注射用奥沙利铂说明书

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1、50mg100mg2007年2月20日2007年4月6日2007年1月25日2007年1月25日2007年8月8日2007年8月8日2010年2月11日2010年2月11日2010年9月11日2010年9月11日2013年3月12日2013年3月12日核准日期：2007 年 1 月 10 日 修改日期：注射用奥沙利铂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告注射用奥沙利铂曾有报道过敏反应，可能在用药后几分钟内发生，肾上腺素，糖皮质激素和抗组 胺药可用于减轻症状。详见【不良反应】和【注意事项】。【药品名称】 通用名：注射用奥沙利铂 商品名：乐沙定 ELOXATIN 英文名：Oxaliplat

2、in for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Aoshalibo【成份】 本品主要成份为：奥沙利铂其化学名称是： （1R,2R）-（1,2-环己烷二胺-N，N）乙二酸（2-）-O,O 络铂 化学结构式：ONH2OPtNH2OO分子式 ： C8H14N2O4Pt 分子量 ： 397.3 辅料：水合乳糖，注射用水【性状】 白色至类白色的冻干块状物或粉末。【适应症】与 5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用于：-转移性结直肠癌的一线治疗。-原发肿瘤完全切除后的 III 期（Dukes C 期）结肠癌的辅助治疗。26 / 27-不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞

3、癌（HCC）的治疗。【规格】（1）50mg；（2） 0.1g【用法用量】 推荐剂量： 限成人使用辅助治疗结肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为 85 mg/m2（静脉滴注）每 2 周重复一次，共 12 个周 期（6 个月）。治疗转移性结直肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为 85 mg/m2（静脉滴注）每 2 周重复一次，或 130 mg/m2（静脉滴注）每 3 周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应，或遵医 嘱使用。治疗不可手术切除的肝细胞癌时，在奥沙利铂联合 5-氟尿嘧啶和亚叶酸 FOLFOX4 方案中， 奥沙利铂的推荐剂量为 85 mg/m2（静脉滴注）每 2 周重复一次，直至疾病进展或出现不

4、可接受 的毒性反应。（见【临床试验】）奥沙利铂主要用于以 5-氟尿嘧啶持续输注为基础的联合方案中。在双周重复治疗方案中，5- 氟尿嘧啶采用推注与持续输注联合的给药方式。5-氟尿嘧啶和亚叶酸的使用信息参见各自的说 明书。奥沙利铂应按照患者的耐受程度进行剂量调整（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注 意事项”）。高危人群： 肾功能受损者在有不同程度肾功能受损的消化道肿瘤患者中，奥沙利铂（每 2 周静脉输注 2 小时，最多12 个周期）联合 5-氟尿嘧啶/亚叶酸（FOLFOX4）治疗，通过对平均肌酐清除率的进行评估，未 发现奥沙利铂对肾功能有进一步的影响。在患者群之间的安全性数据相似。但肾功能受损

5、的患者的暴露持续时间相对短，轻度、中度 及重度肾功能受损患者的中位暴露持续时间分别为 4、6 和 3 个周期；肾功能正常的患者的暴露 持续时间则为 9 个周期。在肾功能受损的患者群中更多的患者因不良反应而终止治疗。严重肾功 能受损患者的奥沙利铂起始剂量已降低至 65mg/m2。肾功能正常或轻度及中度肾功能受损的患者，奥沙利铂的推荐剂量为 85mg/m2；严重肾脏功 能受损患者，奥沙利铂推荐的起始剂量应降低至 65mg/m2（见【注意事项】中“特殊警告和特殊 使用注意事项”）。肝功能受损者在一项 I 期临床研究中，包括了不同程度（从无到严重）肝功能受损的成年癌症患者，这些 患者接受了奥沙利铂单一

6、用药，持续 2 小时输注，每三周一个疗程的治疗。奥沙利铂的初始剂量建立在肝脏功能异常程度基础上，然后，不管肝脏功能受损的程度如何（从无到严重），均将给 药剂量增加到 130 mg/m2。总体而言，所观察到的毒性的严重程度和类型为奥沙利铂应用中所预 期的毒性。没有观察到总体毒性增加与肝脏功能恶化之间的相关性。在肝脏功能受损程度不同的 各治疗组之间，事件的发生率没有任何差异。在临床研究中，对肝功能异常者不需要进行特别的剂量调整。老年患者对于年龄超过 65 岁的患者，奥沙利铂作为单药或与 5-氟尿嘧啶（5-FU）联合应用，都未见 严重毒性反应增加。因此，对于老年患者，不需特殊的剂量调整。用法：奥沙利

7、铂用于静脉滴注。 奥沙利铂使用时无需水化。将奥沙利铂溶于 5%葡萄糖溶液 250-500ml 中（以便达到 0.2mg/ml 及以上的浓度），通过外 周或中央静脉与亚叶酸静脉输注液（溶解在 5葡萄糖溶液中）持续静脉滴注 26 小时。奥沙利 铂与亚叶酸可通过在注射部位前使用 Y 型输液管连接器同时给予，置 Y 形管于紧靠静脉穿刺端, 但是两种药物不能混入同一个输液袋中。亚叶酸不能含有辅料氨丁三醇并且只能用 5葡萄糖等 渗溶液稀释，不能用碱溶液或氯化钠溶液或含氯离子溶液配制。奥沙利铂必须在 5-氟尿嘧啶前滴注。 如果漏于血管外，必须立即终止给药。使用指导奥沙利铂必须在使用前配制和进一步稀释。必须用

8、规定的溶液来溶解和稀释冻干粉制剂。使用操作说明与其他细胞毒药物一样，使用和配制奥沙利铂必须遵照注意事项小心谨慎地进行。操作指导医务人员和护士在处置这一细胞毒药物时，在每一个步骤都应谨慎操作，以保证自己和周 围环境的安全。细胞毒药物注射溶液的配制必须由经过专业训练、并有医药知识的专业人士来进行， 以确保环境的安全，尤其是配制者自身的安全。为达到这一目的，需要一个专用的区域。 在这一区域内禁止吸烟、吃东西和喝水。配制者必须有良好的装备。要有长袖的工作服、防护面具、帽子、防护眼镜、一次性 消毒手套，工作台要有防护罩，废弃物应有专门的置放容器。患者的排泄物和呕吐物必须妥善处理。 怀孕妇女应避免接触细胞

9、毒药物。任何打破的容器，必须当作污染物同样小心的处理。污染的废物应在贴有标签的硬质容器中焚烧掉。见下面的“废弃物处理”部分。 如果奥沙利铂粉末、复溶物或溶液接触到皮肤或黏膜，应立即用大量的水冲洗。使用时的特殊注意事项l不得使用含铝的注射材料。l未经稀释不得使用。l不得用盐溶液配制或稀释本品。l不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用，（特别是 5-氟尿嘧啶、碱性溶液、 氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品）。l输注奥沙利铂后，需冲洗输液管。l只能使用推荐的溶剂（见后）。l如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且应该按照法规要求对危险品的处理原 则进行销毁。溶液的配制l配制溶液时

10、应使用注射用水或 5%葡萄糖溶液。l50mg 包装需加入 10ml 溶剂，使奥沙利铂浓度达到 5.0mg/ml。l100 mg 包装需加入 20ml 溶剂，使奥沙利铂浓度达到 5.0mg/ml。 从微生物学和化学角度，配制的溶液必须立即用 5%葡萄糖溶液稀释。 使用前应检查其透明度，只有澄清的没有沉淀的溶液才能使用。 本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。注射前稀释从瓶中取出配制的溶液，立即用 250500ml 的 5%的葡萄糖溶液稀释成 0.2mg/ml 以上浓度 的溶液，然后静脉输注。正常情况下，溶液的物理化学稳定性在 2到 8之间可保持 24 小时。 从微生物学角度看，此溶液应立即使用

11、。 如果不立即使用，使用者必须保证使用前其贮存的时间和条件，正常情况下在 28之间不应超过 24 小时，除非稀释是在可控、确认无菌的条件下进行。 使用前应检查其透明度，只有澄清而无沉淀的溶液才能使用。 本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。 不得用盐溶液配制和稀释本品。输注奥沙利铂应用时不需要预先水化。奥沙利铂用 250500ml 的 5%的葡萄糖溶液稀释成 0.2mg/ml 及以上浓度的溶液，必须通过 外周或中央静脉滴注 2-6 小时。当奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶合用时，奥沙利铂应先于 5-氟尿嘧啶使用。 废弃物处理任何剩余药品，以及用于配制、稀释和注射用的所有物品，必须按照细胞毒药物的标准

12、医 院程序和毒性废弃物处理的现行法律规定进行销毁。【不良反应】奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用期间，可观察到的最常见的不良反应为：胃肠道（腹 泻、恶心、呕吐以及黏膜炎）、血液系统（中性粒细胞减少、血小板减少）以及神经系统反应（急 性、剂量累积性、外周感觉神经病变）。总体上，这些不良反应在奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联 合使用时比单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸时更常见、更严重。结直肠癌表1-3列出的不良反应发生率数据来自转移性结直肠癌治疗和结肠癌辅助治疗的临床研究（奥 沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组分别包括416和1108例患者），以及上市后经验。表1中显示的不良反应发生率是采用下

13、列标准定义的： 很常见（10%）、常见（1%且 10%），不常见（0.1%且1%）、少见（0.01%且0.1%）、极少见（0.01%）、未知（无法从已 知数据中评估）。表1 - 转移性结直肠癌治疗和结肠癌辅助治疗临床研究以及上市后不良反应总结根据系统器官分类的不良反应很常见常见不常见少见给药部位情况注射部位反应 +渗漏也可能引起局部疼痛和炎症，后者可能很严重并引起包括坏疽在内的并发症，尤其是当奥沙利铂通过外周静脉途径输注时（见【注意事项】中“特殊警告和特殊使用注意事项”）。已有报道注射部位反应包括局部疼痛、发红、肿胀和血栓形成。自主神经系统异常面色潮红全身异常*发热+、 疲劳、 寒战体重减轻

14、（ 转移癌治 （震颤）+、过敏/过敏疗）性反应+、 无力、疼痛、 体重增加 （辅助治疗）+ 很常见过敏反应例如：皮疹（尤其是荨麻疹）、结膜炎、鼻炎。常见过敏反应包括支气管痉挛、血管性水肿、低血压、胸痛感以及过敏性休克。+ 发热很常见，由感染（伴或不伴中性粒细胞减少性发热）或可能的免疫机制导致。中枢以及外周神经系统异常*外周感觉神经病变*、头晕、运动神经炎、假构音障碍头痛、感觉异常、味觉性脑膜炎异常, 急性神经感觉症状*胃肠道异常腹泻、恶心、呕吐、口消化不良 、 胃食道返 肠梗阻、小肠梗阻结肠炎、包括由艰难梭腔炎/黏膜炎、流、 胃肠道出血菌引起的腹泻、胰腺炎腹痛、便秘代谢营养异常厌食脱水代谢性酸

15、中毒肌肉骨骼和结缔组织异常背痛（如果出现这样的不良反应，应对罕见的 溶血进行检查。）关节痛、骨痛血小板、出血及凝血异常鼻出血出血、血尿、深静脉血栓 、 肺栓塞 、 直肠出 血、血栓栓塞事件、高 血压精神异常抑郁、失眠紧张防御机制异常感染呼吸、胸部及纵隔异常呼吸困难、咳嗽鼻炎、上呼吸道感染、呃逆急性间质性肺病（有时致命）、肺纤维化*皮肤以及皮下组织异常皮肤异常皮肤剥脱（例如手足综合征 ）、 红斑疹 、 皮 疹、过度出汗、皮肤附 属组织异常、脱发（5 的 患 者 ， 单 一 用 药 时）影响其它感觉器官的异常味觉异常耳毒性耳及迷路异常：聋肾脏以及泌尿系统异常排尿困难、尿频和排尿异常眼睛异常结膜炎、

16、眼睛功能异常视敏度一过性减低、影响视野的异常、视神经 炎 、 短 暂 性 视 觉 丧 失（在停止治疗后可逆）异常实验室参数血液和淋巴系统*贫血*、中性粒细胞减少*、血小板减少*、白细 胞减少、淋巴细胞减少生化 轻中度转氨酶和碱性磷 酸酶水平升高、胆红素 升高、血糖异常 、LDH 升高、低钾血症 、肝脏 酶水平升高 （ ALT 、 AST）、血清钠异常、低 白蛋白血症血液和淋巴系统*中性粒细胞减少合并发 烧/中性粒细胞减少合并 败血症 （例如3/4级中 性粒细胞减少以及明确 的感染）生化 血液肌酐水平升高血液和淋巴系统*免疫源性溶血性贫血和 血小板减少* 详见下面部分。* 见【注意事项】中“特殊

17、警告和特殊使用注意事项”。肾脏和泌尿系统疾病极少见报道急性肾小管坏死、急性间质性肾炎和急性肾功能衰竭。血液学毒性表2 - 临床研究中发生各级别血液毒性的患者百分率（%）奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用每两周剂量：85 mg/m结直肠癌转移癌治疗辅助治疗所有级别3 级4 级所有级别3级4 级贫血82.23 175.60.70.1中性粒细胞减少71.4281478.928.812.3血小板减少71.64 177.41.50.2中性粒细胞减少合并发热5.03.61.40.70.70.0中性粒细胞减少合并败血症1.10.70.41.10.60.4与奥沙利铂（130 mg/m2，每 3 周 1 次

18、）单一给药相比，当奥沙利铂（85 mg/m2，每 2 周 1次）和 5-FU+/-亚叶酸联合给药时，贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率增加，即贫血（80 vs 60）、中性粒细胞减少症（70 vs 15）、血小板减少症（80 vs 40）。 当奥沙利铂单一给药或和 5-FU 联合给药时，严重贫血（血红蛋白8.0 g/dL）或血小板减少症（血小板50109/L）的发生率是相似的（5）。与奥沙利铂单一给药时相比，当奥沙利铂和 5-FU 联合给药时，严重中性粒细胞减少症（中 性粒细胞1.0109/L）的发生率更高（40 vs 3）。胃肠道毒性表 3 - 临床研究中发生各级别胃肠道毒性的患者百分

19、率（%）奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用转移癌治疗结直肠癌辅助治疗每两周剂量：85 mg/m所有级别3 级4 级所有级别3级4 级恶心69.98 173.74.80.3腹泻60.89256.38.32.5呕吐49.06147.25.30.5黏膜炎/口腔炎39.9414天）、以外周为主的感觉神经病变：常见特征为感觉异常、感觉迟钝、感 觉减退，但也可能因本体感觉缺失影响某些日常生活（如书写、解扣纽扣、吞咽、并因本 体感觉损害导致步行困难）。这些神经病变发生在48%接受奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联 合治疗的临床研究患者中。没有出现过任何急性神经病变的患者也可出现持续性神经病变。 大部分3级

20、持续神经病变患者（80%）是由既往的1或2级发展所致。一些患者在中止奥沙利 铂治疗后症状可能改善。在结肠癌辅助治疗试验中，采用美国国家癌症研究所的通用毒性标 准评分（NCI CTC，版本1）中感觉神经部分相关内容作为预设模块对神经病变进行了分 级。详见表4：表4 - 辅助治疗患者中感觉神经病变的NCI CTC分级分级定义0级无变化1级轻度感觉异常，深部肌腱反射缺失2级轻至中度客观感觉缺失，中度感觉异常3级严重客观感觉缺失，或影响功能的感觉异常4级不适用报告显示，接受奥沙利铂联合治疗的辅助患者中，所有级别外周感觉神经病变的发生率 为92%，3级为13%。在最后一个给药周期后的28天随访中，60%

21、患者有外周感觉神经病变（1级=40%，2级=16%，3级=5%），在6个月随访期时降低至39%（1级=31%，2级=7%，3 级=1%），在18个月随访期降低至21%（1级=17%，2级=3%，3级=1%）。在转移性结直肠癌治疗临床研究中，使用了不同于NCI CTC评分标准（版本2.0），临 床研究特定神经毒性评分标准对神经病变进行分级（见表5）。表5 - 转移性结直肠癌症患者的感觉异常/感觉迟钝分级评分标准分级定义1级已缓解且不影响功能2级影响功能但不干扰日常活动3级影响日常活动的疼痛或功能损害4级致残或危及生命的持续损害总体上，既往未接受治疗的转移性结直肠癌患者所有级别神经病变的发生率为8

22、2%， 3/4级为19%；既往接受过治疗患者所有级别的为74%，3/4级为7%。在既往未接受治疗的结 直肠癌患者临床试验中没有关于神经病变可逆性的信息。可逆性后部白质脑病综合征在临床试验（ 0.1%）和上市后经验中观察到可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）（详见【注意事项】）。肺毒性奥沙利铂与肺纤维化（1%研究患者）相关，其可能是致死的。在结肠癌辅助治疗的研 究中，奥沙利铂+输注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗组中咳嗽和呼吸困难的发生率总和在所有级别 为 7.4%，3 级为1%，没有 4 级事件，单独输注 5-氟尿嘧啶/亚叶酸组的所有级别为 4.5%， 没有 3 级事件，4 级为 1%。此研究中，1

23、 名奥沙利铂合并治疗组中的患者死于嗜酸性粒细胞 性肺炎。在既往未接受治疗的结直肠癌患者研究中，奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗组中 咳嗽、呼吸困难和缺氧的发生率总和在所有级别为 43%，3 级和 4 级为 7%，伊立替康+5-氟 尿嘧啶/亚叶酸组（疗程不详）所有级别为 32%，3 级和 4 级为 5%。如果有不能解释的呼吸 症状，如干咳，呼吸困难、湿啰音，或放射性肺浸润，应中止奥沙利铂给药直至进一步的肺 部检查排除间质性肺病或肺纤维化。肝毒性肝毒性（定义为肝酶升高）可能与奥沙利铂联合治疗有关。在辅助治疗试验中证实有肝毒 性，观察到转氨酶（57%：34%）和碱性磷酸酶（42%：20%）的增加在

24、奥沙利铂联合治疗组比对照治疗组中更常见。两个治疗组胆红素增加的发生率相似。肝脏活组织检查的变化包括：紫癜，结节性再生性增生或窦状隙变化，窦周纤维化和静脉闭塞性损伤。如果肝功能检 查结果异常或有门静脉高压，其不能用肝转移解释，应考虑肝血管疾病，如可能，应进行观 察。上市后经验（发生率未知）血液和淋巴系统疾病溶血尿毒素综合征神经系统疾病惊厥血小板、出血以及凝血障碍在接受抗凝剂治疗的患者中 INR 和凝血酶原时间延长肝细胞癌在一项包括279例中国患者的亚洲区域的国际多中心临床研究（OXALI_L_00858）中，局部晚 期或转移、不适合手术切除或局部治疗的肝细胞癌患者分别接受FOLFOX4方案或阿霉

25、素单药治疗（FOLFOX4组：n=184例，阿霉素组：n=187例）。（见【临床试验】） 在本研究中观察到的安全性数据与FOLFOX4 和阿霉素的既往用药经验一致，并且未发现新的药物不良反应发生。两个研究组间受试者报告的3/4 级不良反应的发生率相似。FOLFOX4组和阿霉 素组分别有89%和87%的受试者发生了不良反应（p=0.7346）。不良 反应 发 生 率 最 高 的 是 恶 心 （ FOLFOX4 ： 38.3% ，阿霉素： 25.9% ） ， 其 次 是 脱 发（FOLFOX4：8.2%，阿霉素：43.7%）和呕吐（FOLFOX4：19.7%，阿霉素：14.9%）。见表6。表 6

26、- OXALI_L_00858 中出现的非血液学不良反应不良反应受试者数 (%)FOLFOX4阿霉素n=183n=174所有不良反应137 (74.9)132 (75.9)恶心70 (38.3)45 (25.9)脱发15 (8.2)76 (43.7)厌食29 (15.9)26 (14.9)呕吐36 (19.7)26 (14.9)疼痛 NOS5 (2.7)3 (1.7)疲劳17 (9.3)9 (5.2)腹泻19 (10.4)8 (4.6)发热10 (5.5)0 (0.0)腹胀3 (1.6)2 (1.2)感觉神经病变28 (15.3)1 (0.6)AST 升高25 (13.7)27 (15.5)A

27、LT 升高20 (10.9)15 (8.6)胆红素升高11 (6.0)10 (5.8)低白蛋白血症3 (1.6)3 (1.7)碱性磷酸酶升高5 (2.7)7 (4.0)ALT = 丙氨酸转氨酶，AST = 天冬氨酸转氨酶，NOS=未详细说明的FOLFOX4 组 和 阿 霉 素 组 中 3/4 级不良 反 应 的 发生率分别为 12.0% （ 22/183 ）和 17.2%（30/174）。天冬氨酸转氨酶升高在3 级不良反应中的发生率最高（FOLFOX4：6.6%，阿霉素：6.3%）。见表7。表 7 - OXALI_L_00858 中出现的 3/4 级非血液学不良反应不良反应受试者数（%）3 级

28、4 级FOLFOX4阿霉素FOLFOX4阿霉素n=183n=174n=183n=174所有不良反应21 (11.5)21 (12.1)1 (0.6)9 (5.2)发热性嗜中性粒细胞减少2 (1.1)2 (1.2)0 (0.0)4 (2.3)腹泻2 (1.1)2 (1.2)0 (0.0)0 (0.0)过敏反应2 (1.1)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)呕吐1 (0.6)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)脱水0 (0.0)1 (0.6)0 (0.0)0 (0.0)AST 升高12 (6.6)11 (6.3)0 (0.0)0 (0.0)ALT 升高5 (2.7)2 (1.2)0

29、(0.0)0 (0.0)ALT = 丙氨酸转氨酶，AST = 天冬氨酸转氨酶按照受试者列出了重要的血液学毒性-中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症和贫 血 的发生率 。最常见 报告 的血液学 毒性为中 性粒 细胞减少 症（ FOLFOX4 ： 68.9%，阿霉 素： 50.0%）。在3级和4级血液学毒性中，中性粒细胞减少症最常见（FOLFOX4 组和阿霉素组分别为21.9%和8.7%与12.6%和10.3%）。其次为白细胞减少症（FOLFOX4 组和阿霉素组分别为8.2%和0.6%与7.5%和2.3%）。见表8。所有等级受试者数(%)3 级4 级FOLFOX4阿霉素FOLFOX4阿霉素

30、FOLFOX4阿霉素n=183n=174n=183n=174n=183n=174中性粒细胞减少126 (68.9)87 (50.0)40 (21.9)22 (12.6)16 (8.7)18 (10.3)白细胞减少症108 (59.0)70 (40.2)15 (8.2)13 (7.5)1 (0.6)4 (2.3)血小板减少111 (60.7)51 (29.3)11 (6.0)10 (5.8)3 (1.6)1 (0.6)贫血79 (43.2)79 (45.4)6 (3.3)10 (5.8)3 (1.6)4 (2.3)表8 - OXALI_L_00858试验中受试者的血液学毒性 毒性类型【禁忌】 奥

31、沙利铂禁用于以下患者：l已知对奥沙利铂过敏或对其它铂类化合物过敏者l哺乳期妇女【注意事项】 特殊警告和特殊使用注意事项奥沙利铂应在专门的肿瘤机构内应用，并在有经验的肿瘤医生的监督下使用。用于孕妇时，请参见【孕妇及哺乳期妇女用药】l对重度肾功能不全患者应用尚缺乏足够的安全性研究的资料。因此，此类患者用药前应该 权衡利弊。此种情况下，必须密切监测肾功能，并且奥沙利铂推荐起始剂量为 65mg/m2（见【用法用量】中“高危人群”）。l治疗过程中应严密监测过敏症状。过敏症状可在任何周期发生。一旦发生任何过敏反应， 应立即停止给药，并给予积极的对症治疗，并禁止在这些患者中再用奥沙利铂。l如有外渗发生，应立

32、即终止滴注并采取局部处理措施以改善症状。l应仔细监测奥沙利铂的感觉性外周神经毒性，特别是与其它有特定神经系统毒性的药物合 用时。每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。l如果以 2 小时内滴注完奥沙利铂的速度给药时，患者出现急性喉痉挛，下次滴注时，应将滴 注时间延长至 6 小时。为了防止出现这样的痉挛，应该告知患者，在奥沙利铂给药期间或给 药后数小时内，避免暴露于冷环境中，避免进食未加工的/冷的食物或/和冷饮。l如果患者出现神经系统症状（感觉障碍、痉挛），那么依据症状持续的时间和严重程度推荐 以下方法调整奥沙利铂的剂量。?如果症状持续 7 天以上而且较严重，应将奥沙利铂的剂量从 85mg

33、/m2 减至 65 mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至 75mg/m2（辅助化疗）。?如果无功能损害的感觉异常一直持续到下一周期，奥沙利铂的剂量从 85 减至 65 mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至 75mg/m2（辅助化疗）。?如果出现功能不全的感觉异常一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。?如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗。l应告知患者治疗停止后，周围感觉神经病变症状可能持续存在。辅助治疗停止后，局部， 中度感觉异常或影响日常活动的感觉异常可能持续 3 年以上。l可逆性后部白质脑病综合征（RPLS，也称为大脑后部可逆性脑病综合征，即 PRES）的征兆和症状可能

34、是头痛、智力改变、癫痫、视力异常（模糊至失明）、伴或不伴高血压。RPLS 可通过脑部造影确诊。l胃肠道毒性，主要表现为恶心和呕吐，建议给予预防性和/或治疗性止吐用药。l严重的腹泻和/或呕吐可能会引起脱水、麻痹性肠梗阻、肠闭塞、低血钾、代谢性酸中毒以 及肾功能异常，特别当奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶联合应用时，发生这些情况的可能性更大。l如果在治疗后出现血液学毒性（由基线血细胞计数数值证实，如中性粒细胞1.5109/L 或血 小板75109/L），或者在开始治疗前（第 1 周期）出现骨髓抑制，下一周期或第一周期的治 疗应推迟，直到血液学指标恢复到可接受的水平。在奥沙利铂初次治疗前和其后每个周期 前要

35、进行含有白细胞分类计数的全血细胞计数检查。l应充分告知患者服用奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶后发生腹泻/呕吐、黏膜炎/口腔炎及中性粒细胞 减少等情况的危险性，并与他们的医师有密切接触以保证一旦发生问题时能采取适当的措 施处理之。l如果发生黏膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒细胞减少，下次服药应推迟至黏膜炎/口腔炎 恢复到至少 1 级，和/或中性粒细胞水平1.5109/L。l奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶（联合或不联合亚叶酸（甲酰四氢叶酸）合用时，应根据 5-氟尿嘧啶相关的毒性对其剂量作相应的调整。l当出现严重/威胁生命（4 级）的腹泻、严重（34 级）的中性粒细胞减少症（中性粒细胞1109/L ），严重（3

36、4 级）的血小板减少症（血小板50109/L）时，必须停用奥沙利铂直 至症状改善或消除，并且须将奥沙利铂临床应用剂量从 85 mg/m2 降到 65 mg/m2（晚期肿瘤 化疗）或至 75mg/m2（辅助化疗），并且相应降低 5-氟尿嘧啶应用的剂量。l如果有无法解释的呼吸系统症状发生，如无痰性干咳、呼吸困难、肺泡罗音或可有放射影 像学依据的肺浸润，应立即停止应用该药直到进一步肺部检查确定已排除发生间质性肺炎 的可能为止。l如果不能确定肝功能检查结果的异常或门静脉高压症是由肝转移引起的，应考虑由奥沙利 铂引起的极少见的肝血管异常的可能性。配伍禁忌l不得与碱性药物或溶液（特别是 5-氟尿嘧啶、碱性

37、溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚 叶酸类药品）混合使用。l不要用盐溶液配制和稀释。l不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用（见【用法用量】中“使用时的特 殊注意事项”）。l不要使用含铝的注射材料对驾驶人员及操纵机械人员的影响 尚未对奥沙利铂对驾驶和操纵机械的能力产生的效应进行研究。但是，奥沙利铂治疗可以导致头晕、恶心和呕吐危险性的增加，可以导致能够影响步态和平衡的神经系统症状，这可能对驾 驶和操纵机械的能力产生轻度或中度影响。视觉异常，特别是短暂性视觉丧失（停止治疗后可逆），可以影响患者驾驶和操纵机械的能 力。因此，应该警告患者，这些事件可能对驾驶或操纵机械的能力产生潜在效应。【孕

38、妇及哺乳期妇女用药】 迄今为止，尚无资料确定奥沙利铂在孕妇中使用的安全性。根据临床前的经验，临床推荐剂量的奥沙利铂可以致死和/或致畸。因此，在孕妇中，不主张用奥沙利铂。只有在对胎儿的危险 性进行了充分的评价并征得了患者的同意后，方可考虑使用奥沙利铂。既往未曾研究过该药物是否会通过乳汁排泄。在使用奥沙利铂期间应当避免哺乳。 与其它细胞毒性药物一样，对于育龄妇女患者而言，在开始奥沙利铂化疗前，应该采取有效的避孕措施。【儿童用药】目前尚不确定本品在儿童中应用的安全有效性。【老年用药】对于年龄超过 65 岁的患者，奥沙利铂作为单药或与 5-氟尿嘧啶联合应用，都未见急性毒性 反应的发生增加。因此，对于老

39、年患者，没有特殊的剂量调整。【药物相互作用】在每两周给药的患者中观察到85 mg/m2 奥沙利铂和输注5-氟尿嘧啶之间没有药代动力学相互 作用，但在每3周给予130 mg/m2奥沙利铂剂量的患者中观察到5-氟尿嘧啶的血浆水平约增加 20%。体外试验中，下列这些药物不能取代血浆蛋白上的铂：红霉素、水杨酸盐、丙戊酸钠、格 拉司琼和紫杉醇。在体外研究中，奥沙利铂既不被细胞色素P450同工酶代谢，也不抑制细胞色 素P450同工酶。因此，预计在患者体内不会有P450介导的药物间相互作用。由于含铂品种主要 通过肾脏消除，虽还未进行特定的研究，但是合用有潜在肾脏毒性的化合物可能会降低这些产品 的清除率。【药

40、物过量】没有已知用于治疗奥沙利铂过量的解毒剂。除血小板减少外，过量使用奥沙利铂的预期并发 症包括超敏反应、骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻和神经毒性。目前，已有几例有关过量使用奥沙 利铂的病例报告。其中观察到的不良反应为：4 级血小板减少（25,000/mm3）不伴出血、贫 血、感觉神经病变（如感觉异常、感觉迟钝、喉痉挛和面部肌肉痉挛）、胃肠系统疾病（如恶 心、呕吐、口腔炎、肠胃气胀、腹胀和 4 级肠梗阻）、4 级脱水、呼吸困难、哮鸣、胸部疼痛、 呼吸衰竭、严重心动过缓以及死亡。应对可疑药物过量的患者进行监测，并给予支持性治疗。目前为止奥沙利铂单次注射给药 的最大剂量为 825mg。【临床试验】 结

41、直肠癌在转移性结直肠癌患者中，奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用（85 mg/m，每两周重复 给药）的疗效已经在四项临床试验中进行了报道：?作为一线治疗药物，在包括两个治疗组的III期比较研究EFC2962中，420名患者被随机接受5- 氟 尿 嘧 啶 / 亚 叶 酸 （ 5FU/LV ， N=210 ） 或 者 接 受 奥 沙 利 铂 和 5- 氟尿嘧啶 /亚 叶 酸 联 合 治 疗（FOLFOX4，N=210）。?作为一线治疗药物，在包括三个治疗组的III期比较研究N9741中，795名患者被随机接受奥沙 利铂 +5- 氟尿嘧啶 / 亚 叶 酸 （ FOLFOX4 ， N=267 ），

42、 伊 立 替 康 +5- 氟尿嘧啶 / 亚叶酸（ IFL ， N=264）或奥沙利铂+伊立替康（IROX，N=264）。?在既往接受过治疗的患者中，在包括三个治疗组的III期比较研究EFC4584中，821例对伊立替 康（CPT-11）+ 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗耐药的患者，随机接受5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗（5FU/LV，N=275），或奥沙利铂单药治疗（N=275）或奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗（FOLFOX4，N=271）。?在II期非对照研究EFC2964中，对单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药的患者接受了奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗（FOLFOX4，N=57）

43、。在两项随机临床试验即作为一线治疗药物的EFC2962研究以及已接受过治疗的患者中进行的 EFC4584研究中，与单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗相比，联合治疗显示出缓解率明显增高以及无 进展生存（PFS）/至疾病进展时间（TTP）明显增加。在耐药、已接受过治疗的患者中进行的EFC4584研究显示，奥沙利铂联合治疗组和5-氟尿嘧 啶/亚叶酸治疗组之间，其中位总生存时间（OS）没有统计学差异。表9 - FOLFOX4 vs 5FU/LV 的治疗缓解率比较-意向治疗人群分析治疗缓解率 %（95% CI）-独立的放射学审查5FU/LVFOLFOX4单独使用奥沙利铂一线治疗药物EFC2962每8周对治

44、疗反应进行评价22(1627)49(4246)NAP = 0.0001既往接受过治疗患者EFC4584（对 CPT-11 联合5-氟尿嘧啶/ 亚叶酸治疗耐药） 每6周对治疗反应进行评价0.7(0.0 2.7)11.1(7.6 15.5)1.1(0.2 3.2)P 0.0001既往接受过治疗患者EFC2964（对5-氟尿嘧啶/亚叶 酸治疗耐药） 每12周对治疗反应进行评价NA23(13-36)NANA：不适用表10 - FOLFOX4 vs5FU/LV 的中位无进展生存(PFS)/中位至疾病进展时间(TTP)比较-意向治疗人群分析中位无进展生存/疾病进展时间，月（95% CI）-独立的放射学审查

45、5FU/LVFOLFOX4单独使用奥沙利铂一线治疗药物EFC2962（PFS）6.0(5.5 6.5)8.2(7.2 8.8)NA对数秩检验 P = 0.0003既往接受过治疗患者EFC4584（TTP）（对 CPT-11 联合5-氟尿嘧 啶/亚叶酸治疗耐药）2.6(1.8 2.9)5.3(4.7 6.1)2.1(1.6 2.7)对数秩检验 P 0.0001既往接受过治疗患者EFC2964（对5-氟尿嘧啶/亚 叶酸治疗耐药）（PFS）NA5.1(3.1 5.7)NANA：不适用表11 - FOLFOX4 和 5FU/LV 中位总生存数比较-意向治疗人群分析中位总生存，月（CI 95%）5FU/

46、LVFOLFOX4单独使用奥沙利铂一线治疗药物EFC296214.7(13.0 18.2)16.2(14.7 18.2)NA对数秩检验P = 0.12既往接受过治疗患者EFC4584*（对 CPT-11 联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药）8.8(7.3 9.3)9.9(9.1 10.5)8.1(7.2 8.7)对数秩检验 P = 0.09既往接受过治疗患者EFC2964（对5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药）NA10.8(9.3 12.8)NANA：不适用在最初有症状、接受过治疗的患者中（EFC4584），与那些接受5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗的 患者相比，接受奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗

47、的患者中，可观察到有较高比例的患者疾 病相关症状的明显改善（27.7% vs 14.6%， p = 0.0033）。在未接受过治疗的患者中（EFC2962），根据生活质量指标分析，两治疗组之间没有统计学差异。 然而，有关健康和疼痛的生活质量评分，对照组通常较好；有关恶心和呕吐方面，奥沙利铂治疗 较差。N9741为一项由美国国家癌症研究所（NCI）申办，北方癌症治疗中心（NCCTG）指导的北 美、多中心、开放、随机对照研究，在研究进行的不同时间共有7个治疗组，其中4个治疗组因标 准治疗的改变、毒性或简化试验而关闭。研究期间对照治疗组改为伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶 酸。下面报告的结果是在795名

48、既往未接受治疗的局部晚期或转移性结直肠癌的患者中，比较两 个试验性化疗方案（奥沙利铂联合输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸和奥沙利铂+伊立替康合并用药）与已 经批准的伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸方案的有效性和安全性。基于研究者评估，与伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸组相比，奥沙利铂联合 5-氟尿嘧啶/亚叶 酸组患者的肿瘤进展时间、总生存期显著延长，确认的缓解率显著提高。表 12 总结了 N9741 有 效性结果。表 12 - FOLFOX4 与 IROX vs IFL 有效性总结奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/ 亚叶酸N=267伊立替康+5-氟尿嘧啶/ 亚叶酸N=264奥沙利铂+伊立替康N=264OS（ITT）

49、死亡数N（%）155 (58.1)192 (72.7)175 (66.3)中位生存期（月）19.414.617.6风险比和（95%置信区间）0.65 (0.53-0.80)*P值0.0001*-TTP（ITT，研究者评估）进展患者百分数82.881.889.4中位TTP（月）8.76.96.5风险比和（95%置信区间）*0.74 (0.61-0.89)*P值0.0014*-缓解率（研究者评估）*有可测量病灶的患者210212215完全缓解N（%）13 (6.2)5 (2.4)7 (3.3)部分缓解N（%）82 (39.0)64 (30.2)67 (31.2)完全和部分缓解N（%）95 (45.

50、2)69 (32.5)74 (34.4)95%置信区间(38.5 52.0)(26.2 38.9)(28.1 40.8)P值0.0080*-*与伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸（IFL）治疗组比较。*基于基线所有可测量疾病患者。缓解率的数量和TTP分 析基于非盲研究者评估。*小于1.00的风险比表示奥沙利铂+输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸组获益。亚组分析表明无论年龄、既往是否辅助治疗以及受累器官的数量，与伊立替康+5-氟尿嘧啶/ 亚叶酸比较，奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸均可延长生存期。在两个性别中奥沙利铂+5-氟尿嘧 啶/亚叶酸对比伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸均显示生存优势；然而女性比男性的优势更

51、强。因为 样本量的较小，未按种族进行亚组分析。在辅助治疗中，一项III期对照研究 即 MOSAIC或 EFC3313研究考察了奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用（奥沙利铂85 mg/m，每两周重复给药，共12个周期）的疗效。共2246 例患者（899例II/ Dukes B2期和1347例III/Dukes C期）在原发结肠癌完全切除以后，随机分配入5-氟尿嘧 啶/亚叶酸单独治疗组（LV5FU2，N=1123 (stage B2/C= 448/675)）或奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸 联合治疗组（FOLFOX4，N=1123 (stage B2/C = 451/672)）中。该研究显示：

52、根据3年无病生存率，奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗（FOLFOX4）比5- 氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗（LV5FU2）具有明显的总体优势。见表13-14。表13 - EFC3313：总人群中3年时无病生存（意向治疗人群分析）*治疗组LV5FU2FOLFOX43年无病生存率（95% CI）73.3(70.6 75.9)78.7(76.2 81.1)风险比（95% CI）0.76(0.64 0.89)分层对数秩检验P = 0.0008* 随访期中位数44.2月（所有患者随访至少3年）。表14 - EFC3313：不同分期患者的3年无病生存（意向治疗人群分析*）患者分期分期 II（Dukes

53、B2）分期 III（Dukes C）LV5FU2FOLFOX4LV5FU2FOLFOX43年时无疾病生存百分数（95% CI）84.3(80.9 87.7)87.4(84.3 90.5)65.8(62.2 69.5)72.8(69.4 76.2)风险比 （95% CI）0.79(0.57 1.09)0.75(0.62 0.90)Log rank testP = 0.151P = 0.002* 随访中位数时间为 44.2 月（所有患者随访至少3年）。在对MOSAIC 研究的主要终点即3年无病生存分析时， FOLFOX4治疗组以及LV5FU2治疗组中 分别有85.1%和83.8% 的患者仍然存活。

54、FOLFOX4治疗组的死亡率总体减少10%，但没有达到统计 学意义（风险比 = 0.90）。在II期亚组（Dukes B2）患者中，FOLFOX4 和 LV5FU2治疗组的上述数值分别为92.2%和 92.4%（风险比 = 1.01），在III期亚组（Dukes C）患者中，FOLFOX4 和 LV5FU2治疗组的上述数 值分别为80.4%和78.1%（风险比 = 0.87）。肝细胞癌一项在中国大陆及台湾、韩国、泰国等国家和地区进行的随机、开放、 III 期临床研究（OXALI_L_00858）对 FOLFOX4 方案和阿霉素单药治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚 期和转移的肝细胞癌的有效性

55、和安全性进行了比较。该研究的主要疗效终点为总生存期（OS）， 次要疗效终点包括无进展生存时间（PFS）和肿瘤缓解率（RR），按 RECIST 标准 1.0 进行肿瘤 疗效评估。该项研究共随机入组 371 例经组织学、细胞学或临床诊断为无法手术切除的肝细胞癌患者，包括 259 例来自中国大陆患者和 20 例来自台湾的患者，占试验总患者数 75.2% ，韩国（52 例） 和泰国（40 例）患者占试验总患者数 24.8%。其中男性占 88.7%，中位年龄 50 岁范围 1875 岁，平均病程 0.751.54 年范围 0-14.96 年）。58.22%患者有远处转移，74.66%患者初次接受化疗。中位给药疗程数是 FOLFOX