药物溶液的形成理论21

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1、药物溶液的形成理论(21)药物制剂的基本理论药物制剂的基本理论第二篇药物溶液的形成理论(21)药物制剂的基本理论：药物制剂的基本理论：u药物溶液的形成理论药物溶液的形成理论u表面活性剂表面活性剂u制剂的稳定性制剂的稳定性u粉体学基础粉体学基础u流变学基础流变学基础u药物制剂的设计等药物制剂的设计等 药物溶液的形成理论(21)第九章第九章 药物溶液的形成理论药物溶液的形成理论药物溶液的形成理论(21)以溶液状态使用的制剂以溶液状态使用的制剂药物溶液的形成理论(21)溶剂选择条件：溶剂选择条件：1.1.对药物具有较好溶解性和分散性；对药物具有较好溶解性和分散性；2.2.化学性质稳定，不与药物和附加

2、剂化学性质稳定，不与药物和附加剂发生反应发生反应3.3.不影响药效的发挥和含量测定；不影响药效的发挥和含量测定；4.4.毒性小、无刺激、无不适臭味毒性小、无刺激、无不适臭味药物溶液的形成理论(21)1 药用溶剂的种类及性质药用溶剂的种类及性质一、药用一、药用溶剂种类溶剂种类水水非水溶剂非水溶剂理化性质稳定，有很理化性质稳定，有很好的生理相容性。极好的生理相容性。极性大的有机药物、生性大的有机药物、生物碱、盐类等。物碱、盐类等。醇类与多元醇；醚类；醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。油类；亚砜类。药物溶液的形成理论(21)溶剂按介电常数的大小分：溶剂按介电常数的

3、大小分：极性溶剂极性溶剂 ：水；水；甘油；甘油；二甲二甲基亚砜基亚砜 半极性溶剂：乙醇；半极性溶剂：乙醇；丙二醇；丙二醇；聚乙二醇；聚乙二醇；非极性溶剂非极性溶剂 ：脂肪油；脂肪油；液体石蜡；液体石蜡；乙酸乙酯乙酸乙酯药物溶液的形成理论(21)二、药用溶二、药用溶剂性质剂性质溶解度参数溶解度参数（solubility parameter)介电常数介电常数（dielectric constant)e e=C/C0表示在溶液中将相反电荷分表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子开的能力，它反映溶剂分子极性大小极性大小介电常数大，溶介电常数大，溶剂极性大，介电剂极性大，介电常数小，极性小常数

4、小，极性小表示同种分子间内聚力，也是表表示同种分子间内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。示分子极性大小的一种量度。d di越大，极性越大。越大，极性越大。药物溶液的形成理论(21)内聚能内聚能液态时摩尔体积液态时摩尔体积d di=(Ei/Vi)1/2=Hv-RT)/Vi1/2 两组分两组分d di越接近，越能互溶。由于整个生物膜的越接近，越能互溶。由于整个生物膜的d di平平均值均值(21.070.82与正辛醇的与正辛醇的d di值值(21.07)接近，因而正接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。药物溶液的形成理论(21)2 2

5、 药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度一、药物的溶解度一、药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法20052005中国药典中国药典:药物溶解度有七种提药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶溶、极微溶解、几乎不溶或不溶莫克索引、各国药典、理化手册莫克索引、各国药典、理化手册药物溶液的形成理论(21)默克索引世界著名有关化学物质、药品药品及生物制品百科全书。数据库中每一条记录评述一种单一存在化学物质或一组非常密切相关的化合物。记录内容包括：分子式、分子量、标准标准化学名称（包括CAS采用的名

6、称）、普通名称和俗名、商标及其拥有者、公司代码、CAS（Chemical Abstracts Service）登记号、物理和毒理数据、治疗应用、商业应用等。文献文献类型包括化学文献、生物医学文献和专利文献。默克索引是查找化学品、药物以及生物化学品信息的首选。药物溶液的形成理论(21)（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法1.特性溶解度（特性溶解度（intrinsic solubility)及测定方法及测定方法测定根据测定根据相溶原理图相溶原理图定义：不含杂质定义：不含杂质、不解离、不缔合、不相互作、不解离、不缔合、不相互作用、饱和溶液浓度用、饱和溶液浓度数份不同程度数份不同程度过饱和溶液

7、过饱和溶液溶解溶解平衡平衡离心离心过滤过滤上清液上清液滤液滤液适当适当稀释稀释测定药物浓度测定药物浓度作图作图浓度纵坐标浓度纵坐标药物质量药物质量/溶剂体积横坐标溶剂体积横坐标外推外推至零至零S0恒温恒温震荡震荡药物溶液的形成理论(21)药物溶液的形成理论(21)2.平衡溶解度平衡溶解度(equilibrium solubility)及测定方法及测定方法数份药物数份药物 从不饱和从不饱和 饱和饱和 系列溶液系列溶液恒温下振荡至平衡恒温下振荡至平衡 过滤，取滤液过滤，取滤液测药物实际浓度测药物实际浓度S S，对，对 溶液浓度溶液浓度 C C 作图，作图，图中曲线转折点图中曲线转折点A A，即为平

8、衡溶解度。，即为平衡溶解度。药物溶解度数值多为平衡溶解度药物溶解度数值多为平衡溶解度测定方法：测定方法：药物溶液的形成理论(21)平衡溶解度测定曲线平衡溶解度测定曲线C00S0S药物溶液的形成理论(21)注意事项注意事项：l两种溶解度测定温度两种溶解度测定温度低温（低温（4545）和体温（）和体温（37 37）l如考察如考察pHpH值对溶解度影响值对溶解度影响 应使用酸性和碱性两种溶剂系统；应使用酸性和碱性两种溶剂系统；l应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡时间；应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡时间；l取样温度与测试温度一致取样温度与测试温度一致l滤除未溶药物滤除未溶药物药物溶液的形成理论(21)

9、1.1.溶剂的影响溶剂的影响 相似相溶相似相溶 药物分子与溶剂分子间氢键药物分子与溶剂分子间氢键溶解度溶解度药物形成分药物形成分子内氢键子内氢键极性溶剂中的溶解度极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐难溶性药物分子中引入亲水基团难溶性药物分子中引入亲水基团（三）（三）影响药物溶解度因素及增加其溶解度方法影响药物溶解度因素及增加其溶解度方法溶解度溶解度增加增加药物溶液的形成理论(21)2.2.溶剂化作用和水合作用溶剂化作用和水合作用溶剂化作用：溶剂分子通过它们与离子的相溶剂化作用：溶剂分子通过它们与离子的相互作用，而累积

10、在离子周围的过程。互作用，而累积在离子周围的过程。溶剂化作用改变了溶剂和离子的结构。溶剂化作用改变了溶剂和离子的结构。A A化学水化层化学水化层，与离子结合牢固，与离子结合牢固，水分子和离子一块移动，且水分水分子和离子一块移动，且水分子数不受温度影响子数不受温度影响B B物理水化层物理水化层，距离较远，吸引较，距离较远，吸引较弱，水分子数随温度改变；弱，水分子数随温度改变；C C为自由水分子层为自由水分子层，该层水分子不，该层水分子不受离子电场影响。受离子电场影响。药物溶液的形成理论(21)u 药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，通常，药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的

11、溶解度u 溶剂通过降低药物分子或离子间引力，使药物分子或离子溶剂化而溶解，是影响药物溶解度的重要因素u 极性溶剂可使盐类药物及极性药物产生溶剂化而溶解。药物溶液的形成理论(21)3.3.晶型的影响晶型的影响VB2 型型 60mg/L；型型 80mg/L ；型型 120mg/L无定型溶解度无定型溶解度 和溶解速度和溶解速度 水合物水合物 无水物无水物 有机化物（琥珀磺胺嘧啶）有机化物（琥珀磺胺嘧啶）4.4.粒子大小的影响粒子大小的影响粒径粒径 0.1nm结晶型（新生霉素结晶型（新生霉素)药物溶液的形成理论(21)5.5.温度的影响温度的影响S1、S2分别分别 为为T1、T2时溶解度；时溶解度；H

12、s溶解焓溶解焓6.pH6.pH值与同离子效应值与同离子效应弱弱酸酸S0特性溶解度特性溶解度pHm弱酸沉淀析出弱酸沉淀析出pH值值弱弱碱碱pHm碱溶解的最高碱溶解的最高pH值值药物溶液的形成理论(21)（2 2）同离子效应）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。度降低。药物溶液的形成理论(21)7.

13、7.混合溶剂的影响混合溶剂的影响潜溶剂提高药物溶解度的原因：潜溶剂提高药物溶解度的原因：（1）溶剂间发生氢键缔合；（）溶剂间发生氢键缔合；（2）改变原溶剂）改变原溶剂e eVks浓浓度度聚乙二醇聚乙二醇50 100苯苯巴巴比比托托浓浓度度浓浓50 100乙醇乙醇药物溶液的形成理论(21)助溶助溶（hydrotropy)：助溶剂助溶剂机理：形成可溶性络合物机理：形成可溶性络合物、复盐或缔合物等复盐或缔合物等常用助溶剂常用助溶剂：无机物、有机酸及其盐；酰胺类无机物、有机酸及其盐；酰胺类（1）加入助溶剂）加入助溶剂碘化钾碘化钾:I2从从1：2950增至增至1：20苯甲酸钠苯甲酸钠:吗啡从吗啡从1：5

14、0增至增至1：1.2乙二胺乙二胺:茶碱从茶碱从1：20增至增至1：1.5molecular complex 药物溶液的形成理论(21)增溶增溶（solubilization)solubilization)指某些难溶药物在表面指某些难溶药物在表面活性剂作用下，在溶剂活性剂作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄中溶解度增大并形成澄清溶液的过程清溶液的过程1g1g增溶剂能增溶药物的增溶剂能增溶药物的克数称增容量克数称增容量药物溶液的形成理论(21)l增溶剂种类增溶剂种类 强极性或非极性药物强极性或非极性药物 HLBHLB值值愈大，增溶效果愈好；极性药物，结果则愈大，增溶效果愈好；极性药物，结果则相反相反

15、l药物性质药物性质 极性极性、分子量愈大，是否解离、分子量愈大，是否解离l加入顺序加入顺序 一般先将药物与增溶剂混合，一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释再加水稀释l增溶剂用量增溶剂用量 配比合适配比合适。影响增溶因素：影响增溶因素：药物溶液的形成理论(21)二二 、药物的溶解速度药物的溶解速度（一）药物溶出速度表示方法（一）药物溶出速度表示方法溶出速度溶出速度t 时间溶液中溶质的浓度时间溶液中溶质的浓度固体表面积固体表面积溶质在溶出介质中的溶解度溶质在溶出介质中的溶解度K=D/V h溶出速度常数溶出速度常数h 扩散层厚度扩散层厚度D扩散系数扩散系数V溶出介质的体积溶出介质的体积药物溶液的形成

16、理论(21)（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的因素（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的因素1.1.固体的表面积固体的表面积表面积越大，溶出速度越高表面积越大，溶出速度越高2.2.温度温度温度升高，溶出速度增加温度升高，溶出速度增加3.3.溶出介质体积溶出介质体积介质体积小，溶出速度慢介质体积小，溶出速度慢4.4.扩散系数扩散系数扩散系数大，溶出速度快扩散系数大，溶出速度快5.5.扩散层厚度扩散层厚度扩散层厚，溶出速度慢扩散层厚，溶出速度慢片剂、胶囊剂片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。的辅料以及溶出速度的测定方

17、法有关。药物溶液的形成理论(21)3 3 药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法（一）渗透压（一）渗透压（osmotic pressure)（二）渗透压测定方法（二）渗透压测定方法T=Km一、药物溶液的渗透压一、药物溶液的渗透压1000P0=K0m药物溶液的形成理论(21)指与红细胞张力相等，即与细胞接触时使细胞功指与红细胞张力相等，即与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液能和结构保持正常的溶液（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定毫渗透压摩尔浓度比毫渗透压摩尔浓度比=OT/OS（四）等张溶液（四）等张溶液（isotonic solution)药物溶液的形成

18、理论(21)二、药物溶液的二、药物溶液的pHpH值与值与pKpKa a值测定值测定1.生物体内的不同部位的生物体内的不同部位的pH值值血清、泪液血清、泪液 pH 7.4;胰液胰液pH值约值约 7.58.0;胃液胃液pH值约值约 0.91.2;胆汁胆汁pH值约值约 5.46.9;血浆血浆pH 7.4；血液血液pH值值7.8会引起酸中毒或碱中毒，会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过低或过高应避免将过低或过高pH值液体输入体内。值液体输入体内。药物溶液的形成理论(21)2.2.药物溶液的药物溶液的pHpH值值注射液注射液pH值应在值应在49范围内，否范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；则将引起疼痛和组织坏

19、死；滴眼液滴眼液的的pH值应为值应为68。应考虑应考虑pH值对药物稳定性与药物值对药物稳定性与药物溶解性的影响溶解性的影响药物溶液的形成理论(21)（二）药物的解离常数（二）药物的解离常数解离常数测定常采用解离常数测定常采用电导法、电位法、分电导法、电位法、分光光度法、溶解法光光度法、溶解法等。等。pKapKa酸性强度酸性强度碱性强度碱性强度12极弱酸极弱酸强强 碱碱药物的酸碱度按药物的酸碱度按pKapKa值可分为四级值可分为四级药物溶液的形成理论(21)三、药物溶液的表面张力三、药物溶液的表面张力 药物溶液的表面张力，直接影响药物药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。张力。测定方法：测定方法：最大气泡法最大气泡法 吊片法吊片法 滴重法滴重法药物溶液的形成理论(21)四、药物溶液的黏度四、药物溶液的黏度动力黏度动力黏度1运动黏度运动黏度2相对黏度相对黏度3特性黏度特性黏度4药物溶液的形成理论(21)