儿童慢性乙型肝炎治疗建议

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1、儿童慢性乙型肝炎治疗建议【制订者】 庞琳【出处】 中华实验和临床感染病杂志(电子版) 2007年11月第1卷第4期【中文正文】 本文为巴基斯坦医学协会杂志于2007年4月刊登的由Uzma Shah等执笔的儿童慢性乙型肝炎治疗建议,现将该文治疗建议介绍如下。传播方式乙型肝炎病毒(HBV)可通过围产期母婴传播、通过污染的体液在家庭中横向传播和通过使用未经筛查的血液和血液制品传播,也可通过使用污染的针具、手术和牙科器械传播。需要进行HBV筛查的儿童主要筛查居住于乙型肝炎高流行区、有输血史和外科手术史、出生时母亲是HBV感染者以及家庭成员中有HBV感染者的儿童。另外, 有慢性肝病迹象的儿童也需要筛查H

2、BV。初期筛选试验检查乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和抗体(HBsAb) ,血清反应阴性的儿童需进行乙肝疫苗接种,血清反应阳性的患儿需要进一步评估。表面抗原阳性患儿的初评初评要求提供良好的病史记录和体检资料,一定要询问是否有黄疸、手术、输血史、乙型肝炎患者接触史、慢性肝病史及肝癌家族史。另外,需进行HBV、丙型肝炎病毒(HCV)及丁型肝炎病毒(HDV)的血清学检查。如果条件许可,进行HBV DNA定量分析有助于更好地进行初评, HBV DNA 105 拷贝/ml即可诊断为HBV感染(表1) 。表1慢性乙型肝炎病毒感染的评估 初评 1. 病史与体检 2. 分析肝病的实验室检查2全血细胞计数、

3、肝脏形态及凝血酶原时间 3. HBV 复制的检测2HBeAg/ 抗2HBe 、HBV DNA 4. 肝病其他病因学检测2抗2HCV 、抗2HDV 5. 肝脾的超声检查 6. 肝脏活检分级和肝病分期符合慢性肝炎的患者 如果考虑治疗,则应该参考肝组织活检的提示。肝活检的目的是分析肝损害程度及预测预后。对初评不考虑治疗患者的监测建议HBsAg阳性,血清HBV DNA升高,转氨酶正常的患者应该每3 6个月监测1次。假如在随访期间转氨酶水平升高,则需要更为频繁的监测。对HBV DNA 水平较高的HBeAg持续阳性的患者考虑进一步的评估和治疗(表2) 。表2未治疗的HBV 感染者的随访 对不需治疗患者的随

4、访建议 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者, HBV DNA 105 拷贝/m l 和ALT 正常 1. ALT: 每36个月。 2. 如果ALT 高于正常最高值的1 2 倍, 则每1 3 个月复查 ALT 。 3. 如果ALT 高于2倍达36个月,且HBeAg 阳性, HBV DNA 105 拷贝/m l, 应考虑肝活检和治疗。非活动性HB sAg 携带者 1. ALT: 每612 个月随访。 2. 如果ALT 高于正常最高值的12倍,检测血清HBV DNA 水 平,并排除肝病的其他原因。非活动性HBsAg携带者的随访非活动性HBsAg携带者是指HBeAg阴性、HBeAb阳性的患者。推荐非活动

5、性HBsAg携带者每6 12 个月监测ALT。持续性肝酶水平较高的患者需进一步的随访,因为这些患者近30%可能发生HBV再激活 1, 2 。HBV感染的预防有HBV感染者的家庭成员应接种乙肝疫苗,通知HBsAg阳性孕妇的孕期保健提供者,以便在分娩时及时给予新生儿乙肝免疫球蛋白(HB IG)和接种乙肝疫苗。婴儿需要全程接种,并在915个月龄时随访HBsAg和抗-HBs。有疫苗和HB IG保护的婴儿可以母乳喂养。携带者应注意包扎开放性伤口,并用漂白剂清理血渍,因为HBV能够在环境表面生存1周。慢性乙型肝炎的治疗治疗目标是达到持续抑制乙型肝炎病毒复制和减轻肝病。最终目的包括肝酶正常、检测不到HBV

6、DNA、HBeAg消失、有或没有抗-HBe及肝组织学改善。已用于慢乙型肝炎治疗的药物包括干扰素( IFN)、拉米夫定(LAM)和阿德福韦酯(ADV)。所有慢乙型肝炎的患者都应该接种甲肝疫苗以预防甲型肝炎。治疗对象ALT持续2倍于正常达6个月之久的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎儿童需要治疗(表3) 。治疗的最终目标就是HBeAg血清学转换。IFN、LAM和ADV可用于治疗。ADV对儿童慢性乙型肝炎的疗效尚在研究中。HBeAg阴性、ALT 2倍于正常的患者可以考虑治疗。这些患者的治疗目的是PCR定量法检测不到HBV DNA。HBV DNA阳性的代偿性肝硬化患者应予以LAM治疗。HBV DNA阴性的代

7、偿性肝硬化患者应予以观察。不主张对肝酶低于正常上限的非活动性HBsAg携带者进行抗病毒治疗,但需每612个月随访血清转氨酶。对于ALT较正常高12倍的患者还需进一步随访HBV DNA (表2、3)。 表3慢性乙型肝炎的治疗 HBeAg HBV DNA 105拷贝/m l ALT 治疗 + + 2 ULN IFN 16 周 LAM 至少治疗1年。在血清转换后继续用药36个月 IFN 的禁忌证:使用LAM 达到HBeAg 血清学转换目标 -+ 2 ULN IFN 1 年 LAM 1 年 治疗目标: PCR 检测不到HBV DNA, ALT 持续正常 - 2 ULN 不需治疗 + / -+ 肝硬化

8、代偿性肝硬化: LAM 失代偿性肝硬化:考虑肝移植 + / -肝硬化 代偿性肝硬化:观察 失代偿性肝硬化:考虑肝移植 HBV和HDV混合感染HDV感染,绝大多数国家只赞成用IFN 治疗。核苷(酸)类药物治疗儿童HDV感染是无效的。治疗的最终目的是减少病毒复制和改善转氨酶水平。成人研究中,高剂量IFN 9MU,每周3次治疗1年,效果较好,但LAM对HDV的治疗是无效的。接受免疫抑制剂或肿瘤化疗的HBV携带者的预防性抗病毒治疗在化疗开始应先检测HBsAg, 推荐对携带者用LAM预防性治疗,从化疗开始并在化疗完成后持续6个月 3 。治疗乙型肝炎的药物干扰素IFN对乙型肝炎病毒已显示出抗病毒及抗增殖活

9、性,对儿童的疗效与成人是相似的。一些患者可能对IFN 无反应,称之为无应答者。IFN 治疗应答情况需通过检查ALT和HBV DNA水平高低获知 4, 5 。1. HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的治疗: IFN已常用于HBeAg阳性患者的治疗。有报告显示,在IFN治疗的患者中, HBeAg的清除率是30%。然而在那些转氨酶正常,用IFN治疗的儿童中还不到10% 6 。2. HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者的治疗: HBeAg阴性的儿童慢性乙型肝炎患儿的最佳治疗尚在讨论与研究中,目的是选择最适宜的方法保证最适当的治疗。当前主张避免儿童进行不必要的、长期的IFN或LAM的治疗。对IFN有应答的患者

10、是指非扩增实验检测不到HBV DNA及血清转氨酶正常化。HBV DNA PCR定量有助于追踪治疗反应。单一LAM治疗后, LAM耐药率、复发率都增高。推荐联合LAM治疗时间可以延长到24年。但尚不知IFN最合适的期限,推荐为6个月。不同的研究结果已经证明治疗结束时应答率为38% 90% , 1年持久应答率10% 47% 7 ,终止治疗后近一半以上复发,复发可以发生在治疗后5年。治疗期在24个月以上的应答率更好 8 。3. 乙型肝炎肝硬化:在肝硬化的患者IFN的作用可能会减低,而且应特别注意它可能会促使肝功能失代偿发生。给药方法IFN一般皮下注射,每周3次,剂量6 MU /m2 ,最大剂量10M

11、U /m2。用药同时可伴有常见副作用,如发热、疲劳、体重减轻、血细胞减少。推荐对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者治疗期限为1624周, HBeAg阴性患者治疗至少12 个月,治疗时间达24个月以上的,应答率更好。聚乙二醇化干扰素( PegIFN)对儿童乙型肝炎的疗效正在评估中。IFN治疗期间,应该每24周检测血细胞计数和肝功能。拉米夫定LAM是核苷(酸)类似物,可抑制病毒DNA合成,对儿童慢性乙型肝炎治疗是安全有效的。1. HBeAg阳性慢乙型肝炎: HBeAg阳性慢乙型肝炎患者HBeAg血清转换率是22% ,对照组为13% ,而且治疗前血清转氨酶的患者较高的患者,血清转换率更高 9 。但治疗1

12、年, 19%的儿童会出现LAM耐药突变。2. HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者和无应答者: LAM治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者和无应答者同样有效。IFN治疗失败的患者对LAM的应答与初治者相似。除用LAM之外,再次合用IFN治疗者并不比单一LAM治疗疗效更好。3. 肝硬化: LAM在肝硬化患者也有很好的耐受性,而且也可使很多患者临床改善。LAM的耐药性LAM治疗容易出现耐药突变型。最常见的变异是影响HBV DNA多聚酶YMDD基因序列。当原本在血循环中已消失的HBV DNA伴随着感染反弹又重新出现时,提示对LAM产生耐药。这些患者的临床过程是多变的,远期影响还是未知的,绝大多数继续治疗

13、的患者ALT 水平得以改善,并且25%患者有HBeAg血清学转换 10 。剂量推荐用于儿童的剂量是3 mgkg- 1 d- 1 ,最大量100mg/d,口服。肾脏耐受性低的患者需要减量,治疗的目的就是血清学转换。LAM至少要1年。因为治疗愈短,血清转换率愈低。对那些已经完成1年治疗而且有持续的血清转换,23个月内PCR检测HBV 1次或更多次阴性的患者可以中止治疗。假使在血清学转换后再继续治疗36个月,可减少治疗后的复发。对那些没有血清学转换的患者可以继续治疗。如果可能的话,应该通过PCR检测HBV DNA。对于那些有耐药突变型产生的患者,只要患者有改善,可以继续治疗或替换为ADV。ADV在儿童中的使用正在研究中。停止LAM治疗可能使肝病急剧加重,甚至在终止治疗后1年中均可以发生。因此,所有用LAM治疗的患者在停止治疗后,应监测1年。用LAM治疗HBeAg阴性的患者的终止治疗时间尚不确定的,因为复发同样可发生在那些通过PCR检测HBV已经阴性的患者。推荐治疗时间应该比1年更长,但最合适的期限尚未确定。其他药物另一些抗病毒药物,如ADV、恩替卡韦、泛昔洛维和替诺福韦均在研究中。