Elpida(VM-1500)用于治疗初治HIV-1感染患者的PE74安全

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1、新型NNRTI（+特鲁瓦达）Elpida（VM-1500）用于治疗初治HIV-1感染患者的PE7/4安全性和抗病毒效果A.V. Kravchenko1, E.A. Orlova-Morozova2, F.I. Nagimova3, O.A. Kozirev4,T.E. Shimonova5, V.V. Bichko6, N.V. Vostokova7, O.V. Zozulya71. 俄罗斯莫斯科俄罗斯联邦艾滋病中心; 2. 俄罗斯莫斯科莫斯科区艾滋病中心; 3. 俄罗斯喀山鞑靼斯坦共和国艾滋病中心; 4. 俄罗斯伏尔加格勒伏尔加格勒区艾滋病中心, 5. 俄罗斯莫斯科莫斯科市艾滋病中心; 6.

2、 俄罗斯莫斯科VIRIOM公司; 7. 俄罗斯莫斯科IPHARMA背景 Elpida（VM-1500）是活性化合物VM-1500A的前药，是一种强效、高选择性的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。采用VM-1500（IIa期）对16名未接受过（初治）抗逆转录病毒疗法的患者进行了研究，以考察其疗效和安全性，这些患者的基线HIV水平 5000份/ml、CD4 +淋巴细胞水平 250细胞/mm3 1。第1组中的8名患者按7:1的比例再随机分组（只使用VM-1500 20 mg/天或安慰剂）。经过7天治疗后，接受VM-1500的患者的中值HIV RNA从 82,944份/ml下降到2,133份/ml

3、，CD4+淋巴细胞值从551下降到592细胞/mm3。在接受安慰剂的患者中，未观察到HIV RNA和CD4+淋巴细胞的显著波动（分别为303,000 - 248,000份/ml、492 - 517细胞/mm3）。第2组中的2名患者（8人）按7:1的比例再随机分组（只使用VM-1500 40 mg/天或安慰剂）。第2组和第1组中患者的研究参数的波动情况类似：接受VM-1500的患者的HIV RNA为93,671 1,316份/ml，CD4+细胞为471 525细胞/mm3；接受安慰剂的患者为126,000 116,206份/ml、424 388细胞/mm3。 在经过7天治疗后，Elpida显示出

4、良好的活性，HIV-1 RNA降低1.8 log，只有非常轻微的副作用。在接受20 mg VM-1500的患者中，3名患者自述感觉轻微口干、尿多，1名患者有轻微头痛。在接受40 mg VM-1500的患者中，没有报告不良事件。药代动力学特性显示最高可使用每周一次的剂量 1。目的 通过与依法韦仑/TDF/FTC的比较，评估不同的Elpida/TDF/FTC治疗配方用于治疗初治HIV-1感染患者的安全性和抗病毒效果。方法以未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV感染患者（HIV-1 RNA为4.6-4.9 log10份/ml、CD4-淋巴细胞为311-379细胞/mm3）进行随机、安慰剂对照、双盲、剂量关

5、系试验。总共90名患者按1:1:1的比例随机分入Elpida组（20 mg，第1组）、Elpida组（40 mg，第2组）或依法韦仑组（600 mg，第3组）。所有患者都接受了TDF/FTC治疗。3个组中完成12周治疗的患者比例分别为100%、93.9%和80%。在基线时的患者特征见表1。表 1. 基线时患者特征特征VM-1500 20 mgVM-1500 40 mg依法韦仑600 mg年龄（中位数），岁36.53533.0男性，%6056.263欧洲种族，%96.7100100HIV感染期限，年M标准差2.93.1 2.42.52.43.0HIV RNA log10份/ml，中位数4.74.

6、94.6CD4+淋巴细胞/mm3（中位数）379311340完成12周治疗人数，n（%）30（100）28（93.3）24（80）未完成12周治疗人数，n（%）0（0.0）2（6.7）6（20.0）使用非法药物人数，n（%）0（0.0）1（3.3）0（0.0）出现不良事件人数，n（%）0（0.0）0（0.0）1（3.3）观察丢失人数，n（%）0（0.0）0（0.0）3（10.0）结果经过12周的治疗后，在第1组患者中，中值HIV-1 RNA从4.7 log10份/ml下降到1,8 log10份/ml；在第2组中患者中，从4.9 log10份/ml下降到1.7 log10份/ml；在第3组中患者

7、中，从4.6 log10份/ml下降到1.7 log10份/ml。三个组中400 HIV-1 RNA份/ml的患者比例分别为93.3%、86.2%和81.5%（MTTI-分析， 图1）；93.1%、86.2% 和87.5%（PP-分析）。从这些参数可看出，采用20 mg剂量时VM-1500的效果比依法韦仑高11.8%，采用40 mg剂量时高4.7%（95%置信区间低限分别为2.6%和11.5%，二者更真实的 = -15%）。因此，采用20 mg和40mg剂量治疗12周后，VM-1500在降低病毒载量（400份/ml）的效果上确定不低于依法韦仑。在经过12周治疗后，根据基线病毒载量（100,00

8、0份/ml、100,000份/ml），对HIV RNA中位数下降的情况进行了其他分析，并未发现所有三组患者中（都是基线HIV RNA高和低水平）存在显著差异。在初始HIV RNA低的患者中（中位数4.68 4.87 log10份/ml），经过12周治疗后，参数的中位数下降2.95 3.15 log10份/ml，而在初始病毒载量高的患者中（中位数5.38 5.63 log10份/ml），则下降3.28 3.38 log10份/ml。图 1. 12周治疗后HIV RNA水平 400份/ml的患者比例（MITT- 分析）三个组的中值CD4-淋巴细胞分别从379细胞/mm3升高到427细胞/mm3（第

9、1组）、从311细胞/mm3升高到461细胞/mm3（第2组）、从340细胞/mm3升高到467细胞/mm3（第3组）（图2）。经过12周的治疗后，第1组中患者的中值CD4+淋巴细胞从385.9 174.7升高到 486.2 201.0细胞/mm3（p0.001），第2组从335.097.4升高到459.1125.0 细胞/mm3，而对照组（第3组）从427.1225.5升高到504.6220.0细胞/mm3（p=0.037）。经过12周的治疗后，只观察到第1组每天接受20 mg VM-1500的患者的中值CD4+淋巴细胞出现显著降低（1076.2 462.9、931.4 370.4细胞/mm

10、3; p5%）；第2组中只出现睡眠困扰。依法韦仑组出现的精神失调类不良事件包括攻击性、冷漠、抑郁、注意力缺陷障碍、易怒、情绪波动、恶梦和睡眠困扰。需要指出的是，第3组中的这些不良事件中25%绝对与服用依法韦仑相关，另外还有14.3%可能相关。在接受VM-1500的患者中，只有1名（3.4%）的睡眠障碍与服用研究药物相关。在VM-1500 20 mg组中，在13.3%的患者中观察到出现轻微白血球减少症状；在VM-1500 40 mg组中，为13.8%（轻微到中等）；在依法韦仑组中，为7.1%（轻微）。在接受VM-1500的患者中，观察到3.4 6.7%的患者出现嗜中性白血球减少症，而在依法韦仑组

11、中为14.3%。在12周的研究中，所有各组的患者中都未观察到SGOT和SGPT水平的显著波动。其他生化血液分析参数（肌酐、尿素、白蛋白、伽马-GGT、LDH、CPK、胆固醇、葡萄糖）的变化都很轻微。在任何病例中，都未要求对生化血液分析参数进行修正。结论 与依法韦仑相比，初治患者接受Elpida每日20和40mg剂量（配TDF/FTC）治疗12周后的效果显示出Elpida强效的抗病毒活性，以及良好的安全性和可耐受性，与药物相关的不良事件发生率更低。Elpida每日20 mg剂量配方还需进行进一步的研究。参考文献1. Ratanasuwan W., Werarak P., Murphy R.L., Bichko V. A randomized, placebo-controlled, double-blind study of VM-1500 in HIV nave patients / CROI, 2014.- Boston, MA, USA.- Abstr. 544LB