制药用水美国USP附录翻译稿件

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1、1制药用水(USP31-NF28附录)在生产、加工、配制药品(Compendialarticles)时，水是最为广泛使用的物质、原料或成份。这就要对这类水进行微生物质量控制。因为在水的纯化、贮存和分配过程中，水中的微生物可能发生增殖。如水是用在最终成品，这些微生物或其代谢产物必然会引起不良结果。如水用在生产药物早期阶段，以及作为制备各种不同类别纯水的进水，则必须符合环境保护局(EnvironmentalProtectionAgencyEPA)发布的国家基本饮用水规定(NationalPrimaryDrinkingWaterRegulationsNPDWR)(40CFR141)。欧洲共同体或日本

2、的有关饮用水规定也可适用。这些规定保证水中不存在大肠杆菌(coliforms)。如经确定该菌来自粪便，则可预示或标示可能有粪便源的其他微生物，包括病毒，对人可能是致病的。另一方面，符合国家饮用水标准并不排除有其他微生物的存在。这类微生物对公众卫生健康不是一件重大事件，但是如果存在的话，可能对药物或制剂产品构成危害或被认为不应有的。由于这些原因，药用水有许多不同级别。水的类别饮用水(DrinkingWater)在药学中未有专论涉及饮用水这一品种，但必须符合EPANPDWR的质量标准或者符合欧共体或日本的相类似的规定。饮用水可来自不同的水源，包括公用水生产设施，私人供水设施(如井)，或者是混合供水

3、源。在化学合成的早期阶段以及早期阶段的药品生产设备的清洗可用饮用水，饮用水是生产药用水的规定水源，饮用水的质量可随季节变化而变化，药用水的生产工序设计时必须考虑这一特点。纯水(PurifiedWater)纯水(用USP纯水)是生产法定制剂的一个辅料，用于某些设备的清洗；以及用于一些原料药的制备。纯水必须符合离子和有机化学纯度的规定要求而且必须防止微生物的增殖。纯水的制备是用饮用水作为进水的，是用单元操作方法，如去离子化、蒸馏、离子交换、反渗透、过滤或其他合适的方法纯化的，纯水系统必须经过验证。在常规条件下生产，贮存和循环的纯水系统是易于形成粘着的微生物膜，这种膜可能是出水中活的微生物或内毒素量

4、超过标准的根源。纯水系统需要经常消毒并作微生物监测以保证水在使用点的微生物质量。无菌纯水(SterilePurifiedWater)无菌纯水是纯水经包装并使其无菌。无菌纯水是用在制备非注射用剂型，这种制剂需要用无菌的纯水。注射用水(WaterforInjection)注射用水(见USP)是生产注射剂的一个成分以及清洗某些设备以及制备有些原料药时使用的。这一类水的进水为饮用水，可能已经初步的纯化，但最后要经过蒸馏或反渗透处理。注射用水必须符合纯水的所有化学规定要求，此外还须符合细菌内毒素的检测85要求。注射用水还必须防止微生物污染。注射用水生产、贮存和分配的系统的设计必须防止微生物污染和形成细菌

5、内毒素而且该系统必须经验证。无菌注射用水(SterileWaterforInjection)无菌注射用水(见USP)是注射用水经包装并使其无菌。无菌注射用水是用于临时配方并作为无菌件发货的。无菌注射用水也可用作注射产品的稀释剂。无菌注射用水以单一剂量容器包装，每件不超过1升。注射用制菌水(BacteriostaticWaterforInjection)注射用制菌水(见USP)是无菌注射用水，加有一种或一种以上的制菌剂。注射用制菌水是用作无菌制品的稀释剂，其包装可以为单一剂量或多剂量容器，容器容积不超过30ml。无菌透析水(SterileWaterforIrrigation)无菌透析水(见USP

6、)是注射用水用单一剂量容器包装，容量超过1升，目的是可以快速发放并使其无菌。无菌透析水不需符合小针剂微粒(ParticulateMatter)检测的规定要求。无菌吸入水(SterileWaterforInhalation)无菌吸入水(见USP)是注射用水，经包装并使其无菌。无菌吸入水是在吸入器中使用的并用于吸入溶液的配制。水的纯化贮存和分配系统的验证和鉴定确定药用水纯化，贮存及分配系统的可靠性(Dependability)需要有适当的监测和观察时期。通常在保持纯水和注射用水的化学纯度上遇到的问题很少。然而，要始终如一的符合确立的微生物质量标准就较为困难。在每一抽样点确定了运行标准后，典型的方案

7、是要对主要生产点每天抽样和检验，至少要进行一个月。验证是一种方法以高度保证这一特定方法可始终如一的生产出符合所制定的规定要求，并记录成文。验证要确定重要的生产参数及其运行范围。验证方案要鉴定设计、安装、运行以及设备性能。在生产系统已确定，就要经过：安装鉴定(IQ,InstallationQualification)；运行鉴定(0Q,OperationalQualification)及性能鉴定(PQ,PerformanceQualification),图1例示典型的水系统验证周期的图解说明。水系统的验证方案包括下列步序：(1) 确定质量标准及运行参数。(2) 确定适用于从现有水源生产所需质量水的

8、生产系统及其辅助系统。(3) 确定设备,控制和监测技术。(4) 制定安装鉴定IQ，包括仪器设备的校验，检查证实图纸正确描述了水系统的结构,而且在必要时要有特定检验来证实安装符合设计要求。(5) 制定运行鉴定0Q,包括测试和检查以证实设备，警戒系统装置以及控制器运行可靠,而且制定了合适的警戒和行动限值。这一阶段的鉴定可能与下一步的鉴定内容有重复。(6) 制定预期的运行性能鉴定以确证重大生产参数的运行范围的适用性。要完成进行时或后进行的性能鉴定,以证明系统在一定期间运行的重现性。在这一验证阶段,要证实主要质量和运行参数的警戒和行动限值。(7) 要增补持续验证方案(也称作连续验证周期),包括水系统更

9、动的管理方法以及实施有计划的预防性维修保养,包括仪器设备的再校验。此外持续验证包括重大生产参数的监测方法及改正措施计划。(8) 制定定期审阅水系统运行性能和再鉴定。(9) 做好文件工作及按步序18的编写。3图1水系统的验证周期4药用水系统特殊用途的水的质量是由其使用要求决定的。图2说明了不同药用用途水处理的随后加工方法。图3特定药用水的水质要求。这些图解可用来确定特定用水的规图2药用用途的水纯水及注射用水系统生产纯水和注射用水系统的设计、安装和运行，包括类似的组件、管理控制方法和生产方法，这两种水质量上的差异只是注射用水有细菌内毒素的规定以及在生产方法上至少在最后的制备步序有差别。质量要求上相

10、似，在设计水系统时就有许多共同处以符合两者的要求。关键差别是水系统的控制程度以及最后的纯化步序以保证除去细菌和细菌内毒素。生产药用水要使用顺序的单元操作（加工步序），这些操作表达了水的特定质量并保护随后处理步序的运行。用来生产注射用水的最后单元操作限定为蒸馏法及反渗析。蒸馏法有悠久的历史，且工作性能可靠，并可作为生产注射用水的单元操作加以验证。其他生产技术，如超滤，可用于生产注射用水但从目前来说这一方法的经验不是众所周知的。验证方案的设计应确定系统的适用性并可从而彻底了解纯化方法，运行条件范围，所需的预处理以及可能的故障方式。验证方案还必须证明监测计划的有效性并确定持续验证的规定要求。用中型装

11、置进行试验对确定运行参数以及预期水质和鉴别故障方式可能是有价值的。然而特定单元的运行鉴定只可以作为安装运行系统验证的部分内容。选择水系统的特定单元运行和设计特征应考虑进水质量，此后生产步序所选用的技术，水分配系统的范围和复杂程度以及有关文件的要求。例如，在设计注射用水系统时，最后生产（蒸馏或反渗析）必须要有有效地降低细菌内毒素的能力，而且必须经过验证。下面是对所选单元操作及其运行和验证有关事项作简要说明。这一综述是不够全面的，并未对所有的单元操作加以讨论，也没有述及所有可能潜在的问题。目的是突出的问题要有利于水系统的验证，重点是有关设计、安装、运行、维修保养和监测参数等。过滤技术在水系统中起着

12、重要的作用，而且过滤单元有各种不同的设计和不同的应用。去除效率相差很大，从大型水系统的粗过滤器，如颗粒无烟煤、石英砂、黄沙和小型水系统的深层过滤筒，到控制细小微粒的薄膜过滤器。单元滤器和系统的构造对过滤介质类别以及在生产过程中的位置有很大差别（。薄膜过滤器使用将在后面章节讨论）颗粒或筒式过滤是用在预过滤的。它们能除去供水的固体杂质，防止下流水系统组件遭到污染。污染会阻碍设备的运行性能以及缩短使用寿命。过滤介质中形成隙道，淤泥堵塞，微生物增长以及过滤介质的损失可影响深层过滤器工作性能和出水。控制措施有监测压力和流动、反冲洗、消毒以及替换过滤介质。设计中一个重要考虑内容为滤器对径大小以防止由于水流

13、速不当而形成隙缝或介质损失。活性炭床可吸收低分子量的有机物和氧化添加物,并把其从水中除去，如氯化物。活性炭床是用来达到有些质量标准的，可防止与下流的不锈钢表面，树脂和膜反应。有关活性炭床主要关注的运行内容为有利于微生物生长的倾向，可能因压力引起隙道，不能就地再生以及炭细粒、有机物、内毒素和细菌的散落。控制措施为有适当高的水流速，用热水或蒸汽消毒，反冲洗，检验吸着力以及替换活性炭。可以用化学添加剂和可再生的有机清除装置等技术来取代活性炭床。78用途原料药(BPC)剂型是原料药是用作制备注射用是剂型是注射用吗?是吗?内毒素在以后少序会除去用控制内毒素和微生物的水否的水是否适用于生产步序?否是是否生

14、物?需要控制微使用与原料药相一致的水NPDWR使用NPDWR水.使用NPDWR水控制微生物USPIIUSP注纯水II射用水(WFI)*如果加入水后不再有灭菌一步，无菌原料药或无菌制剂用水必须使其无菌+内毒素的去除可以发生在水处理或在原料药生产过程。+微生物控制可以发生在水处理或原料药生产过程。NPDWR水符合EPA国家基本饮用水法规的水。图3药用水的选定化学添加剂是在水系统中用氯化物和臭氧控制微生物的,有利于用絮状剂除去混悬固体，除去氯化物，调节pH和除去碳酸化合物，但要有随后步序除去所加的化学物。在系统设计中包括监测方案应考虑控制添加剂及随后的监测控制以保证除去添加剂及其反应产物。有机清除装

15、置是用大网络阴离子交控树脂，能从水中除去有机物质和内毒素。这种树脂可用适当的杀菌碱液再生。运行所应注射事项为清除能力以及树脂碎片的散落，控制措施有：出口水的检测，监测水系统的运行工作性能以及在下流用过滤器除去树脂细粒。水软化剂除去钙镁等阳离子。这些离子会干扰下游的生产加工设备的性能，如反渗析膜，去离子柱以及蒸馏装置等。水软化树脂床是用氯化钠溶液再生的。需要注意的是微生物增殖，由于水流速不当而引起的隙缝、树脂有机污物、树脂碎裂、以及再生用的氯化钠溶液的污染。控制措施有：在用水量少时把水循环，定期对树脂和盐水系统进行消毒，用微生物控制装置（如紫外光和通氯），合适的再生频次，出口水的监测（硬度）以及

16、把下游水过滤除去树脂细粒。去离子（DI）,电去离子（EDI）及电渗析（EDR）是除去阴、阳离子以提高水的化学质量的有效方法。DI去离子系统有带电荷的树脂，需要用酸和碱进行定期再生。阳离子树脂是用盐酸或硫酸再生，是用氢离子取代已俘获的阳离子。阴离子树脂是用氢氧化钠或氢氧化钾再生，是用氢氧离子取代已俘获的负离子。这种再生化学物都有杀菌作用，是控制微生物的一种方法。去离子系统的设计应是阴、阳离子分开或使其成为混合床，可再生的树脂床也可用于这一目的。EDI电去离子系统是混合树脂，选择性透析膜和充电的混合体，使水流动，（水和废弃浓缩液）连续进行并不断再生。水既进入树脂区也进入废弃浓缩区。当水流经树脂时，

17、就去离子而成为所要的水。树脂起着导体的作用，使产生电位差，将俘获的阴、阳离子流经树脂及合适的膜，把其浓缩并在废水流除去。电位差也使树脂区的水（产品水）电离成氢和氢氧离子。这就使树脂可不断再生而不需再生添加剂。EDR电渗析的生产方法相似，只用电流和选择的透析膜把水流中的离子分开，浓缩并冲去。然而，这一方法较电去离子的效果差些，因为它不用树脂以促进离子的去除和电流，再者电渗析装置要定期进行反极处理和冲洗以保持运行性能。所有形式的去离子装置需关注的事项有：细菌和内毒素的控制，化学添加剂对树脂及膜的影响和树脂的损耗、降解以及污染。去离子装置特别要注意的问题有再生的频次、隙缝、混合床再生时的树脂分离以及

18、混合床混合的空气污染。控制措施可能有差异，但不外回路循环、用紫外光控制微生物、导电率的监测、树脂的检测、混合空气的微孔过滤、微生物监测、经常再生以最大限度地减少微生物生长、与水流量相适应的设备大小，以及利用高温。混合床再生管路的构造应保证再生的化学物与所有内壁及树脂接触。再生树脂床可能是污染源，应仔细监测。全面认识树脂的以前使用情况，再生与使用间的保管时间要最短，以及相关的消毒方法是保证良好运行性能的重要因素。反渗析（RO）装置是用半透膜以及相当高的压差促使水通过膜以使化学微生物和内毒素的质量有所提高。生产过程的水流有进水、产品水（透析水）和废水（弃去）。水的预处理以及系统构造的改动取决于水源

19、以达到所要求的运行性能和可靠性。反渗析装置的设计和运行有关的需注意事项有：膜材料对细菌和消毒剂的敏感性、膜污染、膜完整性、封接的完好性以及废水的容积。膜和封接的完整性不好会造成产品水污染。控制方法有水流的适当的预处理、挑选适合的膜材料、完整性鉴定、膜设计如螺旋形以有利冲洗、定期消毒、监测压差、导电率、细菌数以及总有机炭。反渗析装置的构造通过将单通道扩大为平行管道、废弃的管道、两路管道以及混合设计可以提供更多的控制机会。一个实例是用两通道设计来提高其可靠性，质量和效率。反渗析装置可以单独使用，也可以与去离子和电去离子装置一起使用以有利于运行和质量。超滤（Ultrafiltration）是用透析膜

20、的另一种技术。与反渗析不同的是超滤是机械分离而不是渗析。由于膜的过滤能力会减少大分子和微生物杂质量，如内毒素。这一技术可能对中间或最后纯化步序是适用的。与反渗析相仿，超滤工作性能取决于其他系统单元的运行和系统的构造。值得注意的问题有膜材料与消毒剂的可容性、膜的完整性、膜的微粒和微生物污垢、筒体滞留的污染物以及封接完好性。控制措施有消毒、设计可冲洗的膜表面、完整性鉴定、定期更换筒体、提高进水温度以及监测总有机炭和压差。运行灵活性是以装置的安排为依据如并联或串联。应注意防止造成水停滞，这可能会促使辅助装置的微生物增长。微生物过滤器（膜）（microbialretentivefilters）可防止微

21、生物和非常小的颗粒通过。这种过滤膜是用在贮罐，空气和惰性气体的排气以及用在去离子装置混合床的再生用压缩空气的过滤。需注意的问题有：贮罐排气口为冷凝水汽堵塞（这会造成贮罐的机械损坏），以及在膜过滤器表面的细菌聚集，可能造成贮罐或去离子装置的污染。控制措施有使用疏水性过滤器，排气过滤器套壳加热以防蒸汽冷凝。部件在初次使用前以及此后的定期灭菌，或定期更换过滤器也可用来作为控制方法。微生物过滤膜有时与纯化系统或水的分配管路结合在一起用。这类应用应仔细控制，因为如前所述，这些部件可以成为微生物污染源，如果过滤膜裂损或者微生物增长结果，就可能有微生物释出。在水系统的纯化和分配部分可以用其他控制微生物和细粒

22、的方法而不用膜过滤法。用来滤除微生物的过滤器应在开始使用前和此后的一定期隔时间，应经消毒并进行完好性测试。阳负荷过滤介质（Positivelychargedfiltermedia）通过静电吸引和吸着可减少内毒素量。这种介质的应用可是单元装置或与相关的分配系统相连，这取决于微生物的控制要求。去除微生物的过滤介质所需注意事项和控制方法与上节所述及的相仿。注意事项有流速、膜和封接的完整性、以及滤除能力。滤除能力可能因滤器上一定的电荷位势产生而受影响。控制措施有监测压差和内毒素量、膜大小适中、膜完整性的检测及把组件串联排列以防止穿透。蒸馏装置是通过热汽化，去除雾滴和冷凝以达到化学和微生物的纯化。有许多

23、不同的蒸馏设计，包括单效、多效和蒸汽压缩蒸馏器。后两种构造由于其水的生产能力和效率一般用在较大的水系统。蒸馏水系统的进水质量控制较膜系统的要求低。需要注意范围有：在起动和运行期间杂质带入、蒸馏液泛、滞留水、泵和压缩机封口的设计以及导电率（质量）的变化。控制方法有可靠的去除雾滴、目查或自动控制水位、使用洁净泵和压缩机、排水良好、控制放空以及在管路上用导电检测和自动转换器把不合质量的水自动转入废水流。贮罐在水分配系统中有贮罐以最理想地发挥设备的生产能力。贮罐可在保持不断供应符合生产要求水的同时进行常规的维修。贮罐的设计和运行需考虑以防止形成生物膜，最大限度地减少腐蚀，有助于用化学品消毒贮罐以及防护

24、机械的完整性。这些考虑可以包括用内壁光滑的密封贮罐以及可喷洗的贮罐封顶。这就减少腐蚀和生物膜的生成而有助于用热或化学消毒。贮罐要有排气以补偿水位改变的动力差。这可以在与大气相通的排气口装一疏水性微生物过滤器。也可用自动的经膜过滤的压缩空气的加压和排气系统，装有破裂警戒装置的破裂盘可保护贮罐机械的完好性。分配的结构，应用循环方法在管道不断有水流动，或定期提供冲洗系统。经验证明连续循环系统更易于保养。泵的设计应可形成全满流以延缓生物膜的形成。部件和分配管道应倾斜并装有放水口以使水系统水可完全放尽。水在分配系统是高温循环的，应防止有死路和流量低的情况，以及与阀门相连接口的长度与对径比至少小于6。在常

25、温水分配系统，应特别注意防止凹陷区，要把水完全放尽。在回路放出的水不可回入水系统。分配的设计应包括贮罐取样阀以及其他的抽样阀的位置如循环水系统的回路管。水的基本抽样点应是使用处的放水阀。与生产或辅助设备直接相连的设计应防止回流至控制的水系统。水分配系统应可消毒以控制微生物。此系统在消毒或定期消毒情况下可连续运行。安装和结构材料和组件的选择安装方法可影响机械强度,腐蚀和消毒的系统完好性，所以至为重要。阀门安装高度要有利于重力排放，管路支架应有一定的排放斜度，即使在剧热条件下也可合适上承管路。系统部件包括运行部分，贮罐以及分配管路的连接方法需要仔细检查以杜绝可能发生的问题。不锈钢焊接处应接口良好，

26、内部光洁，无腐蚀。低碳不锈钢，必要时用的金属填料，惰性气体，自动焊机以及定期检查和记录成文有助于保证焊接质量。随后的清洗和钝化对除去污染和腐蚀物也很重要，而且可再生钝态抗腐表面。在有些情况塑料可以融烧焊接，但也需要有光洁均匀的内壁。由于可能有砂眼和化学反应，应避免使用粘着剂。机械连接方法，如法兰板，需要注意防止引起直角，空隙，渗漏及砂眼。控制方法有定位良好、大小适中的垫片、适当的空间、封口施力均匀以及防止用螺纹接口。材料结构的选择应采用与消毒,清洗和钝化等控制方法相匹配的。温度额定在选择适用材料时是一个重要因素，因为要经受温度很高的运行和消毒温度。如果化学品或添加剂可以用来清洗，控制或消毒系统

27、，则必须用耐受这些化学品或添加剂的材料。材料还应适用于湍流和高速水流而不受势垒腐蚀影响的磨损，如不锈钢氧化铬表面的钝化。金属材料的抛光，如不锈钢，不管是用精研机抛光，用特殊砂光或电抛光处理，总应有适于系统的设计，而且可达到满意的耐腐蚀和防止细菌活化的作用。辅助设备和配件需要用封口，垫圈，隔膜，过滤介质和膜的，不得使用可浸出、散落和有利微生物生长的材料。与不锈钢表面接触的绝缘物料应无氯化物以防止出现腐蚀裂损现象。这可导致系统污染，贮罐和重要系统部件的破坏。为保证材料选择正确，以及作为系统鉴定和维修保养的参考，材料的规格标准是很重要的。不锈钢的轧钢报告及不锈钢的成分，额定值和对非金属物质的处理能力

28、等资料应加以审查其合适性并保存作参考用。辅助设备的挑选应保证其不会成为污染的侵入源。热交换器的设计应为套管冷凝器或同心管冷凝器。热交换器应有压差的监测或使用相等或质量更好的传热介质以防止发生裂隙时出现问题。泵应有密封的消毒设计，以防止水的污染。阀门内壁，阀座和受水冲洗的关阀装置，如隔膜阀应光洁。阀壳区或关阀装置的阀门（如球心阀，旋塞阀，闸阀，球阀）是在水流区进出的就应避免使用。消毒水系统的细菌控制基本是通过消毒方法的。系统的消毒可以用热或化学方法。在管路上装波长为254mm的紫外灯也可用来连续消毒系统中的水。系统消毒的热方法包括定期或连续用循环热水以及用蒸汽。这些方法仅限于能耐高温消毒的系统，

29、如不锈钢及有些高分子材料。虽然热方法可以控制生物膜的生成，但对已形成的生物膜不能除去。化学方法可以用于多种不同的结构材料。化学方法主要用氧化剂，如卤化物，双氧水，臭氧，过乙酸。卤化物是很有效的消毒剂，但难以从系统冲洗掉而生物膜安然留下。双氧水，臭氧和过乙酸可以通过形成活性过氧化合物和游离基（主要是氢氧基）而氧化细菌和生物膜。这些化合物，特别是臭氧的半衰期短，就需要在消毒过程中不断添加。双氧水和臭氧迅速分解成水和氧。过乙酸在紫外光下降解成乙酸。紫外光是通过减慢系统中新的菌落生长速度而影响生物膜的生成，然而这只对浮游微生物部分有效。单用紫外光不是一个有效的消毒方法，因为紫外光不能消除已有的生物膜。

30、然而如与常规的热或化学消毒方法联用，就最为有效且可以延长消毒的间隔时间。使用紫外光也可促使双氧水和臭氧的降解。消毒步序需要验证以证明可以降低并维持细菌污染是在可以接受的限值范围。热方法的验证包括热分配的研究，证明整个系统都达到消毒温度。化学方法的验证需要证明在整个系统有达到合适的化学品浓度。此外，在消毒过程完成时，必须证明已把化学品清除干净。消毒的频次一般是由系统监测结果决定的。从微生物数据资料趋势分析得出的结论，应用来作维修保养的警戒方法。消毒频次的确定应使系统运行是处在微生物控制的状态而且没有超过警戒值。运行、保养和控制应制订防范性的维修保养计划以保证水系统是处在控制状态下。维修保养计划应

31、包括系统的运行方法重要质量标准和运行条件的监测方案，包括关键设备仪器的校验定期消毒计划组件的维修保养及机械系统及运行条件改动的管理。操作方法水系统的运行，常规维修保养以及纠正措施应是书面的而且应规定什么时候需要采取措施。书面文件应很好编写，对每一项工作内容和任务要具体，规定谁从事该项工作，并说明如何进行工作。监测计划重要的质量性能及运行参数应予成文并加以监测。监测计划可包括在管道上装传感器或记录仪（如电导计及记录仪），运行参数的手工记录成文（如炭过滤器的压力下降）及分析检验（如总菌落数）。计划应包括取样的频次，检验结果的评定要求以及需否开始采取纠正措施。消毒常规定期消毒以使系统的微生物控制处于

32、良好状态可能是必要的。这取决于系统的设计和所确定的运行单元。消毒工艺已如上所述。维修保养应有预防性的维修保养计划。计划应规定要做些什么预防性的维修保养，维修保养的频次以及要把所做的维修保养工作记录成文。改动的管理对机械构造和运行条件必须加以管理控制。对提出的改动应评估其对整个系统的影响。应确定在改动完成后要对系统进行再鉴定。在水系统进行改进的决定作出后，应修订有关的图纸、手册和方法。取样需予考虑事项水系统的监测频次应是以保证系统是在控制状态下而且能不断地生产出符合质量标准的水。应在生产和分配系统范围内的具有代表性的位置抽取样品。取样频次的确定应以系统的验证数据为依据而且其范围应包括重要区域。单

33、元操作点的取样频次可比使用点的取样频次少些。取样计划应考虑所抽水样的规定标准。例如注射用水系统由于对微生物有更为重要的要求，可能就需要有更为严格的取样频次。在水系统取样时，应特别注意以保证样品是有代表性的。在取样前取样口应进行消毒并彻底冲洗。含有化学消毒剂的样品在做菌检前要先使其失效。需菌检的样品应迅即进行检测或者妥善保存样品直到分析开始。流动水样仅表示在系统中存在的浮游微生物量。在生物膜上吸着的微生物一般存在量较大而且是浮游微生物的根源。生物膜的微生物是一种不断的污染源而且是难以取样和定量的。当然，浮游微生物是作为系统污染的一个指标，而且是系统警戒限值的依据。一直出现高数量的浮游微生物时通常

34、说明生物膜处于进展状态要着手纠正控制。系统控制和消毒对控制生物膜生成当然也包括控制浮游微生物数是起着关键作用的。微生物需予考虑的事项主要的外源性微生物污染是进水源。进水的质量至少必须符合饮用水的质量标准，大肠杆菌量是要管理的。饮用水还可存在其他微生物，主要是G(-)菌。这些微生物可以损害随后的纯化步序。其他潜在的外源性微生物污染有：未保护好的排气口，有缺陷的空气过滤器，从污染的出口处倒流，排水气闸以及活性炭和去离子树脂更换。对水系统的设计和维修保养应予足够注意以最大限度地减少外来的微生物污染。单元操作可能是内源性微生物污染的主要根源。进水的微生物可吸着在炭床，去离子树脂，过滤膜以及其他单元的运

35、行表面，诱发生成生物膜。有些微生物为在低营养环境下生存，以生物膜作为适应性反应。生物膜的微生物可不受许多杀菌剂的作用。当微生物脱落下来并进入水系统的其他区域，在下流可发生菌落。微生物也可依附在混悬的微粒，如炭床细粉，而且是随后的纯化设备和分配系统的污染源。分配系统是内源性微生物污染另一根源。微生物可在管道壁，阀门以及其他区域形成菌落，并增殖形成生物膜。生物膜就成为不断的微生物污染源。内毒素是细胞膜的脂质多糖体，是G(-)菌细菌细胞外壁。G(-)菌很快形成生物膜成为内毒素源。内毒素可以和活的微生物连接，也可以是死的微生物裂片，或者是游离的分子。游离内毒素可以从细胞表面或从水系统生成的生物膜放出，

36、或者是从进水进入水系统。内毒素量是可以通过控制水系统的微生物的引入及增殖以最大限量地加以减少。这可以用各种不同的单元操作在处理系统加以除去，也可通过系统消毒加以除去。其他控制方法有在管路上或在使用点上装超滤或带电荷的过滤器。内毒素可以按细菌内毒素检测85所述方法加以监测。方法学需予考虑事项水系统的微生物监测计划的目的是要提供足够的有关生产水的微生物控制质量的资料。药品的质量要求支配水的质量。用数据趋向分析方法以及限定禁忌的微生物可使控制保持在一定的水平。当然不一定要对所有存在的微生物加以检测。监测计划和方法学应能辩明不良的趋势，而且能检测出对最终成品或消费者可能有害的微生物。最后确定的方法应以

37、所要监测的系统每一要求为依据。应该知道设有一个单一的方法可以检测出水系统中所有可能的污染微生物。所选择的方法应能分离微生物数目及类型。这些微生物已被认为对每一系统的控制和水质有很大关系。在选择一个监测药用水系统的微生物量时，有些标准是要考虑的。这些标准包括：灵敏度、微生物检出量、样品量、培养时间、费用以及技术复杂性。另一考虑是用经典的培养方法还是用灵敏的仪器方法。经典的培养方法水菌检的经典性培养方法有倾注法，铺层法（spreadplates）,膜过滤法以及最可能数（MPN）法，但不仅限于上述方法。一般来说这些方法易于操作，费用不大，而且有良好的样品处理能力。方法的灵敏度可以通过增大样品用量而得

38、到提高，这一手段适用于膜过滤法。培养方法是由所用培养基类型与培养温度和培养时间结合一起所确定的。这些条件的结合应按照特定水系统的监测要求以及微生物检出能力所决定。所说微生物是指对产品或生产方法可能有不良影响的。传统的菌检方法有两种基本的培养基：“高”营养剂和“低”营养剂。高营养培养基是异养细菌的分离和计数用的大众培养基。低营养培养基有利于分离生长慢的细菌和先前受到消毒剂，如氯等影响的细菌。特别是在验证水系统时低营养培养基可与高营养培养基对照使用以确定是否有其他微生物（量或类型）存在，以评估其最终使用的影响。此外还可用来评估对这些生长缓慢或受损伤细菌的系统控制和消毒的有效性。培养时间和培养温度是

39、菌检方法的重要内容。用高营养培养基的经典方法需在3035C培养4872小时。有些水系统培养是在低温（如2025C）长时间（如510天)培养，与经典方法比可以得到更多的菌落数。在系统验证时应确定一个特定系统是否需用低温培养或长时间培养加以监测。当菌数超过警戒限值或要采取措施限值时，在考虑了需要及时得到信息以及所需采取的纠正措施后，应决定采用更长的培养时间。培养时间加长的好处，如受损伤微生物，增长慢的微生物或需要复杂营养的微生物等检出，应与及时调查和采取纠正措施以及这些微生物对产品或生产过程的有害影响进行权衡。“仪器”方法仪器方法有显微镜直接计数法，例如表荧光法，免疫荧光法，放射法，阻抗滴定(im

40、pedometric)以及生化法。这些方法都有优点和缺点。优点之一是精密和正确。一般来说，仪器方法常常在较短时间就可得到结果，这就有利于及时控制系统。然而这一优点常常被样品有限的处理量所抵销，因为制备样品需要很多精力，以及其他仪器局限性。此外，仪器方法是“破坏性”的，排除了进一步进行分离和鉴定。一般来说微生物分离鉴定可能是水系统监测所需的一个基本要求。当然，培养方法一直是优于仪器方法，因为培养方法可以提供所要求的检测项目，而且也有后检测能力。推荐的方法学美国公众卫生委员会华盛顿DC20005发放的第十八版“水和废水的标准检查方法(StandardMethodsfortheExamination

41、ofWaterandWastewater)所载常规微生物监测水时所观察到的生成菌落数(CFU)来制定其发展趋势的方法是适用的。然而大家知道把培养基，培养时间和培养温度综合运用常常可观察到的菌落生成量更高。有些代用方法常常需要延长培养时间，这一缺点就可能超过能测得更多菌落数的优点了。稍偏高基线的菌落数不一定对检测超向或偏移有什么更大的用处。可以推荐用来监测药用水系统的方法学有：饮用水：倾注(Pourplate)法最少试样量：1.0ml计数琼脂平碟3035C培养4272小时纯水：倾注(Pourplate)法最少试样量：1.0ml计数琼脂平碟3035C培养4872小时注射用水：膜过滤法最少试样量一1

42、00ml计数琼脂平碟3035C培养4872小时微生物的鉴定有些情况水中特定微生物可能对生产或对产品是有害的。鉴定水监测分离所得的细菌可能是重要的。在鉴定产品或生产过程的微生物污染源时，则这种微生物资料就有价值了。从水系统中往往经常找到几种有限的微生物。在反复鉴定后，有经验的微生物学家能按少数几个特征如菌落形态和着色而熟练地加以鉴定。这种鉴定水平对大多数情况是适用的。警戒限值和采取措施的限值在纯水和注射用水的章节中没有具体的微生物限值，这是有意识的省略，因为现有的大多数微生物方法至少需要48小时培养方可得到肯定的结果。经过48小时，抽样水已用于生产。不符合规格标准就需把有关的生产批作不合格处理。

43、这不是警戒准则或采取措施准则的意图。制定药用水微生物定量方法的准则是因为准则在有重大偏移限值时制定了所要实施的方法。应该对水系统进行微生物监测，以确证它是一直按设计标准范围内运行的，而且产生的水质是合格的。监测数据可以和制定的工艺参数或产品规格标准进行比较。工艺参数或产品规格标准的进一步运用是制定警戒限值和采取措施限值，该限值是标示生产工艺已有偏离。警戒限值和采取措施限值与工艺参数和产品规格标准是有差异的，前者是用来监测和控制而不是对合格、不合格作出决定。警戒限值是一种限值或范围，超过了就表示这一生产过程可能已偏离了正常的运行条件。警戒限值是一种警戒并不一定需要纠正措施。采取措施限值是指超过这

44、一限值或范围时生产已偏离正常的运行范围,超过采取措施限值表明应采取纠正措施使生产工艺回复到正常的运行范围。17警戒限值和采取措施限值的制定是在生产产品标准容许范围内的，而且也可以技术和产品的相关考虑因素为依据。当然超过警戒措施或采取措施限值并不表示产品质量已受损害。制订警戒限值和采取措施限值所要考虑的技术因素应包括设备设计、标准的审查，以保证纯化设备可以达到所要的质量水平。此外，过了一段时间应取样并分析以得到反映正常水质趋势的数据。用上述数据可以制定以往的统计值。这种方法制定的量值可测得生产的运行情况，但这种量值与产品无关。与产品有关的警戒限值和采取措施限值应既可代表产品质量所应注意点，也说明

45、能有效管理纯化过程的能力。这些限值是以总结生产过程数据以及评估产品对化学和微生物污染灵敏度为依据的。产品敏感性的评估可包括防腐剂的有效性，水活性(wateractivity)等。制定的限值应该是超过此限值产品质量不会受到损害。要以不断发展的基础来分析监测数据，以保证生产过程是一直在合格限值范围内运行的。数据趋势的分析是常用来评价生产工艺的完成情况。这一资料可用来预测偏离制定的运行参数，因而告示需要采取适当的维修保养工作。应知道对任一药用水系统制定警戒限值和采取措施限值必须要与所选定的监测方法相关连。用推荐的方法学时一般认为需要采取措施的合适限值为饮用水每ml500个菌落数(500CFU/ml)；纯水每ml100个菌落数(100CFU/ml)以及注射用水每100ml10个菌落数(10CFU/100ml)。应予强调的是上述准则不是要对每一个用水情况都包揽无遗。例如，作成分用的水不排除G(-)菌。联邦法规中也没有禁止饮用水中不可有G(-)菌存在。这一原因是G(-)菌是普遍存在予水中，而排除它就需要用灭菌方法。这在许多生产方案中是不需要或不可能的。然而有些情况可能不容许有G(-)菌：如局部用药以及有些口服制剂。所以这是生产厂商的不可推卸的责任要补充采取措施准则以适用于每一特定生产情况。I仅供参考I李-5专用章19