢性感染性贫血慢性感染性

19、贫血地中海贫血地中海贫血环状铁粒幼性贫血环状铁粒幼性贫血MCV80FES LOWFES HIGHFES？骨髓可染铁正常人体的贮存铁为铁蛋白，在骨髓中铁蛋白聚合成为含铁血黄素骨髓内含铁血黄素减少或消失是铁缺乏的特征表现1诊断缺铁性贫血的“金标准”21.钱忠明主编.铁代谢基础与临床.科学出版社.20002.欧阳维富.使用医学杂志.2008;4127-29血清铁(SI)血清铁(SI)是指血浆中与转铁蛋白结合的铁，测定机体循环铁含量1正常情况下仅以其总量的1/3与铁结合，这部分为血清铁，血清铁是与转铁蛋白结合的铁量。2/3未与铁结合的运铁蛋白可称为未饱和的运铁蛋白但血清铁受近期口服铁，感染和炎症等多种

20、因素影响而波动1炎症和恶性肿瘤能导致SI降低，有明显的昼夜变化2,3不能做为反映机体储存铁的可靠指标2，临床上需将SI与血清铁蛋白、转铁蛋白结合起来才能做出诊断31.Char M.Witmer.Pediatr Clin N Am.2013;133713482.赵成艳等.中国实验诊断学.2008;628-6313.钱忠明主编.铁代谢基础与临床.科学出版社.2000转铁蛋白和总铁结合力(TIBC)1.钱忠明主编.铁代谢基础与临床.科学出版社.2000.P1942.Char M.Witmer.Pediatr Clin N Am.2013;13371348主要由肝脏和巨噬细胞合成分布于血浆及血管外液中

21、。血管内外的转运率每小时5%，有效运铁能力大约保持8天 转铁蛋白正常人运铁蛋白血浆浓度为4480 moIL，应用间接法测定，即为总铁结合力。反映转铁蛋白的水平1缺铁时升高1，在营养不良、炎症、慢性感染和癌症患者体内均降低2 总铁结合力转铁蛋白饱和度(TAST)最基本的颜色血清铁占总铁结合力的比值TAST=血清铁/总铁结合力(TIBC)100%1表示可用于合成红细胞的铁的数量1TSAT20%，骨髓中无/几乎无可染铁1,2局限性记录昼夜变化2炎症时是一种急性时相反应2TIBC是一种营养和/或炎症标记物铁缺乏的CKD患者体内TIBC有降低的趋势1.Macdougall IC.Curr Opin Ne

22、phrol Hyperten 1994;3:620-6252.Wish JB.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:S4-8血清铁蛋白(SF)最基本的颜色 储存铁的化合物 体内铁储存最有效的间接评估指标 健康个体内，SF与体内铁储存相关局限性SF正常或过高不能排除功能性铁缺乏在人体内有性别差异(通常女性较低)炎症、感染、肿瘤及肝病均能致急性期反应物升高Wish JB.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:S4-8;2.输血的输血的AE血容量血容量大量输血的后凝血异常大量输血的后凝血异常 脑病脑病小结 铁参与红细胞和血红蛋白的合成 铁来自于外源和内源铁；转铁蛋白是体内铁的转运载体；肝脏、脾和骨髓在铁代谢中发挥重要作用 铁缺乏分为3个阶段，内科住院患者铁缺乏常见，其与多种疾病相关 缺铁性贫血的诊断指标包括骨髓可染铁，SI，转铁蛋白和TIBC，TAST，SF谢谢