NMO的免疫治疗进展共55页

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1、NMO/NMOSD的免疫治疗进展首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经感染与免疫科张星虎NMO/NMOSDs不同于MSUzawa A,Mori M,Kuwabara S.Neuromyelitis optica:Concept,immunology and treatment.J Clin Neurosci 2019(in press).不同点不同点NMO/NMOSDsMS发病年龄成人青年女性比例非常高（90%）高（75%）疾病严重性(视力及运动)严重轻度到中度预后相对差相对好AQP-4抗体阳性70-90%阴性流行病学亚洲多见高加索人多见CSF所见OCB阴性（80%）IL-6及GFAP高

2、IL-6及GFAP高BBB破坏严重中度并存系统性自身免疫病相对多（SS，SLE等）相对罕见头MRI对称性病变脑室旁病灶病灶广泛卵圆形病灶云雾样强化幕下病灶延髓四脑室周围病变近皮层病灶双侧下丘脑病变胼胝体压部病变脊髓MRILETM（3个脊柱节段）小病灶预防复发治疗强的松免疫抑制剂，利妥昔单抗干扰素，芬戈莫德，那他株单抗病理特点共同点共同点吞噬细胞浸润髓鞘脱失胶质增生 不同点不同点中性粒细胞及嗜酸细胞浸润AQP-4及GFAP免疫反应性丧失组织坏死血管周围激活补体及Ig沉积Ratelade J,Verkman AS.Neuromyelitis optica:Aquaporin-4 based pat

3、hogenesis mechanisms and new therapies.Intern J Biochem&Cell Biol 2019;44:1519 1530LETM是NMO的特征性表现 长脊髓病灶（LETM）被认为是NMO的特定表现型或首发事件 LETM患者NMO-IgG阳性率高（70%）首次LETM且 NMO-IgG阳性患者其发展为NMO的危险性很高(40%)Pittock SJ,Lucchinetti CF.Inflammatory transverse myelitis:evolving concepts.Curr Opin Neurol 2019,19:362368.Lenn

4、on VA,Wingerchuk DM,Kryzer TJ,et al.A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica:distinction from multiple sclerosis.Lancet 2019;364:21062112.Weinshenker BG,Wingerchuk DM,Vukusic S,et al.Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis.Ann Neurol 20

5、19 Feb 1;Epub ahead of print脑部可存在非典型性病灶Arch Neurol 2019,7:964NMO-IgG是NMO的特异性生物标志物 2019年Lennon等 在NMO患者的血清中发现了一种自身抗体NMO-IgG，可作为NMO特异性的生物学标记物 2019年NMO诊断标准中，将NMO-IgG作为诊断的支持条件之一Lennon VA,Kryzer TJ,Pittock SJ,et al.IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel.J Exp

6、Med 2019;202:473477.AQP-4抗体与NMO-IgGAQP-4的致病性及NMO发病机制AQP-4抗体不只是NMO诊断的生物标志物，且具有致病性AQP-4抗体大部分属于IgG1亚型，可以激活补体补体级联反应产生膜攻击复合物，诱导补体依赖的星形细胞毒性引起白细胞浸润、细胞因子释放及BBB破坏导致少突胶质细胞死亡，髓鞘脱失及神经元死亡Hinson SR,Pittock SJ,Lucchinetti CF,et al.Pathogenic potential of IgG binding to water channel extracellular domain in neuromy

7、elitis optica.Neurology 2019;69:222131.Saadoun S,Waters P,Bell PA,Vincent A,Verkman AS,Papadopoulos MC.Intracerebral injection of neuromyelitis optica immunoglobulin G and human complement produces neuromyelitis optica lesions in mice.Brain 2019;133:34961.Ratelade J,Verkman AS.Neuromyelitis optica:A

8、quaporin-4 based pathogenesis mechanisms and new therapies.Intern J Biochem&Cell Biol 2019;44:1519 1530APQ-4抗体与MOG抗体 一部分血清AQP4-IgG（-）NMOSD患者呈血清MOG-IgG（+）在MOG-IgG（+）患者，常观察到双侧视神经炎和腰骶部脊髓炎同时发生 病理学和实验研究表明，星形胶质细胞病变是血清AQP4-IgG（+）NMOSD的初始和主要病理表现 值得进一步研究血清MOG-IgG（+）NMOSD是否与AQP4-IgG（+）NMOSD 病理改变相同AQP-4抗体检测敏感性

9、及特异性 AQP-4抗体检测方法：至少 15 种 敏感性高：免疫细胞化学法（ICC）、流式细胞术（FACS）敏感性低：荧光免疫组织化学法（ICH-F）NMO/NMOSD 患者血清 AQP4 阳性率63%（33%-91%），而特异性为 99%（85%-100%）AQP-4抗体检测能否预测NMO/NMOSD复发？AQP-4抗体（+）与AQP-4抗体（-）患者可能表象类似但临床表现和免疫病理机制不同AQP-4抗体（+）：好发于女性，病情更重，脊髓病灶负荷更多，更易复发，易伴有其他自身抗体AQP-4抗体（-）：HLA 多态性更接近MS，部分患者血清中可检测到针对星形胶质细胞其他抗原的抗体AQP4 滴度

10、与 NMO/NMNOSD 复发：不确定支持证据：病情复发者常伴有抗体滴度升高，急性期后抗体滴度会下降，而免疫治疗后抗体滴度也下降 反对证据：抗体滴度升高并不会引起病情加重，由于观察病人的样本量小，不同个体以及同一个体不同时间段抗体滴度变异较大血清 AQP4 抗体滴度和病情严重程度：无关NMOSD（NMO谱系疾病）NMOSD诊断标准（2019）修订背景 NMO和NMOSD患者临床表现、血液和脑脊液检测、MRI特征没有显著性差异 一些患者最初发病时没有视神经炎或脊髓炎表现，仅出现NMO颅内典型部位病灶及相应的临床表现，但后续发作最终满足NMO诊断的可能性非常高 NMO和NMOSD的免疫治疗策略完全

11、相同新NMOSD诊断标准核心点 将NMO统统整合到NMOSD，取消NMO NMOSD分两组：AQP4抗体（+）和AQP4抗体(-)Wingerchuk,DM,Banwell B,Bennett JL,et al.International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrtum disorders.Neurology.2019,85(2):177-189.NMOSD诊断标准（2019）AQP4抗体(+)NMOSD诊断标准 至少出现一项核心临床症状 AQP4抗体检测呈阳性结果（强烈推荐基于AQP4转染细胞的

12、检 测方法）除外其他可能的诊断NMOSD诊断标准（2019）AQP4抗体(-)NMOSD诊断标准 在一次或多次临床发作中，出现至少两项核心临床症状，且所出现的核心临床症状必须符合下述所有要求：至少一项核心临床症状必须是视神经炎，急性脊髓炎（MRI上应为长节段横贯性脊髓炎LETM），或脑干背侧极后区综合征 所出现的核心临床症状应能提示病灶的空间多发性 满足附加的MRI要求（视实际情况）AQP4抗体阴性，或无条件检测AQP4抗体 除外其他可能的诊断NMOSD诊断标准（2019）核心临床症状包括 视神经炎 急性脊髓炎 极后区综合征(发作性呃逆、恶心或呕吐，无法用其他原因解释)急性脑干综合征 发作性嗜

13、睡或急性间脑症状（伴MRI上NMOSD典型的间脑病灶）大脑综合征（伴NMOSD典型的大脑病灶）NMOSD诊断标准（2019）附加的MRI要求（针对AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的NMO SD患者）急性视神经炎：要求头颅MRI（a）正常或仅有非特异性白质病灶，或（b）视神经MRI有T2高信号病灶或T1增强病灶，视神经病灶的长度须大于或等于视神经总长的1/2，或者视神经病灶累及视交叉 急性脊髓炎：相关的脊髓髓内病灶长度大于或等于3个椎体节段（LETM）或对于既往有脊髓炎病史者，存在长度大于等于3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩 极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病灶 急性脑干综合征：具有

14、相关的室管膜周围脑干病灶NMOSD诊断标准（2019）NMOSD诊断标准（2019）NMOSD诊断标准（2019)NMOSD诊断标准（2019)目前免疫治疗现状NMO无特效治疗，现有治疗部分有效免疫抑制剂或免疫调节剂是目前治疗的主流药物亟待更安全、更耐受、更有效的药物对NMO发病机制的认识不断深入有助于探索新的治疗靶点需要设计科学规范的临床试验验证药物疗效有效减轻疾病严重性及发作次数 是治疗的关键目标Kowarik et al:J Neuro-Ophthalmol 2019;34:70-82NMO相关的免疫治疗部分研究报道Torres J,Pruitt A,Balcer L,et al.Ana

15、lysis of the treatment of neuromyelitis optica.J Neurol Sci 2019,351:3135小剂量强的松Watanabe 等报道25例日本NMO患者用小剂量强的松治疗的回顾性分析治疗方案：单用强的松(剂量2.5 至20 mg/d)平均观察期：19.3 月平均ARR：从治疗前1.48降到治疗后 0.49，10mg/d 以上的强的松较10mg/d以下的剂量效果明显Watanabe S，et al.Mult Scler 2019;13:968974.硫唑嘌呤 作者：Costanzi（2019）研究设计：回顾性分析 入组：99例NMOSD患者 治疗

16、：硫唑嘌呤单药(2mg/kg/d)或合用强的松，观察期22个月 结果：76%患者复发率明显降低，ARR：从2.2降到0.52 70名患者至少随访12个月，60%的患者EDSS保持稳定或改善Costanzi C,Matiello M,Lucchinetti CF,et al.Azathioprine Tolerability,efficacy,and predictors of benefit in neuromyelitis optica.Neurol 2019,77:659-666吗替麦考酚酯作者：Jacob（2019）研究设计：回顾性分析入组：15例NMO，9例NMOSD治疗药物：吗替麦考

17、酚酯（平均剂量2000mg/d），平均治疗27个月，中位随访期28个月疗效：19 例（79%）复发改善，ARR：1.28降至0.09EDSS:7 例（28%）改善，15 例（62.5%）无变化不良反应：1例死于呼吸循环衰竭，1例骨髓抑制，1例白细胞低Jacob A,Mckeon A,Nakashima I,et al.Current concept of neuromyelitis optica(NMO)and NMO spectrum disorders.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019,84(8):922-30利妥昔单抗作者：Jacob（2019）研究设

18、计：多中心开放性回顾性研究入组：25例NMO患者治疗：利妥昔单抗（开始剂量375mg/m2/周，连用4周，继而1000mg 2周内用2次，每6月1次），平均随访19个月结果：治疗后ARR由1.7降至080%患者EDSS稳定或改善5例恶化（2例死亡，1例因脑干复发，1例死于可疑败血症）20%患者继发感染Jacob A,Weinshenker BG,Violich I,et al.Treatment of neuromyelitis optica with rituximab:retrospective analysis of 25 patients.Arch Neurol 2019,65(11)

19、:1443-8利妥昔单抗作者：Kim（2019）入组：30例NMO患者,随访期5年结果：26例ARR降低（2.4降至0.3），18例无疾病复发 28例EDSS改进或稳定Kim SH,Huh SY,Lee SJ,Joung A,Kim HJ.A 5-year follow-up of rituximab treatment in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder.JAMA Neurol.2019;70:11101117.甲氨蝶呤作者：Kitley（2019）研究设计：回顾性分析入组：14例AQP-4抗体阳性NMO/NMOSD

20、治疗：甲氨蝶呤（平均维持量17.5mg/周）平均治疗期21.5个月疗效：ARR：1.39降至0.1843%患者治疗期无复发不良反应：没有患者因不良反应停药Kitley J,et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry2019;84:918921.米托蒽醌作者：Kim（2019）入组：20例高复发性NMO/NMOSDs患者（用其他免疫抑制剂治疗，治疗前1年仍有2次发作)治疗：米托蒽醌（最大累积剂量120mg/m2,每月12mg/m2，3-6个循环，继而 612 mg/m2 维持剂量），平均治疗期17个月结果：ARR2.8降至0.7，50%患者无复发。EDSS由5.6降至

21、4.4不良反应：平均随访41个月无严重不良反应Kim SH,Kim W,Park MS,et al.Efficacy and safety of mitoxantrone in patients with highly relapsing neuromyelitis optica.Arch Neurol 2019;68:4739IVIG作者：Magraner（2019）入组：8例NMO患者，5例发生伴或不伴有脊髓炎的复发，3例发生LETM，平均发病年龄是20.5 岁(7-31 岁)，87.5%是女性，治疗前平均病程9年(3-17 年)。治疗：IVIG治疗每2月用一次(0.7 g/kg/d，连用

22、3天)，经过83次IVIG(每位患者4-21 次)及随访时间19.3 月(6-39 月)结果：ARR：治疗前1.8，治疗后0.006 EDSS：治疗前 3.3，治疗后2.6不良事件：头痛（3例）、轻微皮肤发红（1例）Magraner MJ,Coret F,Casanova B.The effect of intravenous immunoglobulin on neuromyelitis optica.Neurologa 2019;28(2):6572环孢菌素A作者：Kageyama(2019)研究设计：回顾性分析入组：9例NMO/NMOSDs 治疗：环孢菌素结果：ARR由2.7(1.8-4

23、.3)降至0.38(0-0.97)(P=0.012)Kageyama T,Komori M,Miyamoto,K,et al.Combination of cyclosporine A with corticosteroids is effective for the treatment of neuromyelitis optica.J Neurol 2019,260(2):627-34环磷酰胺作者：Yaquchi（2019）研究设计：回顾性研究入组：4例NMOSD治疗：所有患者静脉甲强龙(1g/d，3d),2例合用PE，所有患者后续给予静脉CTX结果：治疗后EDSS由8.0降为 5.75不

24、良反应：1例患者不良反应Yaquchi H,Sakushima K,Takahashi I,et al.Efficacy of intravenous cyclophosphamide therapy for neuromyelitis optica spectrum disorder.Intern Med 2019;52(9):969-72艾库组单抗(Eculizumab)作者：Pittock（2019）入组：14例NMOSDs患者治疗：静脉给予艾库组单抗(人源型抗C5单抗)，疗程52周，开始每周1次共5周，然后每2周1次结果：12例患者治疗12月无复发，发作次数由治疗前3次（2-4）降到0

25、(p0.0001)，EDSS由4.3(1-8)降到3.5（0-8）(p=0.0078)，患者耐受性好Pittock SJ,Lennon VA,McKeon A,et al.Eculizumab in AQP4-IgG-positive relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders:an open-label pilot study.Lancet Neurol 2019;Lancet Neurol 2019;12:55462干扰素Warabi（2019）：不仅增加NMO复发率，而且出现严重的不良反应Uzawa（2019）：NMO患者并未从中获

26、益Shimizu（2019）：2例应用IFN-1b治疗NMO导致广泛性脑损伤加重可能机制：干扰素上调B细胞激活因子或IL-17水平Warabi Y,Matsumoto Y,Hayashi H,et al.Interferon beta-1b exacerbates multiple sclerosis with severe optic nerve and spinal cord demyelination.J Neurol Sci 2019,252(1):57-61Uzawa A,Mori M,Hayakawa S,et al.Different responses to interfero

27、n beta-1b treatment in patients with neuromyelitis optica and multiple sclerosis.Eur J Neurol 2019,17(5):672-6Shimizu Y,Yokoyama K,Misu T,et al.Development of extensive brain lesions following interferon beta therapy in relapsing neuromyelitis optica and longitudinally extensive myelitis.J Neurol 20

28、19,255(2):305-7 醋酸格拉默作者：Gartzen（2019）入组：1例NMO，激素联合环磷酰胺（1000mg/m2,每月1次，累及剂量19.4g）治疗欠佳(11个月复发3次)治疗：醋酸格拉默20mg/d（肌注）并联合激素冲击治疗（1次/月）结果：治疗1年后停用激素冲击，随访38个月无复发Gartzen K,Limmroth V,Putzki N.Relapsing neuromyelitis optica responsive to glatiramer acetate treatment.Eur J Neurol 2019,14(6):e12-3.那他珠单抗作者：Kleiter

29、（2019）入组：5例误诊为MS的NMO患者（平均用药8次）结果：不能降低其复发率，且有1例患者在治疗2月后死亡加重可能机制：那他株单抗对促炎性T细胞的功能抑制诱导刺激促炎性B细胞的功能Kleiter I,Hellwig K,Berthele A,et al.Failure of natalizumab to prevent relapses in neuromyelitis optica.Arch Neurol 2019,69(2):239-45三种免疫治疗疗效对比Maureen A.Comparison of Relapse and Treatment Failure Rates Amon

30、g Patients With Neuromyelitis Optica Multicenter Study of Treatment Efficacy.JAMA Neurology 2019,71：324-330入组例数疗效药物NMONMOSD治疗前ARR治疗后ARR 治疗前后变化率失败率硫唑嘌呤2392.260.6372.153骁息18102.610.3387.436利妥昔单抗19112.890.3388.633四种免疫治疗疗效对比Torres J,Pruitt A,Balcer L,et al.Analysis of the treatment of neuromyelitis opti

31、ca.J Neurol Sci 2019,351:3135四种免疫治疗疗效对比Torres J,Pruitt A,Balcer L,et al.Analysis of the treatment of neuromyelitis optica.J Neurol Sci 2019,351:3135不良反应：利妥昔单抗：25%，硫唑嘌呤：36%，吗替麦考酚脂：36%，环磷酰胺：80%针对AQP-4抗体致病机制的治疗靶点Ratelade J,Verkman AS.Neuromyelitis optica:Aquaporin-4 based pathogenesis mechanisms and ne

32、w therapies.Intern J Biochem&Cell Biol 2019;44:1519 1530OAPs：orthogonal arrays of particlesazathioprine rituximab eculizumab aquaporumab Tocilizumab:anti-IL-6 receptor mabAquaporumab:AQP-4 mabSivelestat:neutrophil elastase inhibitor临床应用的以及正在试验的NMO治疗药物Kowarik et al:J Neuro-Ophthalmol 2019;34:70-82NMO

33、/NMOSDs免疫治疗我们的数据 环孢菌素A 硫唑嘌呤环孢菌素A治疗NMO/NMOSD 入组病例：24例NMO/NMOSDs(2019-2019)性别：男1例，女23例 年龄：40.2 岁（18-64）治疗：环孢菌素（4mg/kg）治疗前后发作次数对比编号性别（F/M）年龄（岁）用药前病程（年）用药前复发次数用药前平均年复发次数用药疗程用药期间复发次数用药期间平均年复发次数停药原因1F181.2521.613月00自行停药2F27530.66月00不良反应3F280.4224.812月00自行停药4F29681.332年10.55F332.3393.864月00不良反应6F371.7521.1

34、44月00不良反应7F34751.413月00不良反应8F3611.2530.2713月00不良反应9F38641.512月00自行停药10F38761.1711月0011F45230.677年10.1412F440.173182月00经济原因13F44420.54.5年0014F471.542.675月12.4用药期间复发15F466.3371.114月13用药期间复发16F507324月00不良反应17F501030.4315天00不良反应18F510.5243月00不良反应19F540.33261月00不良反应20F533312年0021F597.7550.6510月11.2用药期间复发

35、22F621.5323.5年0023M601260.51月00购药困难24F640.5846.861月00不良反应不良反应 不良反应发生率：45.8%（11/24）血糖升高：1例 牙龈肿胀：1例 腹痛：1例 头晕：1例 脱发：1例 多毛：1例 血尿：1例 肝功能异常：1例 白细胞降低：2例 月经紊乱：1例硫唑嘌呤治疗NMO/NMOSD 入组病例：17例NMO/NMOSDs(2019-2019)性别：男2例，女15例 年龄：38.6岁（14-69）治疗：硫唑嘌呤（2mg/kg）治疗前后发作次数对比编号性别(F/M)年龄（岁）用药前病程（年）用药前复发次数用药前平均年复发次数用药疗程用药期间复发次

36、数用药期间平均年复发次数停药原因1F541.1743.423年002F49940.4412天00不良反应3F511.4221.412年00自行停药4F321.1743.428月00不良反应5F341222年00自行停药6F3611.4240.352年007F140.4237.141年008F462.5523.5年10.29用药期间复发9F691222月00买不到药10F420.33263月00自觉效果差11F510.75344.5年12F342211月00不良反应13M36840.52.5年0014F25231.51月00买不到药15M491540.271月00不良反应16F46231.51年

37、22自行停药17F50571.42年00不良反应 不良反应发生率：41.2%（7/17）白细胞降低：2例 脱发：2例 食欲减退：1例 肝功异常：1例 血尿：1例NMO复发治疗的临床试验设计Weinshenker BG，et al.Neurology 2019;84:18051815小结目前尚无针对NMO治疗的RCT研究，仅有的治疗证据来自于小样本开放治疗及回顾性病例分析治疗推荐 急性期：IVMP，疗效不明显加用PE或IVIG或环磷酰胺 缓解期：一线药物包括利妥昔单抗、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯；二线药物包括环磷酰胺、米托蒽醌、环孢菌素A等干扰素-、芬戈莫德、那他株单抗在预防NMO复发方面疗效不确定对于血清AQP4-IgG（-）NMOSD的治疗，尚有待进一步研究，目前认为不需要将血浆置换作为急性期加重的补救治疗