浅析中药靶向制剂

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1、浅析中药靶向制剂摘要药物剂型是药物存在和引入机体的形式，良好的剂型能最大限度地发挥药物 疗效,尽量地减少毒副作用,便于生产、服用、携带等,而目前癌症仍是严重威胁 人类生命的无法攻克的疾病，中药对治疗癌症等疑难病具有较大的优势，但由于 制剂工艺落后、质量不稳定等原因难以走向世界。靶向制剂能使药物浓集定位于 病变组织、器官、细胞或细胞内结构 ,且疗效高、毒副作用小的新型给药系统 , 被认为是抗癌药的适宜剂型，它不仅是抗癌药物的首选剂型,而且是具有临床应 用价值的新剂型。靶向制剂作为一种中药新剂型，将会以燎原之势在中药制剂中 迅猛发展。关键词：中药；靶向制剂；微囊；微球；脂质体；乳剂近年来，药物剂型

2、越来越受到关注，特别是中药的剂型，怎样能达到更好的 给药效果，药物吸收等都成为大家研究的热点，靶向给药作为一种新的给药途径 更是备受关注，靶向制剂的概念是 Ehrlichp 在 1906 年提出的。靶向制剂 (t arge ting drug sys tem, TDS)亦称靶向给药系统(t arge ted drug de livery system,TDD), 系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择性地定位 于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统1, 使靶区药物浓度高于其 他正常组织, 达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统。1、靶向制剂的分类靶 向 制剂按作 用方式的

3、不同, 可以 分为: 被动靶 向 制剂( passive targeting preparation), 其中包括脂质体、乳剂、微球、纳米囊、纳米粒; 主 动靶向制剂(ac tive prepara ti on),包括经修饰的载体药物、配体-受体系统、 免疫微粒、前体药物等；物理化学靶向制剂(physical and chemicaltargeting preparation ), 包括磁感应制剂、 pH 敏感制剂、热敏感制剂、栓塞药物等; 结 肠给药系统； 皮肤给药系统； 眼给药系统等2。另外按作用途径的不同可以分为: 口腔给药系统、直肠给药系统、鼻腔给药系统和结肠给药系统、皮肤给药系统及

4、眼给药系统等。按靶向部位的不同可以分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等。2、中药靶向制剂的作用机制及优势2.1、作用机制靶向制剂的作用机制是将药物包裹或嵌入液品、液膜、脂质、类脂蛋白以及 生物降解高分子物质中, 制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型的胶体或混 悬系统, 通过多种给药方式, 这些微粒选择性的聚积于肝、脾、淋巴等部位释放 而发挥疗效。而口服结肠靶向释药系统( OCDDS) 是通过适当的方法, 使药物经 口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放, 而是运送至回盲肠后释放并 发挥局部或全身疗效的一种新型给药系统。2.2、优势靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下优势: 提高药物对靶

5、组织 的指向性，药物集中于靶区; 减少用药剂量; 提高疗效; 降低药物对于正常细胞 的毒性。靶向制剂的释药特点: 靶向制剂经给药途径进入体内后，大多数迅速到 达靶区，在到达靶区前尽可能少的释放药物，到达靶区后迅速释放药物，以达到 有效药物浓度。同时，其释放药物尽可能平衡而持久 3。具体说来，如脂质体 ( Liposome) ，它是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超 微型球状体。因以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材, 具有类细胞膜结构, 故能作为 药物的载体, 并能被单核吞噬细胞系统吞噬 , 增加药物对淋巴组织的指向性和 靶组织的滞留性。毫微粒( Nanoparticles) 、毫微

6、球 ( Microspheres) 则是利 用天然高分子物质如脂蛋白、白蛋白、糖蛋白及纤维素等制成的包囊药物的微粒。 毫微粒作为药物载体具有许多优点, 现已成为药剂学界研究的前沿热点之一。总而言之，中药靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性, 增加药物对靶区 的指向性, 降低对正常细胞的毒性, 使药物具有药理活性的专一性, 减少剂量, 提高药物的生物利用度, 适于临床运用。3、中药靶向制剂的研究概况 中药靶向制剂是一类将中药经提取分离，得到有效部位或单体，采用不同的 载体制成的制剂，能直接定位于靶区(靶器官、靶组织、靶细胞)，使靶区药物浓 度高于其它正常组织，从而提供疗效，降低全身毒副作用，以这

7、种方法制成的制 剂称为中药靶向制剂4。近年来，中药靶向制剂在脂质体、微球、纳米粒、药质 体、磁性药物制剂、靶向给药乳剂、前药、单克隆抗体等研究方面都有比较大的 进展。3.1、中药微囊微囊是将细小的药物微粒或液滴外包薄衣层而成的一种密封的囊状粒子，直 径为几微米到几百微米之间，由囊心药物与包囊材料组成。可以做成如片剂、胶 囊剂、混悬剂、注射剂等剂型。目前，微囊制剂有天门冬酰胺微囊，驱涤虫药及 鹤草酚微囊等，我国研制的中药挥发油类微囊已有十余种，如可提高稳定性的芥 油微囊和茶多酚聚乳酸缓释微囊，掩盖不良臭味的蒜素微囊等5。其主要应用在 于动脉栓塞化疗中，是目前非手术治疗最有效的方法之一，它可用于治

8、疗肝癌、 肾癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、膀胱癌等。3.2、中药微球 微球是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体 , 多用生物 降解材料为载体6。靶向微球可分为三类7。第一类，普通注射微球：这类微球经静脉或腹腔注射后，粒径为0. 10. 2 微米的微球被巨噬细胞吞噬而过肝、脾等器官，粒径为712微米可被肺机械摄 取,如盐酯川芎嗪( Loqustrazinehydeochloride , LTH) 肺靶向微球,通过药动 学研究，我们得出：小鼠静注微球后20min,在肺内的相对分布百分率明显高于 其它组织与血液, 与溶液对照组相比, 提高近 6 倍8。这就说明，微球能在靶向部 位更好的分

9、布，进而使药物更好地被吸收。第二类， 栓塞性微球: 其目的是阻断靶区的血供应和营养, 栓塞制剂含有 抗肿瘤药物 , 则具有栓塞和靶向化疗的双向作用 , 将中药复方提取浓缩精制成 25100 m 的栓塞微球, 动物实验表明具有明显的肿瘤抑制和杀伤作用, 并可 通过机械栓塞肿瘤末稍血管, 阻断破坏供血而抗肿瘤9。第三类，磁性微球：磁性微球制剂是将抗癌药物与磁性物质包封于高分子骨 架材料中制备而成, 在外加磁场的作用下, 浓集滞留于耙区的肿瘤组织内 , 缓 慢释放药物, 达到提高疗效、减少用药时间和降低毒副作用的目的。最新以高分 子生物降解聚碳酸酯(poly( DTCco-TMC) 90 : 10)

10、为载体，制备出一种新型的含 肿瘤坏死因子(INF)并具有强烈磁性的应的聚碳酸酯磁性微球10。这种微球的机 制是药物和磁性材料配制在药物载体系统中 , 在足够的外加磁场作用下 , 选择 性的注入血管, 到达特定的靶区, 药物以受控方式从载体中释放而对正常组织 无太大的影响。3.3、纳米粒纳米粒(aaaoparticles, NP)是直径在10-500nm之间的固状胶态粒子，活 性成分( 药物、基因等)通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或通过吸附、耦合 作用位于粒子表面11。何军等12采用冷却- 匀质法制备了平均粒径为 170nm 的 水飞蓟素固体脂质纳米粒(SM-SLN),用其给小鼠灌胃后，采用高

11、效液相法测定 小鼠血浆和各脏器中的药物浓度，结果表明，SM-SLN具有良好的肝靶向性，SLN 可以作为治疗肝脏疾病药物的良好肝靶向载体。3.4、脂质体脂质体(Liposome)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制 成的超微型球状体。靶向脂质体可分为长循环脂质体、免疫脂质体、配体修饰脂 质体等，近年来对脂质体的研究越来越深入，但是有关靶向阳离子脂质体的研究 还很少，相信这将是未来一个很好的发展方向。前体脂质体也是几年来的热门研究对象，它是将脂质体膜材和药物的混合溶 液在减压搅拌下逐步分布到一种可溶性固体载体表面 ， 形成可自由流动的粉体 状制剂。仝新勇13等给 SD 大鼠尾静脉注射紫

12、杉醇自组装前体脂质体( PSAP) 及 紫杉醇， 研究两者的体内分布情况， 实验结果表明 PSAP 可提高紫杉醇在肝、脾、 卵巢、子宫的药物分布。脂质体是目前研究最多的靶向给药载体。在中药领域主要是在以下三个方面 开展研究14。中药多糖类脂质体: 中药多糖具有免疫调节作用, 制成脂质体制剂 后可提高多糖在免疫系统的分布量, 如冬虫夏草多糖、黄芪多糖、香菇多糖脂质 体；中药抗癌生物碱脂质体: 许多生物碱如喜树碱、高三尖杉酯碱等具有显著的 抗癌作用, 但毒副作用较大, 制成脂质体后可提高肿瘤组织的药物量 , 提高疗 效,降低毒副作用；其它: 丁玉玲等15采用薄膜分散法制备了人参皂苷脂质体 , 显微

13、及电镜结果显示人参皂苷脂质体结构以多层脂质体为主 , 包封率 51.4%, 相变温度70度, 粒径大多在0.7-1.2 之间。此外还有甘草次酸表面修饰脂质体、 甘草酸单铵脂质体、硫酸黄连素脂质体、汉防己甲素脂质体和丹参多相脂质体的 研究报道。作为靶向制剂，脂质体的优点：接近细胞结构，有生物膜的特性和功能； 无毒、无免疫原性，可体内降解；对网状内皮系统（RES）有趋向性，即被 动靶向性;可包封水溶性和脂溶性药物;被包封的药物性质不变，毒性降低, 可缓慢释放；延长药物半衰期（tl/2 ）,增加生物利用度，促进药物透皮吸 收等。缺点：贮存中稳定性不佳；包封率低；易被RES吞噬和与血浆蛋 白结合， 在

14、血循环中的时间不长16。脂质体的制备方法有薄膜法、逆相蒸发法、乙醇注入法、乙醚注入法、熔融 法等。许汉林等17采用 5 种不同的方法制备脂质体， 结果表明乙醇注入法制备的 姜黄素脂质体包封率最高， 达 73. 5%， 且其制备工艺简单， 为提高姜黄素生物 利用度提供了一种可能的新剂型。随着脂质体的研究发展，更多的制备方法即将 出现。3.5、靶向给药乳剂乳剂（emulsions）系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态 分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。其靶向性特点在于它对淋巴 的亲和性。其靶向性与乳滴大小、表面电荷、处方组成及给药途径有关，水包油 型经静脉给药主要指向网状

15、内皮细胞丰富的肝、脾和肺脏等器官和组织；油包水 型经肌内、皮下或腹腔给药则主要富集于邻近的淋巴器官。现临床应用较多的是 静脉注射乳剂， 由于其靶向性和缓释给药的特点， 对肿瘤的治疗具有重要意义。应用的乳剂给药途径有两种： 一种为静脉乳剂，陈蓉艳18研究了鸦胆子油乳 注射液在治疗晚期肿瘤中的近期疗效和不良反应，结果显示患者的生存质量及卡 氏评分均得到明显提高。张宁等23采用超声- 高压匀质法制备了静注用丹参酮微 乳， 所得微乳稳定性好， 该工艺可行性强， 制得的微乳可以达到静注使用的要求。 张莉等制备了去甲斑蝥素（NCTD）的微乳注射液，用于抑制肝脏肿瘤细胞。另 一种为非静脉乳剂，龚志南等19将

16、白芷制成乳剂， 以白芷主要有效成分欧前胡索 和异欧前胡索为检测指标，结果证实白芷乳剂鼻腔给药后具有脑靶向性oKang等20制备了辛伐他汀的自乳化微乳给药系统， 测定人工肠液中的溶出度， 药物溶 出速率高于片剂。Chen等21 制备了雷公藤内酯微乳，用离体鼠皮试验，载药量 与透皮速率呈良好的线性关系。王新春等22在大黄复方液体喷雾剂的制备中借助 三元相图的研究手段确定微乳配方 ， 使复方中的挥发油形成微乳后稳定分散于 制剂中， 提高了中药复方液体制剂的稳定性， 对中药复方制剂的开发有积极意义 虽然现在非静脉注射的研究越来越多，但目前市场上还是以静脉注射剂为主 虽然前段时间中药注射剂掀起了一场信任

17、大风波，让国人对中药注射剂谈而色变 但我仍相信，作为中国国粹的中药，只是缺少发展的契机，未来一定会越来越好 地发展下去。总体而言，中药靶向乳剂虽不多见， 但从长远看， 乳剂有可能成为抗癌药物 靶向输送的重要工具之一。乳剂的主要缺点是稳定性不好， 近年来人们为克服这 个难题也作出了很大的努力，相信未来会更好。4、中药靶向制剂的展望 目前中药制剂的研究存在低水平、多重复的现象，提高整个中药制药领域的 科技水平， 以及中成药在国际制药方面的地位具有重要意义。而随着材料学的发 展， 中药靶向制剂已经发展成为中药药剂学的一个新亮点，取得了可喜的成果， 对各种靶向制剂的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和

18、代谢规律都有了较为 清楚的认识， 有的已进入临床研究阶段。但是中药靶向制剂的研究在我国尚未进入产品开发阶段，且大多数都是以天 然单一有效成分为原料药物， 以中药有效部位研制的靶向制剂屈指可数 ， 这主 要是因为中药有效部位的质量标准没有准确的规定及制剂工艺难度过大。其次， 中药靶向制剂的体内外释放过程、药动学研究、包封率、载药量、稳定性等都还 需要长期研究，以待得到进一步发展。综上所述，我们不难看出中药靶向制剂将是中药发展的一个契机点，会推动 中药走出国门，走向世界。如目前大家最关注的癌症治疗问题，中药靶向制剂具 有独特的优势。人们一直都想通过分子靶向药物使癌症治疗取得新突破，但未偿 所愿，原

19、因之一是多数实体肿瘤的生长都是受多靶点、多环节的调控，而中药刚 好具有多组分、多靶点、副作用小等特点，未来必将在肿瘤临床治疗领域发挥不 可替代的作用。参考文献1 崔福德.药剂学M.北京：人民卫生出版社，2004:415.2 程国华. 汉防己甲素肺靶向聚乳酸微球的研究 D. 成都 : 成都中医药 大学，2005.3 董方言 . 现代实 用中药 新剂 型新 技术 M . 北 京 : 人民 卫生 出 版 社，2001:356，363.4 杨春欣，徐雪华，董颖中药和天然药靶向制剂的研究进展J.中国中 药杂志， 2003，28(8):696.5 平其能. 中 药 新剂 型及 新技术的 研究 与发展 J.

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