离子通道概述

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1、离子通道概述离子通道是神经、肌肉、腺体等许多组织细胞膜上的基本兴奋单元。它们产生和传导电信号， 具有重要的生理功能。由于生物物理学和分子生物学的迅速发展，新的研究技术包括膜片钳技术、 分子克隆及基因突变技术等的广泛应用，人们开始从分子水平来解释离子通道的孔道特性、动力学 过程结构与功能的关系以及功能的表达和调节等。第一节离子通道的分类离子通道必须能够开放和关闭才能实现其产生和传导电信号的生理功能。至尽为止离子通道还 没有一个系统的分类法。1、按激活机制划分：电压门控性通道（Voltage-gated channel或电压敏感性通道、电压依赖性 通道、电压操作性通道。其开、关一方面由膜电位（电压

2、依赖性）所决定，另一方面与电位变化的 时间有关（时间依赖性）。这类通道在维持兴奋细胞的动作电位方面起重要作用。女Na、K、Ca、Cl 通道等。.化学门控性通道或递质敏感性通道（Transmitter-sensitive channels递质依赖性通道、配 体门控性通道（Ligand-gated channel）其开、关取决于与该通道相耦联的受体的状态，直接受该受体的 配体的调控。如Ach激活的K+通道，突触后膜的受体离子通道，谷氨酸受体、甘氨酸受体、T-氨基 丁酸受体等。.感觉受体通道（Sensory-receptor channels布于精细的膜结构上或神经末梢上。许多 感觉末梢很小，故任何

3、对代谢或细胞外介质产生的微小干扰都会很快导致膜内物质浓度的变化。这 类通道无特异阻断剂，对离子选择性很差，阳离子或阴离子均可通过。感觉受体有两类：一类是受刺激后受体本身作为通道直接开或关。另一类则要经过第二信使， 才能使通道开或关。某些神经递质可以影响电压门控性通道，而某些化学门控性通道也受膜电位的影响，形成离子 通道的“双闸门机制”。2、按门控的特点来划分三门控性通道、双门控性通道（虹、Ito、Isi）、单门控性通道（Ik、 If）、无门控性通道（Ik1、Ib）。3、按离子电流方向划分：内向电流通道（INa、Isi、If、）。.外向电流通道（吼、Ik、Ito、IkAch、 】kca）。4、按

4、有无时间依赖性划分：时间依赖性通道【版、妇、Ik、If）。非时间依赖性通道（虹、Ib、）。as第二节离子通道的分子结构70年代初期，细胞膜的液态镶嵌模型确立后，就设想离子通道是镶嵌在脂质双分子层中的a型 蛋白质。近年的分子生物学研究已证实所有的离子通道都由跨膜蛋白构成。它们形成的亲水性孔道 使离子得以进行跨膜转运。研究表明，决定通道机能的主要分子结构在进化过程中具有高度保守性。 所有离子通道都从一个共同的古老通道进化而来。电压门控性K+通道在酵母和原生生物都共同拥有， 而电压门控性钙通道始见于较高等的原生生物，Na+通道则仅见于多细胞机体。可见。K+通道在系统 发生上最原始的，Na+、Ca2+

5、通道都是从它进化而来的。所有电压门控性阳离子通道都有大致相同的 蛋白质结构，离子通道蛋白是由许多亚基构成的复合体，其中构成孔道部分的是a （或a1）亚基。 各种电压依赖的离子通道的亚基均在膜上形成四个跨膜区（结构域domains），每个跨膜区由6个呈a 螺旋形式的跨膜肽段（S1-S6）及其间的连接肽链所组成。S5-S6的肽链部分贯穿于膜内，是形成亲 水性孔道而有选择性的让离子通过的部分。称为孔道区或？区。该区也是药物与毒物等从膜外侧或膜 内侧影响通道功能的重要部位。另一个重要的肽段是S4,它含有一些带正电的氨基酸残基（如精、 赖氨酸），且在膜电位变化时可在膜内移动，被认为是通道的电压感受器。不

6、同的通道中还有一些小 亚基如a2、B、5、Y等，目前对它们的功能所知甚少，但可能与通道的调节有关，如B亚基与通 道的失活过程有关。（图示跨膜肽片段）。钠通道一 Na通道的一般概况钠离子通道广泛存在于可兴奋细胞中，现已克隆出至少五中类型的钠通道，其中多数对TTX较 敏感，而心肌细胞中存在的一种类型的钠通道（加型），则对TTX的敏感度较低（较其它钠通道亚型 低约200倍）。其原因可能是P区的结构不同。利用各种膜片电压钳制技术构型，通过TTX标以同位素示踪，研究了各种细胞上钠通道分布的 密度，发现不同种类的细胞膜上密度不一样。例如培养心肌细胞上钠通道密度约1-2个/ m2,而成 年大鼠游离心肌细胞1

7、6个/m2，若以平均密度为6/m2计算，则每cm2膜上有钠通道1.6X109个，每 个开放的钠通道其电流为24PA，即每秒可通个1.5X108个Na+，这个速度比钠泵转运Na+的速度高105 倍。二Na通道分子结构及生物物理特性这种通道蛋白的整体结构呈面包圈样（Bagel-like structure），中心为对Na+具高度选择性的孔道。 采用重组DNA技术，发现它由1820个氨基酸组成，分子量为208,321道尔顿。其中包括一个大的a亚 单位和1-2个小的B亚单位。在通道机能中起核心作用的是a亚单位。（如图）：B亚单位虽不直接构 成离子孔道，但若将其删除，则钠通道所有机能皆丧失。但在心肌细胞

8、上a亚基不与B亚基相连， 单独的a亚基即可表现出完整的通道功能。S5、一S6之间还有两个附加的膜内结构，分别称为SS 和SS2亚区，这些结构在不同进化程度，不同种属的钠通道蛋白质中都呈高度进化保守性。如图：Na+ 通道生理模型。Na+通道对一价离子的选择性顺序为Na+K+Rb+Cs+Ti+，Na+Li+o Na+通道可以透过5种 无机离子和7种有机离子。K+可以通过Na+通道，BNa+不能通过K+通道。直径最小的日+也不能通过， 而且会抑制其它离子通道，Ca2+很难通过Na+通道。Na+通道有三大特征：对Na+选择通透；电压依赖性激活；电压依赖性失活。心肌细胞钠 通道的激活、失活很快，Na内流

9、仅持续数毫秒。Hodgkin和Huxley根据Na+通道的激活曲线为“S” 形，而失活曲线为抛物线形，提出了 Na+通道的电学方程为：【NagENa）gNam3h，=膜电位，ENa=Na+平衡电位，gNa=Na+电导，m=激活参数，m3=需要三个粒子同时到达同一位 置也开放，h为失活参数。该公式第1次提出了Na+通道的激活与失活是两个独立的过程，在此基础上，形成Na+通道的“开 一关一失活”模型。即：通过内侧有控制激活险闸门和控制失活的h闸门，一定程度的去极化打开 m闸门让Na+通过，如果去极化持续保持，则h闸门一直处于关闭状态。在负极化过程中，m闸门关闭， 而h闸门打开，Na+通道失活。三

10、影响Na+通道的常用药物或毒素1.阻断剂、Na+通道阻断剂：河豚毒素（tetradotoxin）与房蛤毒素（saxitoxin），因阻断剂Na通道外口，故胞 外给药才有效 、局麻药，普鲁卡因、利多卡因为脂溶性化合物，也可阻断Na通道，其作用部位为h闸门，从 而改变了正常的激活一失活关系，故为失活促进剂。 、苯妥英钠、卡马西平对Na+通道的作用与局麻药类似。 、季铵化合物QX314、帕乌龙、H+、Ca2+对Na+通道也有一定阻断作用。2.电压门控调制剂a一蝎毒(LqTX)和海葵毒素(ATX),B一蝎毒(CsTX)，箭毒蛙毒素(batrachotoxin，BTX)，木藜 芦碱(grayanotox

11、in，GTX),藜芦碱(Veratridine、乌头碱、除虫菊脂等，它们影响通道的激失活过程， 故又称闸门调制剂。钙通道一钙通道分类：原则上存在两大类钙离子通道，即受体激活的钙通道和电压依赖的钙通道。 但到目前为止，对受体激活的钙通道缺乏了解，而电压依赖的钙通道已进行了大量的工作，下面做 重点阐述。根据其激活电压阈值、失活特性、电导大小、时间和电压依赖性以及药理学敏感性不同 可将其分为分为多种亚型。 、L型：电导较大(25ps)，持续活动时间长，其激活需要较强的去极化，衰减慢(不失活)，普 遍存在于心肌、骨骼肌、神经元等，能与二氢毗啶类DHP特异结合，故也称DHP受体。随时间产生 Rundow

12、n现象严重，可使IcaM少30-50%，应设严格对照组。可被二氢毗啶、异特定、硫氰唑酮等阻 断。Cd2+，Co2+均可阻断。 T型：电导较小(9ps)，阈值低(-70mv，微弱的去极化即可激活)衰减慢(很快失活)，在树突中提 高弱信号有重要意义，对二氢毗啶类的拮抗剂及Cd2+不敏感。 N型：见于神经细胞和突触部位，其电导大小和电压依赖性介于L和T型之间，其阈值高，需 要较强的去极化作用(-30mv左右)才能激活，失活较快。可能调节突触前末梢释放递质。对DHP不敏 感，能被低浓度cd2+所阻断。 P型一为1989年R。Uinos在Purkinje细胞中发现的。对DHP不敏感，但可被蜘蛛毒素FTX

13、所阻 断。 IB型一一种独立的、非常缓慢的Ca2+电流，提供了一种缓慢的去极化作用，是某种起博神经 元和神经内分泌细胞分泌神经激素时爆发性冲动的发生基础。在心肌细胞中是构成背景电流的钙通 道。 Ic型一具多种功能：触发突触小泡释放递质，调节胞浆酶，影响一些动作电位的上升和平台 相。电导值为2040ps。通常的药理学阻滞剂是Co2+、Mn2+、Cd2+、Ni2+和La2+。 其他：受体活化钙通道、第二信使活化钙通道、机械活化钙通道、背景钙通道、钙释放通道。二 钙离子通道的结构Ca2+通道为糖蛋白。心肌、平滑肌的L型Ca2+通道结构已明了。L型结构为三个亚基(五个亚单位 a1、a2、B、Y、5)的

14、复合体。a 亚单位最大(称为CaCB受体)是对Ca2+通道阻滞剂具有高度亲和力的受体，是首要的跨膜亚单 位，其余四个为辅助单位。从功能上讲a1最重要。它构成跨膜水通道，DHP结合位点也在上面。a 1通道还有两个可与C a2+结合的亲和位点，a2为一糖蛋白，作用不明。B亚基上有一:AMP依赖的磷 酸化位点三通道的动力学特征Ca2+通道与Na+通道有相似之处。都是随着去极化出现激活与失活过程，同样呈现S形的激活及 指数式的失活化过程。对心肌。32+通道研究表明： 、Ca2+通道的激活、失活，以及再复活所需时间均比Na+通道要长。经Ca2+通道跨膜的Ca2+内 向电流，起始慢平均持续时间也长。因而称

15、为慢通道和慢内向电流。 、通道的离子选择性较差。Ca2+、Na+、K+等可通过。以牛的心室肌细胞为例，在膜电位为0mv， Isi中Ca2+流占53%，Na+流占27%，而K+流也占20%。可见，动作电位平台期的内向离子流，主要由 Ca2+负载，但也有Na+参与。 、慢通道也具有电压依赖性，由激活门(d门)和失活门(f门)双重控制。当膜电位去极到达-40mv 时开始激活此通道，约在+20m v时开始失活，失活时间约持续100ms。 、慢通道也具时间依赖性。其激活和失活均有一时间过程，用Td和丁俵示，此时间常数约 比Na+通道的时间常数长20倍。五通道的药理学阻断Ca2+通道作用强弱排列如下：La

16、2+Co2+Mn2+Ni2+Mg2+后多使用Cd2+。(verapamil)和 D600，硫氮卓酮(diltiazem)，硝苯毗啶(nifedipine)、尼群地平(nitrendipine)均可阻断钙通道。Verapamil 的阻断作用有明显的活动依赖性(频率依赖性)，内口阻断DHP阻断作用无活动依赖性，与Ca2+通道 亲和力极高。圆锥贝壳毒素是Ca2+通道的专一阻断剂。某些DHP类BayK8644、CGp28392和YC 170不仅不阻断 钙通道，反而激活它，主要激活L型钙通道。B -肾上腺能激动剂对心脏的变时变力效应是通过L一型钙通道的反应来实现的，在异丙肾上腺 素的作用下，L一型钙通道

17、的活动增强，此过程主要是激活腺苷酸环化酶，通过蛋白激酶A使L一型 钙通道的B亚单位磷酸化，而使通道开放。乙酰胆碱作用于M2受体，通过抑制腺苷酸环化酶来抑制 L一型钙通道。钾通道钾离子通道是广泛存在、种类最多、最为复杂的一类通道。所有的电通道的作用在于稳定膜电 位于极化水平(Ek)，因此它对导致冲动发放和神经递质释放的去极化作用起抵消作用。钾通道有许多 亚型以控制细胞的各种兴奋性影响。一 分类：有近30种，主要有以下几种名称缩写激活因素作用延迟整流Kv电压启动而不参与整个复极化。分Kvr和Kvs内向整流Kir电压维持静息电位，参与细胞复极化Ach敏感KAchAch影响心肌静息膜电位和动作电位时程

18、腺苷敏感Kadnadnosine缺血期心率减慢Na激活K Na胞内高钠作用不明人丁1敏感Katp胞内ATP减 少缺血时起保护作用，KATP开放时，血管张力下降瞬时外向KCa2+，电压AP早期快速复极化钙激活AKca胞内高Ca2 +调整细胞兴奋性及肌肉紧张度二钾通道的基因和分子结构K+通道与Na+、Ca2+通道属于同一基因家族。K+通道分子的大小只有Na+通道的二分之一或三分 之一。由于K+通道的多电导状态，因而设想K+通道为四管通道，各管具有小门，四管合起来有一个 总门，这样也可以解释电导高达100240ps的大K+通道对K+的选择性仍然很好的事实。除电压依赖 性的钾通道外，其余各类钾通道的结

19、构尚未搞清，目前仅电压依赖的钾通道已克隆出几十种亚型， 分别属于Kv和IRK两大类。1 . Kv类：即电压依赖性钾通道，根据分子生物学分类为Kvl、Kv2、Kv3、Kv4、Kv 5、Kv6，每一组又按发现克隆次序先后进一步分类，如：Kv1.1,Kv1.2,Kv1.5等。除 TKv 1.41 to外，其余在功能上属于或接近Kv。在结构上与钠、钙通道相似，2. IRK类：不同于Kv类，它每个a亚基只有两个跨膜片段，（M】和MQ其间日5由连接， 因为IRK类的M、M2和日5序列与Kv的S5、S6和日5类似。三钾通道阻断剂：551. 自然界发现的各种毒素：Charybdotoxin （蝎毒）选择性阻断

20、Bkca； denchrotoxin （蛇毒中的一 种多肽）阻断I to； apamin （蜂毒明肽）可抑制平滑肌细胞，神经瘤细胞，肝细胞膜上的Skca。2. 人工合成：TEA几乎可阻断各型K+通道，但特异性不强；四氨基毗啶（4AP）选择阻断Ito； 硫脲类抗糖尿病药物如：优降糖、d860阻断katp；3. 各种阳离子：Cs2+、Ba2+可阻断多种K+通道；较低浓度的Ba2+可完全阻断心肌细胞的I、。四钾通道的药理学作用1. 阻滞剂抑制心肌细胞的钾通道，延长动作电位和有效不应期是m类抗心律失常药的主要 作用机制，它们主要用于治疗室性心律失常，且不抑制心脏收缩功能，由于动作电位延长，Ca2+进

21、入细胞内增加而具有一定的正性肌力作用。所以钾通道阻滞剂的研究和研制成为生理、药理学者的 热点。目前重要和新型的m类抗心律失常药有：TEA衍生物clofilium、sotaol、UK-68, 798、E-4031、 RP58866。2. 开放剂 钾通道开放剂是近年来发现的一类新型舒张平滑肌的药物。在体内具有很强的扩 管、降压作用，正日益受到人们的关注。已知的钾通道开放剂有:nicorandil，pinacidil，cromakalim， 另外，抗高血压药长压定，二氮嗪，二氢毗啶类钙拮抗剂niguldipine都被证明具有钾通道开放剂的作 用。钾通道开放剂的作用机制：（1）钾外流引起细胞超极化（2

22、）促进钠钙交换（3）抑制胞内钙释 放（4）增加胞内cGMP含量（5）增加儿茶酚胺类神经介质的摄取。第三节离子通道病90年代以来，医学界和生物学界开始注意到细胞膜上的电压调控性钠、钾、钙和氯离子通道功 能改变与先天性和后天性疾病发生之间的关系，对于离子通道基因缺陷，功能改变与某些疾病关系 的研究，将可更新在离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的知识，有助于开辟离子通道病 的治疗新途径。由于离子通道蛋白的改变而导致的疾病就称为离子通道病，人类的离子通道病可分 为以下几种：一. 钠通道病现在认为所有钠通道病基因突变所引起疾病主要与a亚单位的基因改变有关。1. 心肌细胞上现已查明位于染色体3p21

23、-24上的一种称之为SCN5A基因与钠通道（hH1）的组 成有关。该基因突变是造成人类第3型长Q-T （LQT3）综合征的根本原因。先天性长Q-T综合征是一 种罕见且致死的心脏病，在心肌复极化过程过度延长时，心脏可出现一种由早后除极化异常电活动 而诱发的致死性扭转型室性心律失常。2. 骨骼肌细胞上 在成人骨骼肌细胞中，与钠通道a亚单位形成有关染色体SCN4基因发生突 变，是造成骨骼肌钠通道失活功能异常而产生骨骼肌钠通道病的原因。如：高钾性周期性麻痹、钾 的恶化性肌肉僵直、先天性肌僵直及由寒冷所诱发的肌僵直。二 钾通道病LQT1和LQT2是主要的心脏钾通道病。在长Q-T综合征中，现亦证明其中第1

24、型和第2型（LQT1 或LQT2）病人心肌细胞中，位于染色体11p15.5和7q35-36上的KvLQT 1基因和HERG基因发生突变分别与I kr和Iks通道的功能低下有关。钾通道基因不仅与心脏有关，而且涉及神经系统。发作性 共济失调伴肌阵挛是迄今已知的神经系统钾离子通道病。该病由细胞染色体12p13上形成Kv1.1有关 的KCNA1基因缺陷所致。在神经细胞，Kv1.1功能低下或丧失可使膜复极电流减弱，细胞容易出现 反复放电现象，从而造成神经-肌肉运动失调。三钙通道病目前对钙通道病了解较多的是先天性低血钾周期性麻痹症。在这种病人体内已发现骨骼肌细胞 染色体12p13.2-pter上与L-型钙

25、通道形成有关CACNL1A1基因发生突变，L-型钙通道的失活功能异常 而引起骨骼肌兴奋-收缩过程减弱，产生肌肉收缩无力而麻痹。四氯通道病目前发现的氯通道病主要在骨骼肌和肾脏部位，现已知，CLCN1是染色体中与形成骨骼肌细胞 氯通道有关的基因，由该基因所形成的氯离子通道称为ClCN1。ClCN 1突变是引起先天性显性和隐性强直病的另一原因。近年来发现即使肾结石症也与肾氯离 子基因突变有关。现认为隐性肾结石，高钙肾结石和低血磷性佝偻病是由于染色体的遗传特性改变 有关。高钙肾结石是一种先天性肾钙质沉积病，它与一种称为ClCN5的肾脏氯通道基因突变而造成 通道功能失调有关，从而引起肾脏对水及多中阴阳离子的调节障碍。另外两种肾病也与肾脏某种亚 型氯通道功能障碍有关，其详细机制尚待进一步研究。此外，在人的心房肌及豚鼠、大鼠的心室肌 也证明了囊性纤维变性调节因子（CFTR）的存在，CFTR是囊性纤维变性基因的的产物，是一种氯 通道电流。细胞囊性纤维化症就是一种与有关的基因突变所引起，它是人类较常见致死性遗传性疾 病之一，CFTR基因病变也可造成内皮组织细胞氯离子转运障碍，最终将导致呼吸系统、生殖系统及 肠道内皮细胞液体分泌紊乱及汗腺的盐分重吸收障碍。