降糖药的合理应用PPT课件

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1、降糖药的合理应用降糖药的合理应用 DM糖尿病概况糖尿病概况1糖尿病治疗方法糖尿病治疗方法2降糖药应用指导降糖药应用指导3用药注意事项用药注意事项4糖尿病概况糖尿病概况20102010年年ADAADA糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准 1.1.糖化血红蛋白糖化血红蛋白A1c6.5%A1c6.5%。2.2.空腹血糖空腹血糖FPG7.0 mmol/lFPG7.0 mmol/l。空腹定义为至少。空腹定义为至少8h8h内无热内无热量摄入。量摄入。3.3.口服糖耐量试验时口服糖耐量试验时2h2h血糖血糖11.1 mmol/l11.1 mmol/l。4.4.在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，在伴有典型的高

2、血糖或高血糖危象症状的患者，随机随机血糖血糖11.1 mmol/l11.1 mmol/l。糖尿病治疗方法糖尿病治疗方法胰岛胰岛素治素治疗疗DM外科治外科治疗疗（胰（胰腺，胰腺，胰岛移植）岛移植）口服口服降糖降糖药药中医中医药治药治疗疗 运动、饮食运动、饮食辅助治疗辅助治疗 口服降糖药口服降糖药促胰岛素促胰岛素分泌剂分泌剂双胍类双胍类糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素胰岛素增效剂增效剂 口服降糖药口服降糖药-促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂格列美脲格列美脲格列齐特格列齐特格列喹酮格列喹酮格列吡嗪格列吡嗪起始剂量1次1mg，1日1次；维持剂量1-4mg。最大日剂量6mg。餐前30min服用 起始剂量1次3

3、0-80mg，1日1次。最大日剂量240mg，分次服用餐前30min服用 起始剂量1次15mg，1日1次；维持剂量45-60mg；分次服用。最大日剂量120mg。餐前30min服用 起始剂量1次5mg，1日1次；维持剂量2.5-15mg；最大日剂量30mg。餐前30min服用 促胰岛素分泌剂主要通过刺激胰岛促胰岛素分泌剂主要通过刺激胰岛细胞产生胰岛素发挥降糖作用。对细胞产生胰岛素发挥降糖作用。对胰岛功能完全破坏的患者，治疗效果不佳。胰岛功能完全破坏的患者，治疗效果不佳。磺酰脲类磺酰脲类非磺酰脲类非磺酰脲类降糖药没有最好只有最适合v格列喹酮 属于第二代磺脲类降糖药物，其优点是很少引发低血糖，可用

4、于轻度肾功能受损者和有蛋白尿者。因为格列喹酮是磺脲类降糖药中唯一主要不从肾脏排泄的药物，只有5经肾排出，95都是从肝脏排泄。所以，有很多医生建议糖尿病肾病早期的患者可以使用格列喹酮。v但并不是所有的病人都可以使用格列喹酮，还需要考虑如下因素：一是体重。由于格列喹酮能使体重增加，因此体重偏低或正常的2型糖尿病患者选用较合适。二是餐后血糖。如果患者餐后血糖高，可选用格列喹酮。三是胰岛素分泌情况。治疗前要检测胰岛功能，如胰岛分泌胰岛素的功能尚可，就可以选用。作为一种降糖作用温和、安全性高的降糖药物，格列喹酮常常被推荐用于中老年糖尿病患者。口服降糖药口服降糖药-促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂瑞格列奈瑞格

5、列奈起始剂量1次0.5mg，最大剂量1次4mg或者1日16mg。餐前0-15min服用。那格列奈那格列奈推荐剂量1次120mg，用餐前0-15min服用。非磺酰脲类：非磺酰脲类：作用与磺酰脲类相似，通过促进胰岛素分泌而起降糖作用。作用与磺酰脲类相似，通过促进胰岛素分泌而起降糖作用。瑞格列奈v其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。v瑞格列奈及其代谢产物主要自胆汁泄，很小部分（小于8%）代谢产物自尿排出。粪便中的原型药物少1%，肾功能不全患者无需调整起始剂量v主要通过CYP2C8,但也通过CYP

6、3A4代谢,肝功能损伤患者应慎用该品。磺脲类与非磺酰脲类的区别v胰岛素促泌剂如磺脲类药物不能增加或替代早期胰岛素分泌，但是它们能够增加全天胰岛素分泌的水平，与此作用相一致，磺脲类药物对餐后血糖波动的控制能力较差。v那格列奈和瑞格列奈作为餐时血糖调节剂使用，改变了以往的使用模式（餐前），吸收快速、清除快，作用持续的时间短而快速使它们成为胰岛素分泌的增强剂。口服降糖药口服降糖药双胍类双胍类起始剂量1次250mg，1日2-3次；常用剂量1次500mg，1日3次。最大日剂量3g。应于餐中服用，尤其适合肥胖的2型糖尿病患者。抑制肝糖抑制肝糖原的分解原的分解，并增加，并增加胰岛素在胰岛素在外周组织外周组织

7、的敏感性的敏感性 v二甲双胍 这是国内外公认的一线口服降糖药，降糖疗效确切，单独应用不会引起低血糖，价格较便宜，但不同厂家出产的差价很大，疗效和副作用发生率亦有不同。该药有减轻体重的作用，且不会引起低血糖，还能减轻胰岛素抵抗和降低血糖波动，对有高甘油三酯血症者可减50%，有轻度降低血胆固醇的作用。注意事项v本品常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀乏力消化不良、腹部不适及头痛。v口服二甲双胍期间应定期检查肾功能以减少乳酸酸中毒的发生，接受外科手术和碘剂X线摄影检查前应暂时停止口服本品。v当出现不能解释的过度呼气、肌痛、乏力、嗜睡或难于表达的不适，应立即停药，及时看医生，测定包括血清电解质、酮体

8、、血糖、血酸碱度、乳酸盐等。起始剂量1次50mg，1日3次；最大剂量200mg，一日3次吃第一口饭时服用 起始剂量1次0.2mg，1日3次；最大剂量0.3mg，一日3次吃第一口饭时服用 口服降糖药口服降糖药糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖抑制小肠-葡萄糖苷酶，导致食物中碳水化合物不能在此段肠腔全部分解成单个葡萄糖，从而延缓葡萄糖的肠道吸收、降低餐后高血糖 v阿卡波糖（拜糖平）属于-糖苷酶抑制剂类，主要是通过抑制肠道的-糖苷酶，从而抑制葡萄糖的吸收发挥降糖作用，主要是降低餐后血糖，对于空腹高血糖者降糖效果并不理想。另外，对于主食以蛋白质、脂肪为主者，其降糖效果也不好。

9、伏格列波糖与其有同样的特点。口服降糖药口服降糖药胰岛素增效剂胰岛素增效剂吡格列酮吡格列酮起始剂量一次15-30mg，一日最大剂量45mg2起始剂量一日4mg，分1-2次服用；一日最大剂量8mg，分1-2次服用罗格列酮罗格列酮增加组织细胞对胰岛素的敏感性，对有胰岛素抵抗的患者效果好使用降糖药要注意四个问题v不要频繁更换药物。一些磺脲类降糖药在体内有随时间延长药物作用逐渐增强的过程。一些患者不了解这一点，往往服用几天或十几天，见血糖、尿糖下降不满意，即急于换药。事实上，有些降糖药服至半个月甚至1个月时才达到最大的降糖效用。v同类药物不要联合使用。每种降糖药都有最大有效剂量，未用到这个最大有效剂量，

10、不要轻易认为某种药物无效。较合理的服药方法为：根据血糖逐渐调整服降糖药的剂量，服至该药的最大有效剂量，血糖控制仍不满意要及时联合应用其他药物，但不要同时应用两种同类药物。患者调整用药时要咨询医生，不要自作主张。目前主张当一种降糖药物用到中等剂量尚不能良好控制高血糖时，就要开始联合两种甚至三种口服降糖药。如果用了两种口服降糖药仍不能控制高血糖，可联合胰岛素治疗。v降糖药不是越贵越好。药物的价格与其疗效并不成正比，不应以价格高低评价降糖效果。我们不应该说哪种药好，而应该看哪种降糖药更适合。因为对甲有效的药物，不一定对乙也有效，有时对乙不但无效，甚至有害。v按体重年龄选降糖药。对于重度肥胖者，应先降

11、低体重，再根据血糖选用降糖药。患者年龄如小于70岁，首选双胍类药物为宜。v糖尿病降糖治疗是长期的甚至终身的，患者不应自行停药或者减少用药量。如有特殊情况，要征求医生的意见。1.对药盒上的商品名要知道它的药名对药盒上的商品名要知道它的药名 2.用降糖药一定要了解药物的排泄途径和禁忌证用降糖药一定要了解药物的排泄途径和禁忌证 3.进食量准确，生活有规律是调整降糖药的前提进食量准确，生活有规律是调整降糖药的前提 4.不吃饭不用降糖药，吃的少降糖药要减量不吃饭不用降糖药，吃的少降糖药要减量 注意事项注意事项5.对药物的对药物的“副作用副作用”的认识的认识-告诉大家要细心观察，告诉大家要细心观察，有问题

12、及早找医生诊治有问题及早找医生诊治 6.降糖药应从小剂量开始使用降糖药应从小剂量开始使用 7.调整口服降糖药的周期调整口服降糖药的周期-需每需每34周调一次周调一次8.糖尿病患者的监测记录是调整药物治疗的依据糖尿病患者的监测记录是调整药物治疗的依据胰岛素与口服降糖药联用：胰岛素与口服降糖药联用：1+11+12 2v 随着糖尿病教育的普及，糖尿病患者逐步认识到胰岛素治随着糖尿病教育的普及，糖尿病患者逐步认识到胰岛素治疗的优越性，越来越多的患者开始接受胰岛素治疗。但随疗的优越性，越来越多的患者开始接受胰岛素治疗。但随之又出现另外一种倾向，就是许多患者用上胰岛素治疗之之又出现另外一种倾向，就是许多患

13、者用上胰岛素治疗之后，往往要求将口服降糖药完全停掉，理由是怕口服降糖后，往往要求将口服降糖药完全停掉，理由是怕口服降糖药损伤肝肾。其实，胰岛素在大多情况下可以和口服降糖药损伤肝肾。其实，胰岛素在大多情况下可以和口服降糖药联用获益更多。药联用获益更多。v 与单用口服降糖药或单用胰岛素相比，口服降糖药与胰岛与单用口服降糖药或单用胰岛素相比，口服降糖药与胰岛素的联合应用可以作用互补、取长补短，在增强降糖效果素的联合应用可以作用互补、取长补短，在增强降糖效果的同时，减少各自的副作用。的同时，减少各自的副作用。基础胰岛素与口服降糖药的联用基础胰岛素与口服降糖药的联用v 基础胰岛素主要是指中效（如诺和灵基

14、础胰岛素主要是指中效（如诺和灵N N、优泌林、优泌林N N）及长效）及长效胰岛素（如来得时、诺和平、长秀霖等）主要侧重于控制胰岛素（如来得时、诺和平、长秀霖等）主要侧重于控制基础血糖，即空腹及餐前血糖。基础胰岛素可以与任何一基础血糖，即空腹及餐前血糖。基础胰岛素可以与任何一种口服降糖药联用。种口服降糖药联用。基础胰岛素基础胰岛素+胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂（磺脲类（磺脲类/格列奈类）格列奈类）v 适用于尚保留部分胰岛功能、适用于尚保留部分胰岛功能、v 体型偏瘦、体型偏瘦、v 空腹及餐后血糖均高的空腹及餐后血糖均高的2 2型糖尿病患者；型糖尿病患者；v 1 1型糖尿病、重度肥胖者以及妊娠妇女不宜采

15、用该方案。型糖尿病、重度肥胖者以及妊娠妇女不宜采用该方案。v 三餐前口服胰岛素促泌剂控制餐后血糖，睡前皮下注射基础胰岛素控三餐前口服胰岛素促泌剂控制餐后血糖，睡前皮下注射基础胰岛素控制基础血糖。制基础血糖。基础胰岛素基础胰岛素+糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 v 饮食结构以碳水化合物为主饮食结构以碳水化合物为主v 体型正常或偏胖体型正常或偏胖v 空腹及餐后血糖均高的空腹及餐后血糖均高的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者v 三餐前口服三餐前口服糖苷酶抑制剂阿卡波糖控制餐后血糖，睡糖苷酶抑制剂阿卡波糖控制餐后血糖，睡前皮下注射基础胰岛素控制基础血糖。前皮下注射基础胰岛素控制基础血糖。基础胰岛素基础胰岛素+D

16、PP-4+DPP-4抑制剂抑制剂 v 不能耐受阿卡波糖的肠道反应，而服用胰岛素促泌剂又易不能耐受阿卡波糖的肠道反应，而服用胰岛素促泌剂又易发生低血糖的发生低血糖的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者v 该方案是一个理想的选择，因为该方案是一个理想的选择，因为DPP-4DPP-4抑制剂的降糖作用抑制剂的降糖作用具有血糖依赖性，降糖平稳，低血糖风险甚低。具有血糖依赖性，降糖平稳，低血糖风险甚低。二肽基肽酶二肽基肽酶（DPP-4DPP-4）抑制剂）抑制剂v 抑制抑制DPP4DPP4酶，阻滞降解肠促胰岛素，从而增加并延长肠促酶，阻滞降解肠促胰岛素，从而增加并延长肠促胰岛素的作用。胰岛素的作用。v 对对DPP

17、4DPP4酶的抑制使胰腺增加了胰岛素的分泌，降低了胰高酶的抑制使胰腺增加了胰岛素的分泌，降低了胰高血糖素的分泌。这些作用是葡萄糖依赖性的，可增强机体血糖素的分泌。这些作用是葡萄糖依赖性的，可增强机体对食物的自然反应，降低餐前和餐后血糖水平。对食物的自然反应，降低餐前和餐后血糖水平。v 沙格列汀片商品名：安立泽沙格列汀片商品名：安立泽 v 维格列汀片商品名：佳维乐维格列汀片商品名：佳维乐 基础胰岛素基础胰岛素+二甲双胍二甲双胍 v 二甲双胍除了降糖作用外，还能够减轻体重。二甲双胍除了降糖作用外，还能够减轻体重。v 二者联合可以增加患者对胰岛素的敏感性，减少胰岛素用二者联合可以增加患者对胰岛素的敏

18、感性，减少胰岛素用量，避免使用胰岛素后体重增加。量，避免使用胰岛素后体重增加。基础胰岛素基础胰岛素+噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 v 有严重胰岛素抵抗的有严重胰岛素抵抗的2 2型糖尿病患者。型糖尿病患者。v 需要注意的是，由于胰岛素和噻唑烷二酮类药物均可能导需要注意的是，由于胰岛素和噻唑烷二酮类药物均可能导致水钠潴留，因此，对有水肿及心功能不全的糖尿病患者，致水钠潴留，因此，对有水肿及心功能不全的糖尿病患者，不宜采用该方案，以避免诱发充血性心力衰竭。不宜采用该方案，以避免诱发充血性心力衰竭。v 基础胰岛素也可以与两种或两种以上不同作用机制的口服基础胰岛素也可以与两种或两种以

19、上不同作用机制的口服降糖药联用，如基础胰岛素降糖药联用，如基础胰岛素+二甲双胍二甲双胍+胰岛素促泌剂等。胰岛素促泌剂等。餐时胰岛素与口服降糖药的联用餐时胰岛素与口服降糖药的联用 v 餐时胰岛素主要指短效胰岛素（如诺和灵餐时胰岛素主要指短效胰岛素（如诺和灵R R、优泌林、优泌林R R等）等）和速效胰岛素（诺和锐、优泌乐等）和速效胰岛素（诺和锐、优泌乐等）v 主要侧重于控制餐后血糖主要侧重于控制餐后血糖v 餐时胰岛素可以与二甲双胍、餐时胰岛素可以与二甲双胍、糖苷酶抑制剂、噻唑烷糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类口服降糖药中的一种或两种联用。二酮类口服降糖药中的一种或两种联用。v 由于作用重叠，通常不建议将

20、餐时胰岛素与胰岛素促泌剂由于作用重叠，通常不建议将餐时胰岛素与胰岛素促泌剂（包括磺脲类或格列奈类）联用。（包括磺脲类或格列奈类）联用。餐时胰岛素餐时胰岛素+二甲双胍二甲双胍 v 二甲双胍可以减轻体重、改善胰岛素抵抗、减少胰岛素用二甲双胍可以减轻体重、改善胰岛素抵抗、减少胰岛素用量。量。v 该方案适用于餐后血糖明显升高、基础血糖轻度升高的糖该方案适用于餐后血糖明显升高、基础血糖轻度升高的糖尿病患者。尿病患者。餐时胰岛素餐时胰岛素+糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 v 糖苷酶抑制剂不增加体重，降低餐后血糖效果好，同糖苷酶抑制剂不增加体重，降低餐后血糖效果好，同时有平稳降糖的作用。时有平稳降糖的作用。v 该

21、方案适合于餐后血糖升高明显、体型偏胖且血糖波动较该方案适合于餐后血糖升高明显、体型偏胖且血糖波动较大的糖尿病患者。大的糖尿病患者。餐时胰岛素餐时胰岛素+噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 v 适用于有严重胰岛素抵抗的糖尿病患者适用于有严重胰岛素抵抗的糖尿病患者v 合并心衰浮肿及肝功异常者禁用此方案。合并心衰浮肿及肝功异常者禁用此方案。预混胰岛素与口服降糖药的联用预混胰岛素与口服降糖药的联用v 预混胰岛素是由短效或速效胰岛素与中效胰岛素按一定比预混胰岛素是由短效或速效胰岛素与中效胰岛素按一定比例混合而成例混合而成v 如诺和灵如诺和灵30R30R、优泌林、优泌林70/3070/30、

22、诺和锐、诺和锐3030、优泌乐、优泌乐2525等等v 可以同时提供基础和餐时胰岛素。可以同时提供基础和餐时胰岛素。预混胰岛素与口服降糖药的联用预混胰岛素与口服降糖药的联用v 预混胰岛素可以同二甲双胍、预混胰岛素可以同二甲双胍、v 糖苷酶抑制剂、糖苷酶抑制剂、v DPP-4DPP-4抑制剂、抑制剂、v 格列酮类胰岛素增敏剂等口服降糖药中的一种或两种联合格列酮类胰岛素增敏剂等口服降糖药中的一种或两种联合使用。使用。v 在使用预混胰岛素时，我们一般不建议与胰岛素促泌剂联在使用预混胰岛素时，我们一般不建议与胰岛素促泌剂联用用v 有些早晚有些早晚2 2次注射预混胰岛素的患者，午餐后血糖控制欠次注射预混胰

23、岛素的患者，午餐后血糖控制欠佳，而患者又不愿意中午应用胰岛素治疗，在这种情况下，佳，而患者又不愿意中午应用胰岛素治疗，在这种情况下，也可以配合口服也可以配合口服糖苷酶抑制剂或格列奈类促泌剂作为糖苷酶抑制剂或格列奈类促泌剂作为午餐的补充用药。午餐的补充用药。特殊情况不宜合用特殊情况不宜合用 v 胰岛素与一种或多种口服降糖药的联合治疗，又称胰岛素与一种或多种口服降糖药的联合治疗，又称“胰岛胰岛素补充治疗素补充治疗”v 如果患者的胰岛功能完全衰竭，应由胰岛素补充治疗改为如果患者的胰岛功能完全衰竭，应由胰岛素补充治疗改为胰岛素替代治疗，即单纯胰岛素治疗。胰岛素替代治疗，即单纯胰岛素治疗。v 对处于严重

24、应激状态以及某些特殊情况下的糖尿病患者，对处于严重应激状态以及某些特殊情况下的糖尿病患者，单纯使用胰岛素更加合适，而不建议同时服用口服降糖药。单纯使用胰岛素更加合适，而不建议同时服用口服降糖药。特殊情况不宜合用特殊情况不宜合用v 1.1.发生酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、非酮症高渗性昏迷等发生酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、非酮症高渗性昏迷等急性代谢性紊乱；急性代谢性紊乱；v 2.2.伴有昏迷、严重烧伤、严重感染、外伤和重大手术、急伴有昏迷、严重烧伤、严重感染、外伤和重大手术、急性心脑卒中等应激情况；性心脑卒中等应激情况；v 3.3.伴有严重肝肾功能不全；伴有严重肝肾功能不全；v 4.4.对某一类口服降

25、糖药过敏或有禁忌者；对某一类口服降糖药过敏或有禁忌者；v 5.5.妊娠及哺乳期妇女。妊娠及哺乳期妇女。基于肠促胰素治疗的药物分类及特点基于肠促胰素治疗的药物分类及特点v 口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为这种额外的效应被称为 肠促胰素效应肠促胰素效应，2 2型糖尿病患者型糖尿病患者肠促胰素作用减退肠促胰素作用减退.v 肠促胰素是人体内一种肠源性激素肠促胰素是人体内一种肠源性激素,在进食后在进食后,该类激素可该类激素可促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。

26、肠促胰素主要胰素主要GLP-1GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)(GIP)组成组成,其中其中GLP-1GLP-1在在2 2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)10 56012018010时间时间(分分)5015血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似

27、，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)8060402010 5601201800时间时间(分分)肠促胰素肠促胰素效应效应肠促胰素在正常胰岛素应答反应肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要中至关重要020406080胰岛素胰岛素(mU/L)0306090 120 150 180时间时间(min)*0204060800306090120 150 180时间时间(min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者 n=14正常人正常人 n=8静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,

28、et al.Diabetologia.1986;29:46-52.胰岛素胰岛素(mU/L)2 2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱型糖尿病患者肠促胰素效应减弱人胰高糖素样肽人胰高糖素样肽-1(GLP-1)-1(GLP-1)v GLP-1GLP-1由胰高血糖素原基因表达由胰高血糖素原基因表达,在胰岛在胰岛细胞中细胞中,胰高血胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素,而在肠黏膜的而在肠黏膜的L L细胞中细胞中,前激素转换酶前激素转换酶(PC1)(PC1)将胰高血糖素原剪切为其羧基将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列端的肽链序列,即即GLP-1GLP-1。GLP-1

29、GLP-1有有2 2种生物活性形式种生物活性形式,分分别为别为GLP-1(7-37)GLP-1(7-37)和和GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)酰胺酰胺,这两者仅有一个这两者仅有一个氨基酸序列不同氨基酸序列不同,GLP-1,GLP-1约约80%80%的循环活性来自的循环活性来自GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)酰胺。酰胺。GLP-1GLP-1具有保护具有保护细胞的作用细胞的作用v GLP-1GLP-1可作用于胰岛可作用于胰岛细胞细胞,促进胰岛素基因的转录、胰促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌岛素的合成和分泌,并可刺激胰岛并可刺激胰岛细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化

30、,抑抑制胰岛制胰岛细胞凋亡细胞凋亡,增加胰岛增加胰岛细胞数量。此外细胞数量。此外,GLP-1,GLP-1还还可作用于胰岛可作用于胰岛细胞细胞,强烈地抑制胰高血糖素的释放强烈地抑制胰高血糖素的释放,并作并作用于胰岛用于胰岛细胞细胞,促进生长抑素的分泌促进生长抑素的分泌,生长抑素又可作为生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用v 作为一种肠源性激素作为一种肠源性激素,GLP-1,GLP-1是在营养物质特别是碳水化是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血的合物的刺激下才释

31、放入血的,其促胰岛素分泌作用呈葡萄其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性糖浓度依赖性,Nauck,Nauck等对等对1010例血糖控制不佳的例血糖控制不佳的2 2型糖尿病型糖尿病患者进行了研究患者进行了研究,并在空腹状态下分别给予患者并在空腹状态下分别给予患者GLP-1GLP-1或安或安慰剂慰剂,结果显示结果显示,患者在输注患者在输注GLP-1GLP-1后后,其胰岛素和其胰岛素和C C肽水平肽水平显著增加显著增加,胰高血糖素水平显著降低胰高血糖素水平显著降低,空腹血糖水平在空腹血糖水平在4 4小小时后变为正常。在血糖水平正常后时后变为正常。在血糖水平正常后,虽然仍持续输注虽然仍持续输注GLP-1

32、,GLP-1,患者的胰岛素水平却不会再升高患者的胰岛素水平却不会再升高,血糖水平也维持稳定，血糖水平也维持稳定，不再进一步下降。不再进一步下降。GLP-1GLP-1具有减轻体重的功效具有减轻体重的功效v研究显示研究显示,在接受在接受GLP-1GLP-1治疗治疗6 6周后周后,参与研究的参与研究的2020例例2 2型糖型糖尿病患者的体重平均减轻了尿病患者的体重平均减轻了1.9 kg1.9 kg。研究者认为。研究者认为,GLP-1,GLP-1是通过多种途径产生降低体重的作用是通过多种途径产生降低体重的作用,包括抑制胃肠道蠕包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌动和胃液分泌,抑制食欲及摄食抑制食欲及摄食,延缓

33、胃内容物排空。此延缓胃内容物排空。此外外,GLP-1,GLP-1还可作用于中枢神经系统还可作用于中枢神经系统(特别是下丘脑特别是下丘脑),),从而从而使人体产生饱胀感和食欲下降。使人体产生饱胀感和食欲下降。v GLP-1GLP-1还具有许多其他生物学特性及功能还具有许多其他生物学特性及功能,例如例如,GLP-1,GLP-1可能可能发挥降脂、降压作用发挥降脂、降压作用,从而对心血管系统产生保护作用从而对心血管系统产生保护作用;它它还可通过作用于中枢增强学习和记忆功能还可通过作用于中枢增强学习和记忆功能,保护神经。保护神经。v GLP-1GLP-1应用于临床也面临着问题应用于临床也面临着问题,那就

34、是人体自身产生的那就是人体自身产生的GLP-1 GLP-1 极易被体内的二肽基肽酶极易被体内的二肽基肽酶(DPP-)(DPP-)降解其血浆降解其血浆半衰期不足半衰期不足2 2分钟分钟,必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效产生疗效,这大大限制了这大大限制了GLP-1GLP-1的临床应用的临床应用。v 为解决这一难题，学者们已经提出两种方案为解决这一难题，学者们已经提出两种方案,v 一是开发一是开发GLP-1GLP-1类似物类似物,让其既保有让其既保有GLP-1GLP-1的功效的功效,又能抵抗又能抵抗降解降解;v 二是开发二是开发DPP-DPP-抑制剂抑制剂

35、,使体内自身分泌的使体内自身分泌的GLP-1GLP-1不被降解。不被降解。目前目前,这两方面研究都已经取得了一定的进展。这两方面研究都已经取得了一定的进展。*20151050060120180240时间时间(min)进餐进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量 n=33糖耐量受损糖耐量受损 n=15Mean SE;N=54;*T2DM和和NGT组的差别组的差别p.05。Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病型糖尿病 n=542 2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1GLP-1水平下

36、降水平下降Drucker.Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100;Ahrn.Curr Diab Rep 2003;3:36572GLP-1释放释放 食物摄入食物摄入活性的活性的GLP-1(7-36)DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂受体激动剂无活性的无活性的GLP-1(9-36)GLP-1 GLP-1 相关药物的两种治疗机制相关药物的两种治疗机制v 进餐后进餐后GLP-1GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖

37、素分泌，延迟胃排空。空。v 在生理状态下，在生理状态下，DPP-4DPP-4可快速降解可快速降解GLP-1GLP-1和和GIPGIP，使其失去，使其失去活性，而服用活性，而服用DPP-4DPP-4抑制剂可以使内源性抑制剂可以使内源性GLP-1GLP-1水平升高水平升高3434倍，有效降低糖化血红蛋白（倍，有效降低糖化血红蛋白（HbA1cHbA1c）和餐后血糖，且）和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。不影响体重，没有明显的低血糖风险。GLP-1受体受体激动剂激动剂DPP-IV抑制剂抑制剂如：西格列汀如：西格列汀 维格列汀维格列汀 沙格列汀沙格列汀基于肠促胰素的基于肠促胰素的治疗治疗人

38、人GLP-1类似物类似物利拉鲁肽利拉鲁肽（每日一次注射）（每日一次注射）基于基于Exendin-4 的治疗的治疗艾塞那肽艾塞那肽（每日两次注射）（每日两次注射）已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物利拉鲁肽（通过基因重组技术，利用酵母生产的人利拉鲁肽（通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽胰高糖素样肽-1-1（GLP-1GLP-1）类似物）类似物）v 几乎无色的澄明等渗液；几乎无色的澄明等渗液；pH=8.15pH=8.15v 3 3毫升毫升:18:18毫克（预填充注射笔）毫克（预填充注射笔）v 每日注射一次每日注射一次 ,皮下注射皮下注射 v

39、利拉鲁肽的起始剂量为每天利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg0.6mg。至少。至少1 1周后，剂量应周后，剂量应增加至增加至1.2mg 1.2mg v 推荐每日剂量不超过推荐每日剂量不超过1.8mg1.8mg 艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液 v 用于改善用于改善2 2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺酰脲类以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制胍、磺酰脲类以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的患者不佳的患者 v 5 g5 g剂量刻度注射笔：剂量刻度注射笔：0.25 mg/m1,1.2 m1/0.25 mg/m1,1.2 m1/支，单次注支，单次

40、注射药量射药量5 g5 g，内含，内含6060次注射的药量次注射的药量 v 10 g10 g剂量刻度注射笔：剂量刻度注射笔：0.25 mg/m10.25 mg/m1，2.4 m1/2.4 m1/支，单次支，单次注射药量注射药量10 g10 g内含内含6060次注射的药量次注射的药量v 剂量为每次剂量为每次5 5微克微克(g)(g)，每日二次，皮下注射，每日二次，皮下注射 v 根据疗效在治疗根据疗效在治疗1 1个月后剂量可增加至每次个月后剂量可增加至每次1010微克微克沙格列汀沙格列汀-安立泽安立泽v 二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4（DPP-4DPP-4）抑制剂）抑制剂v 通过选择性抑制通过选择性

41、抑制DPP-4DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1 1（Glucagon-like Peptide-1Glucagon-like Peptide-1，GLP-1GLP-1）和葡萄糖依赖性）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Glucose-dependent Insulinotropic PeptidePeptide，GIPGIP）水平，从而调节血糖。）水平，从而调节血糖。v 沙格列汀片沙格列汀片 10 mg10 mg，每日，每日1 1次次NS,无统计学差异备注:一例利拉鲁肽1

42、.2 mg治疗在26周主体试验中出现重度低血糖发作p=NSPratelyR,etal.IntJClinPract,April2011,65,4,397407;Pratleyet al.Lancet 2010,375:1447-56轻度低血糖发生率轻度低血糖发生率（事件（事件/患者患者/年）年）利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg利拉鲁肽利拉鲁肽低血糖发生风险与西格列汀相当低血糖发生风险与西格列汀相当GLP-1受体激动剂临床疗效DPP-4抑制剂+增强GLP-1活性1+增加胰岛素合成和分泌1+增强细胞功能1-3+减少胰高糖素生成1+降低A1C2,3+降低F

43、PG1-3,b+降低PPG1+胃肠道不良反应1-3+减缓胃排空1,a-+减少热量摄入1-+体重降低1-3-GLP-1GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4DPP-4抑制剂的临床特点抑制剂的临床特点小结小结v 具体选择什么治疗方案，还应根据每个患者的具体病情具体选择什么治疗方案，还应根据每个患者的具体病情v 如年龄大小如年龄大小v 病程长短病程长短v 血糖特点血糖特点v 肝肾功能肝肾功能v 并发症或合并症、治疗依从性、经济因素等诸多方面综合并发症或合并症、治疗依从性、经济因素等诸多方面综合考量，制定出最合适患者的个体化的治疗方案。考量，制定出最合适患者的个体化的治疗方案。治疗目标血糖达标有效防止或延迟急慢性并发症提高生活质量