有机磷酸酯类中毒及解救

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1、有机磷酸酯类中毒及解救有机磷酸酯类中毒及解救 理论部分理论部分有机磷酸酯类（有机磷酸酯类（organophosphates）:主要作为农业和环境卫生杀虫药，如敌百主要作为农业和环境卫生杀虫药，如敌百虫（虫（d i p t e r e x,美 曲 磷 酯）、马 拉 硫 磷美 曲 磷 酯）、马 拉 硫 磷（malathion）、乐果（、乐果（rogor）、敌敌畏、敌敌畏（DDVP）等，有些则作为战争毒气，如沙林）等，有些则作为战争毒气，如沙林（sarin）、梭曼（、梭曼（soman）和塔崩（）和塔崩（tabun）等。本类药物临床治疗价值不大，主要为毒理学等。本类药物临床治疗价值不大，主要为毒理学意

2、义。属于难逆性抗意义。属于难逆性抗AChE药。药。分子结构分子结构PXORORY式中式中R和和R多是烷基，多是烷基，如如CH3、C2H5、C3H7等；等；Y一般是氧或硫；一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基是烷氧基、烷硫基或卤素。或卤素。乙酰胆碱（乙酰胆碱（ACh）:为胆碱能神经递质，性质不稳定，极易被体为胆碱能神经递质，性质不稳定，极易被体内胆碱酯酶（内胆碱酯酶（AChE）水解。）水解。乙酰胆碱受体：乙酰胆碱受体：毒蕈碱毒蕈碱(muscarine)型胆碱受体（型胆碱受体（M受体受体）烟碱型烟碱型(nicotine)胆碱受体（胆碱受体（N受体受体）中毒机制中毒机制 有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子

3、以共价有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键与键与胆碱酯酶胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸上的羟基相结酯解部位的丝氨酸上的羟基相结合后，生成难以水解的合后，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶，结果，结果使使AChE失去水解失去水解ACh的能力，导致的能力，导致ACh在体内在体内堆积，引起一系列中毒症状。若不抢救及时，堆积，引起一系列中毒症状。若不抢救及时，AChE可在几分钟或几小时内可在几分钟或几小时内“老化老化”。老化老化可能是由于可能是由于磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷氧的一个烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。

4、此时即使用基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用AChE复活药，复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的也难以恢复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可水解出现，才可水解ACh。此过程可能需要几周时。此过程可能需要几周时间。间。丝氨酸谷氨酸COO-NNHO酯解部位酯解部位阴离子阴离子部位部位AChE 谷氨酸COO-POPrOPrHOO丝氨酸NN异氟磷异氟磷磷酸化的磷酸化的AChE不能自动水解不能自动水解谷氨酸COO-POPrOPrHOO丝氨酸NNN+NHON+NHON+NHOOOHPOPrHO解磷定与磷酸化的解磷定与磷酸化的AChE复合物复合物解磷定解磷定磷酸化解磷定磷酸化解磷定中毒表现中毒表现(

5、一一)急性中毒急性中毒1.M样症状样症状眼：眼：瞳孔缩小、视力模糊、眼痛瞳孔缩小、视力模糊、眼痛腺体：流涎、流泪、流涕、出汗或大汗淋漓腺体：流涎、流泪、流涕、出汗或大汗淋漓呼吸系统：胸闷、气短、呼吸困难呼吸系统：胸闷、气短、呼吸困难泌尿系统：小便失禁泌尿系统：小便失禁消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻心血管系统：心率减慢、血压下降心血管系统：心率减慢、血压下降2.N样症状样症状 激动骨骼肌激动骨骼肌M受体：肌肉震颤、抽搐、严受体：肌肉震颤、抽搐、严重者肌肉无力甚至麻痹。重者肌肉无力甚至麻痹。3.中枢症状中枢症状激动中枢的激动中枢的N受体受体:中毒早期以中枢兴奋为主

6、，可有兴奋、不安，继而出中毒早期以中枢兴奋为主，可有兴奋、不安，继而出现惊厥，后期转为抑制，出现意识模糊、共济失调、昏迷、现惊厥，后期转为抑制，出现意识模糊、共济失调、昏迷、并伴有谵妄。并伴有谵妄。严重中毒晚期，出现因呼吸中枢麻痹所致的呼吸抑制，严重中毒晚期，出现因呼吸中枢麻痹所致的呼吸抑制，血管运动中枢抑制引起的循环衰竭，危及生命。血管运动中枢抑制引起的循环衰竭，危及生命。急性中毒死亡可发生在急性中毒死亡可发生在5min至至24h内，取决于摄入体内，取决于摄入体内的毒物种类、量、途径及其他因素。内的毒物种类、量、途径及其他因素。(二二)慢性中毒：慢性中毒：多发生于长期接触农药的人员，突出表现

7、多发生于长期接触农药的人员，突出表现为血液为血液AChE活性持续下降，而临床症状不明活性持续下降，而临床症状不明显。主要症状为神经衰弱综合症候群，头痛、显。主要症状为神经衰弱综合症候群，头痛、头昏、视力模糊、思想不集中、记忆力减退、头昏、视力模糊、思想不集中、记忆力减退、多汗、失眠、易倦、乏力等，偶见肌束颤动及多汗、失眠、易倦、乏力等，偶见肌束颤动及瞳孔缩小。瞳孔缩小。中毒防治中毒防治1.预防预防2.急性中毒的治疗急性中毒的治疗（1）迅速清除毒物以免继续吸收：（皮肤、经）迅速清除毒物以免继续吸收：（皮肤、经口）口）（2）尽快使用解毒药物）尽快使用解毒药物 M受体阻断剂：阿托品受体阻断剂：阿托品

8、(对抗毒蕈碱样作用）对抗毒蕈碱样作用）胆碱酯酶复活药：解磷定胆碱酯酶复活药：解磷定 原则：早期、反复、足量、联合原则：早期、反复、足量、联合敌百虫敌百虫不能用碱性溶液洗不能用碱性溶液洗胃，因可变成毒性更强的胃，因可变成毒性更强的敌敌畏；对硫磷忌用高锰敌敌畏；对硫磷忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。对氧磷而增加毒性。迅速经肾排泄或在肝脏代谢，其t1/2不到1小时 若中毒超过36小时，胆碱酯酶己“老化”，则无效或效差。中毒防治中毒防治胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂-阿托品（阿托品（atropine）治疗急性有机磷中毒的特异性、高效能解毒药物。治疗急性有机磷中毒的特

9、异性、高效能解毒药物。1.对抗体内对抗体内M样作用样作用,减轻或消除减轻或消除M样症状样症状2.对中枢对中枢N受体无明显作用，不能对抗中枢症状受体无明显作用，不能对抗中枢症状胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：碘解磷定碘解磷定 氯解磷定氯解磷定 NCHCH3NOH.I-+NCHCH3NOH.Cl-+解毒机理解毒机理 胆碱酯酶复活药均是吡啶甲醛肟的季铵胆碱酯酶复活药均是吡啶甲醛肟的季铵盐，盐，其化学结构中的肟基具有较强的亲核性。其化学结

10、构中的肟基具有较强的亲核性。季铵盐在体液中离解度较高，形成带正电的阳季铵盐在体液中离解度较高，形成带正电的阳离子，离子，通过静电引力与胆碱酯酶分子中的阴离通过静电引力与胆碱酯酶分子中的阴离子部位相结合，子部位相结合，结合后使肟基趋向于磷酸化胆结合后使肟基趋向于磷酸化胆碱酯酶的磷原子。碱酯酶的磷原子。磷原子是亲电子性的，易与磷原子是亲电子性的，易与亲核性的肟基结合成复合物，后者继而裂解为亲核性的肟基结合成复合物，后者继而裂解为肟肟-磷酸酯和游离的胆碱酯酶，磷酸酯和游离的胆碱酯酶，酶得以复活，酶得以复活，磷酸化解磷定由尿排出。磷酸化解磷定由尿排出。丝氨酸谷氨酸COO-NNHO酯解部位酯解部位阴离子

11、阴离子部位部位AChE 谷氨酸COO-POPrOPrHOO丝氨酸NN异氟磷异氟磷磷酸化的磷酸化的AChE不能自动水解不能自动水解谷氨酸COO-POPrOPrHOO丝氨酸NNN+NHON+NHON+NHOOOHPOPrHO解磷定与磷酸化的解磷定与磷酸化的AChE复合物复合物解磷定解磷定磷酸化解磷定磷酸化解磷定药理作用：药理作用：对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作用。对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作用。不能直接对抗体内积聚的不能直接对抗体内积聚的ACh的作用，对的作用，对M样症样症状效果较差，故应

12、与阿托品合用。状效果较差，故应与阿托品合用。临床应用：临床应用：有机磷中毒解救，但有选择性，在马拉硫磷、对有机磷中毒解救，但有选择性，在马拉硫磷、对硫磷中毒解救时疗效好，在敌百虫、敌敌畏中毒硫磷中毒解救时疗效好，在敌百虫、敌敌畏中毒时疗效稍差，对乐果中毒无效时疗效稍差，对乐果中毒无效。不良反应：不良反应：一般治疗量时，不良反应少见；但如果剂一般治疗量时，不良反应少见；但如果剂量超过量超过2g或静脉注射速度过快，由于药物本身或静脉注射速度过快，由于药物本身的神经肌肉阻断作用和抑制的神经肌肉阻断作用和抑制AChE的作用，可的作用，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐产生轻度乏力、视力模糊、眩

13、晕、恶心、呕吐和心率加快等症状；可引起口苦、咽痛和对注和心率加快等症状；可引起口苦、咽痛和对注射部位的有刺激性。射部位的有刺激性。实验部分实验部分目的目的:观察有机磷酸酯类中毒的症状观察有机磷酸酯类中毒的症状理解解救药阿托品、碘解磷定的解救作用及机制理解解救药阿托品、碘解磷定的解救作用及机制 掌握家兔耳缘静脉注射的方法掌握家兔耳缘静脉注射的方法原理：原理：阿托品阿托品 M症状症状 碘解磷定碘解磷定 M、N症状症状(尤其肌颤效果明显尤其肌颤效果明显)实验动物：实验动物：家兔家兔（2.53.0kg）实验器材：实验器材：实验药品：实验药品：10%敌百虫、0.05%硫酸阿托品、5%解磷定 实验步骤实验

14、步骤：1.抓取 称重-固定 （观察家兔一般状态：瞳孔大小、唾液、呼吸、观察家兔一般状态：瞳孔大小、唾液、呼吸、心率、大小便、肌张力、肌震颤等心率、大小便、肌张力、肌震颤等）2.复制有机磷中毒模型 10%敌百虫1.5ml/kg(iv.)；观察到M症状、N症状出现即为模型建立家兔耳缘静脉注射家兔耳缘静脉注射 兔耳的外缘血管为静脉，中央的血管为动脉。注射前将动物放入兔体固定箱内，使兔头露于箱外，以防注射时挣扎。先除去注射部位的被毛，用左手食指和中指夹住耳缘静脉近心端，使其充血（亦可用动脉夹夹住），并用左手拇指和无名指固定兔耳。用右手持注射器将针头顺血管方向刺入静脉，刺入后再将左手食指和中指移至针头处

15、，协同拇指将针头固定于静脉内，便可缓缓注射。如注射阻力过大或局部肿胀，说明针头未刺入血管，应拔出重新刺入。首次注射应从静脉的远心端开始，以便进行反复注射。3.解毒：M症状出现后，耳缘静脉注射 0.05%atropine 2ml/kg后，观察家兔M症状的缓解情况；待肌颤出现后立即耳缘静脉注射 5%PAM 2ml/kg，并观察家兔N症状的缓解情况。结果结果 呼吸心率瞳孔大小唾液分泌尿和粪便 肌张力肌震颤 给药前中毒阿托品碘解磷定注意事项：注意事项：1.美曲磷脂属于剧毒杀虫剂，且可从皮肤吸收，美曲磷脂属于剧毒杀虫剂，且可从皮肤吸收，如与手接触后，应立即用清水冲洗。如与手接触后，应立即用清水冲洗。2.给家兔美曲磷脂后，给家兔美曲磷脂后，15min仍未出现中毒症状仍未出现中毒症状，可再追加可再追加1/3剂量的美曲磷脂溶液。剂量的美曲磷脂溶液。3.给药剂量一定要准确给药剂量一定要准确。