阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展

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1、阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展阵发性睡眠性血红蛋阵发性睡眠性血红蛋白尿白尿(PNH)PNH)的若干进展的若干进展 林果为 教授阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展阵发性睡眠性血红蛋白尿的若干进展 PNH的发病机制有了深入的了解 东西方囯家PNH病例的临床特征有所不同 PNH和再障的关系密切 直接检测GPI锚连蛋白提高了PNH诊断的敏感性和特异性 PNH冶疗的进展 阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展PNH的性质 获得性造血干细胞良性克隆性疾病 异常克隆不具有自主无限扩增特性 部分病例可以自愈 阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展基因突变 X染色体上PIG-A基因(Xp22.1)突

2、变 己报道有100多种基因突变 具有异质性，可累及多个编码区及剪接点 一种异常细胞可有二种突变，同一患者可有一个以上异常克隆 导致糖化肌醇磷脂(GPI)锚合成障碍 阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展GPI锚生物合成 (内质网中合成)N-乙酰葡萄糖胺 磷脂肌醇(PI)PI-葡糖胺 甘露糖 3-磷酸乙醇胺 脂质 核心结构 阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展GPI锚连接蛋白 补体调接蛋白 衰变加速因子(DAF或CD55)、膜攻击复合物抑制因子(MACIF或MIRL或CD59)、补体C8结合蛋白(HRF或C8bp)、膜辅助蛋白(MCP)。粘附分子 淋巴细胞功能相关抗原-3(LFA-3或CD58

3、)、Blast-1/CD48、CD67、CD66。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展GPI锚连接蛋白 酶类 红细胞乙酰胆碱脂酶(AchE)、中性粒细胞碱性磷酶酸酶(NAP)、5外核酸酶(CD 73)。受体类 中性粒细胞III型Fc受体(FcRIIIb 或CD16)、单核细胞分化抗原(CD14)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(u-PAR)。血型抗原 CD55 携带的Comer抗原、AchE携带的 Yt抗原。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展补体激活途径 C1 C1C2,C4 C4b2b (C3转化酶）C3 C3b P（备解素）PC3bBb C3bB (C5转化酶）C4b2b3b或PC3bn

4、Bb C8 C9 C6C7C5 C5b C5b678 C5b-9(MAC)CD59替代途径经典途径CD55Ag-Ab阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展具有PNH克隆的血液病 检测粒细胞GPI 锚连蛋白表达 病种 检测例数 缺失例数(%)AA 115 25 (22%)MDS 39 9 (23%)并发现 MDS有 PNH表达者 ATG 治疗有效 (An Intern Med 1999，131:401)阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展PNH 克隆见于淋巴增殖性疾病 检测病种 例数 NHL 87 HD 55 红细胞 CD55/CD59 CLL 49 缺失检出率 9.2%ALL 22 HCL

5、4 (Hematol J 2001，2:33)阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展PNH克隆见于浆细胞病 检测红细胞 CD55/CD59 缺失 病 种 检 测 例 数 缺失例数(%)MM 62 6 WM 7 2 MGUS 6 1 HCD 2 1 合计 77 10 (12.9%)(Int J Hematol 2002,75:40)阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展PNH异常细胞克隆的维持和扩增 单独 PIG-A 基因突变不是发病唯一原因。异常克隆并无增殖优势，正常造血细胞受到抑制时才得以扩增。PNH患者体内异常细胞本身具有一定增殖优势。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展不同细胞群体外培

6、养 细胞群 集落形成能力 CD34+CD59+(正常)正常 CD34+CD59+(PNH)显著减少 CD34+CD59-(PNH)减少阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展PNH异常细胞特性 PNH 异常细胞具有抗凋亡能力。PNH患者具有GPI锚连蛋白的正常细胞易被T细胞识别而被杀伤，缺乏GPI锚连蛋白的造血细胞则可逃逸。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展PNH患者的临床分型 溶血性PNH 低增生性PNH，包括 AA/PNH 综合征。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展东西方国家PNH病例临床特征 欧美 东方溶 血 性 P N H 多 少低 增 生 性 P N H 少 多并发血栓形成 2

7、350%311%(中)1 9.3%(美)6.2%(日)P N H 伴 A A 2 9%(美)37.8%(日)PIG-A基因突变 碱基缺失为主 碱基取代为主 (尤为大片段缺失)(9/20)(日)合并血栓形成(肝V、肠系膜V、脑V、下肢深V)是PNH患者死亡主要原因。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展PNH和AA关系 相当密切，可以相互转化且并存 AAPNH多(15%)，PNHAA少 20%30%PNH可伴骨髓再障 AA(ATG治疗后)PNH 1031%AA-PNH综合征 16.5%(我国)50%AA外周血或骨髓可检出PNH克隆 AAPNH 生存率要高于PNHAA MDS-RA 如捡出PNH克

8、隆者预后好，且ATG治疗有效。PNH对AA和MDS的“自然治疗”，而“AA救了PNH”。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展 PNH与HLA-DR2 PNH 对照HLA-DR2 58%28%AA/PNH AA(无 PNH 克隆)HLA-DR2 56%37%(Blood 2001;98:3513)T细胞介导的骨髓抑制见于 AA、MDS、PNH。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展补体溶血试验的评价 Ham试验阳性率79%,但特异性高。CDA II型阳性可籍患者自身血清孵育Ham 试验阴性、糖水试验阴性及测定CD55、CD59可以鉴别。加入MgCl2(终浓度4 mmol)可增加敏感性。糖水试验

9、阳性率88%，但易出现假阳性。蛇毒因子溶血试验阳性率81%。补体溶血敏感试验可将PNH红细胞分I、II、III型，临床溶血程度主要取决 III型。我国以I+II+III最多，I+III次之。阴性选择法可提高敏感度。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展流式细胞术检测GPI锚连蛋白缺失细胞数的评价 直接定量测定,敏感性特异性最高，Ham试验检出1%PNH细胞，流式可检出0.1%PNH细胞。可测定PNH克隆大小及分布。PNH克隆累及造血細胞次序为粒细胞单核、红细胞淋巴细胞，骨髓早于外周血，网红早于红细胞。粒细胞CD59有早期诊断价值且受输血影响少。CD59敏感度高于CD55。宜测定2种以上膜蛋白缺

10、失，以排除遗传缺陷。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展嗜水气单胞菌(HEC)毒素溶血试验 原理：毒素与GPI蛋白连接，破溶正常细胞，毒素作用后细胞留存率与CD59-率一致。评价：灵敏、特异、简便、价廉。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展造血干细胞移植治疗PNH 异基因骨髓移植是唯一能治愈本病方法 指征：PNH合併骨髓增生低下，且反复发生严重血管栓塞并发症者。国外报导60例异基因BMT，75%获得造血功能恢复并长期生存。自身造血干细胞移植 非清髓造血干细胞移植及MUD BMT 阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展 Eculizumab 人源性C5单抗，可抑制C5转化酶，阻止MAC形成

11、疗效：11例依赖输血PNH,Eculizumab 600mg i.v.qw4，一周后900mg i.v.qow 至w12，溶血控制，可以基本不输血，生活质量改善(NEJM 2004，350：552)。评价：安全有效控制溶血的措施 阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展免疫抑制剂(ATG、ALG、CsA)适用低增生性PNH 原理：不论PNH或AA都有毒性T淋巴细胞克隆扩增，但不是针对锚蛋白。注意点：ATG(ALG)作为抗体与人血细胞表面抗原结合形成免疫复合物易激活补体。阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展基因治疗 Nishimura J 等(2001)以逆转录病毒为载体，将PIG-A基因转入缺失细胞，使其恢复GPI锚连蛋白表达。亦可转入外周血CD34+细胞。是否会加重骨髓衰竭?阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展阵发性睡眠性血红蛋白尿PNH的若干进展