强化降脂在临床实践中的益处

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1、强化降脂在临床实践中的益处强化降脂在临床实践中的益处临床实践中强化降脂的益处：证据何在临床实践中强化降脂的益处：证据何在?急性冠脉综合症：早治疗，早获益？降低LDL-C和升高HDL-C的重要性降低hs-CRP真的很重要么？强化降脂治疗：安全性和有效性PTCA术后的临床结果术后的临床结果1008060402001032547698111012术后年数术后年数Roygrok PN et al.J Am Coll Cardiol.1996;27:1669-1667无相关事件发生的患者比例（%）n 死亡n 死亡/心梗n 死亡/心梗/CABGn 死亡/心梗/CABG/再次PTCA58岁的男性前壁心肌梗死

2、患者的动脉造影和血管镜影像在非罪犯段 10-12检出多个“易损”斑块在非罪犯段 1-7检出多个“易损”斑块多数多数ACS患者有多个易损斑块患者有多个易损斑块Reprinted with permission from Asakura M,et al.J Am Coll Cardiol.2001;37:1284-1288.探测到红色血栓罪犯损伤(#8)炎症与动脉粥样不稳定斑块炎症与动脉粥样不稳定斑块Adapted from Falk E,et al.Circulation.1995;92:657-671.稳定型不稳定型血管腔内皮组织血小板薄壁纤维帽厚壁纤维帽炎性细胞脂质核急性冠脉综合症：概览急性

3、冠脉综合症：概览薄壁帽炎症反应剪切力大脂质核内皮功能障碍血管痉挛血栓斑块不稳定破裂Fuster et al.N Engl J Med.1992;326:242-250.Throux et al.Circulation.1998;97:1195-1206RRR瑞典全国瑞典全国AMI术后患者临床结果登记：术后患者临床结果登记：他汀类的疗效和血运重建他汀类的疗效和血运重建MI后的死亡率400300200100死亡率%54321 0仅他汀类治疗*(4,707)14天内血运重建(1,525)14天内血运重建+他汀类治疗*(760)34%(p0.001)46%(p0.001)64%(p 3 ULN)0.4

4、%(S 20mg)0.9%(S 80mg)1.1%(P 40mg)3.3%(A 80mg)CK(10 ULN)0.04%(S 20mg)0.4%(S 80mg)0.1%(P 40mg)0,15%(A 80mg)Circulation 2006;113:1406-1414强效降低强效降低LDL，斑块随之减退斑块随之减退BL3 mo15 moJensen et al.,Circulation 110:265-270,2004%斑块+中膜的变化LDL-C(mg/dL)IVUSn=40 男性男性40 mg辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀(20和和80 mg)能使斑块缩小能使斑块缩小LDL-C100 m

5、g/dLLDL-C 100 mg/dLLDL-C100 mg/dLLDL-C 100 mg/dLn=19n=34n=24n=11p=0.027p=0.036大动脉大动脉颈动脉颈动脉血管壁的面积变化血管壁的面积变化%Corti et al.,JACC 46:106-12,2005MRI风险因子因子模型:炎症作为成因炎症标志物作用的炎症标志物作用的2个模型个模型CVD=心血管疾病.Adapted from Pearson TA et al.Circulation.2003;107:499511,with permission from Lippincott Williams and Wilkins

6、.风险标志标志模型:炎症并非成因ACS 30天后，根据天后，根据hsCRP水平分层，统计的累积死亡率水平分层，统计的累积死亡率 Circulation.2006;114:281-288.A to Z临床试验：临床试验：hsCRP和和2年内的年内的心血管事件心血管事件30天后随访(天)累积死亡率%根据根据hsCRP/LDL-C的结果：的结果：A to Z与与PROVE-IT A to Z试验4个月时根据hsCRP和LDL-C水平统计的累计死亡或MI率Circulation.2006;114:281-288.PROVE IT试验30天时根据hsCRP和LDL-C水平统计的累积死亡或MI率N Eng

7、l J Med 2005;352:20-8.(hsCRP:mg/L;LDL-C:mg/dL)4个月后随访(天)随访(年)动脉粥样硬化脂蛋白与炎症反应：动脉粥样硬化脂蛋白与炎症反应：我们能获得什么启示？我们能获得什么启示？高LDL-C水平是形成动脉粥样硬化的一个主要风险因子.1炎症反应在动脉粥样硬化形成过程中的所有阶段都在发挥作用.2,3炎症标志物水平上升表明可能发生了动脉粥样硬化病变.3与已明确的血脂风险因子相比,是否它们能独立预示风险还未明确.A to Z试验中高剂量辛伐他汀治疗，使hsCRP水平在ACS后自然减退的基础上有进一步的下降.1.Grundy SM et al.Circulati

8、on.2004;110:227239.2.Ross R.N Engl J Med.1999;340:115126.3.Hansson GK.N Engl J Med.2005;352:16851695.脂蛋白与动脉粥样硬化有关脂蛋白与动脉粥样硬化有关15LDL-C1.Carmena R,et al.Circulation.2004;109(Suppl III):III-2-III7.2.Grundy SM et al.Circulation.2004;110:227-239.3.Homma Y.J Atheroscler Thromb.2004;11:265-270.4.Botham KM e

9、t al.Curr Pharm Des.2005;11:3681-3695.5.Groot PHE et al.Arterioscler Thromb.1991;11:653662.HDL-C(负相关)Apo B/Non-HDL-CVLDL小而密的LDL颗粒脂蛋白残粒乳糜微粒残体(餐后高脂血症)HDL-C与与CHD风险的关系风险的关系Castelli WP.Can J Cardiol.1988;4(suppl A):5A10A.无论LDL-C处于何种水平,HDL-C都与CHD风险呈负相关.CHD风险风险LDL-C,mg/dL10016022085654525Framingham研究研究HDL-

10、C,mg/dLPROCAMHDL水平与水平与CHD发生率的相关性发生率的相关性*HDL-胆固醇(mg/dL)*6年中每1000例CHD发生率%Assmann G,Schulte H,von Eckardstein,Huang Y.Atherosclerosis 1996;124(suppl):S11-S20.受体受体受体运转蛋白 胆固醇 摄入胆固醇逆向转运肾上腺生殖腺巨噬泡沫细胞辛伐他汀与辛伐他汀与的疗效比较：的疗效比较：HDL-C和和Apo A-I*Current Medical Research and Opinion Vol.17,No.1,2001,43-50HDL胆固醇辛伐他汀辛伐他

11、汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀HDL-C应该作为一个治疗的靶点应该作为一个治疗的靶点目前在对血脂异常的治疗中，特别推荐将LDL-C作为治疗的主要靶点.1在血脂异常的管理中，HDL-C被认为是一个二级靶点.1HDL-C能促进组织中胆固醇的逆向转运，并能转运抗氧化酶以破坏促炎症脂质.有多种药物在临床应用时，显示具有升高HDL-C水平的作用.2 辛伐他汀能使HDL-C水平升高大约6-10%.1.National Cholesterol Education Program.National Institutes of Health.NIH Publication No.01-

12、3670.May 2001.2.Assmann G et al.Circulation.2004;109(suppl III):III-8III-14.CV=心血管.从4S到IDEAL研究4S：辛伐他汀在：辛伐他汀在CHD和和高胆固醇血症患者中的临床疗效高胆固醇血症患者中的临床疗效Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Lancet 1994;344:1383-1389;Kjekshus J et al Am J Cardiol 1995;76:64C-68C;Data on file,MSD.50403020相对风险相对风险(%)100总死

13、亡率总死亡率主要冠脉事件主要冠脉事件冠脉死亡率冠脉死亡率心血管病死亡率心血管病死亡率30%34%42%35%*标示区域与各部分的统计数据成比例 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.HPS辛伐他汀对死亡率的影响辛伐他汀对死亡率的影响 辛伐他汀辛伐他汀 安慰剂安慰剂较好较好较好较好风险下降风险下降17%p4x ULN 43(0.42%)32(0.31%)CK上升上升4x10 x ULN 19(0.19%)13(0.13%)10 x ULN 11(0.11%)6(0.06%)肌病肌病(肌肉症状肌肉症状+CK

14、10 x ULN)未有横纹肌溶解(CK 40 x ULN)5(0.05%)1(0.01%)横纹肌溶解(CK 40 x ULN)5(0.05%)3(0.03%)ALT=丙氨酸转氨酶;CK=肌酸激酶;ULN=正常值上限.Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360:722.心脏保护研究心脏保护研究(HPS)安全性监测安全性监测治疗组中治疗组中LDL-C的变化的变化FinalScreen0 31224364860PBaselineMean LDL-C(mmol/L)406080100120140160研究随访（月）平均LDL-C

15、(mg/dL)10 mg(n=5006)80 mg(n=4995)双盲期间平均血脂水平，mg/dl(mmol/L)LDL-C胆固醇总浓度甘油三酯HDL-C10 mg101(2.6)178(4.6)156(1.8)47(1.2)80 mg77(2.0)150(3.9)132(1.5)47(1.2)126(2.5)101(2.0)7(0.1)3(0.1)155(3.1)127(2.5)8(0.2)2(0.0)心血管事件CHD死亡卒中死亡出血性卒中死亡284(5.7)282(5.6)总体死亡率患者数量患者数量(%)127(2.5)75(1.5)9(0.2)43(0.9)10mg(n=5006)158

16、(3.2)85(1.7)15(0.3)58(1.2)非心血管事件癌症创伤其他 80mg(n=4995)n 组间的的总体死亡率没有显著性差异并非由单一死因（身体系统）或病理进展、或单一癌症类型所致n 治疗组间任一死因都未显示有统计学的显著差异死亡率死亡率新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志社论社论“直到每天80 mg剂量的安全性和有效性得到确认，否则患者和医生还是有必要细致地权衡心血管事件风险的下降的获益，包括心梗和中风，以及伴随的残疾与非心血管原因死亡风险上升的不确定性。”Bertram PittN Engl J Med 2005;Website March 11 80 mg/day若24周时LD

17、L190 mg/dL可以将剂量上升至40 mg/天 n=4,4498,888例例80岁的患者，均有明确的岁的患者，均有明确的MI病史，且在康复期间适合用他汀类进行治疗病史，且在康复期间适合用他汀类进行治疗JAMA 294:2437-45,2005Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid LoweringIDEAL通过试验过程中的通过试验过程中的LDL-C水平水平推测推测MCE风险风险051015202513风险率风险率风险率(%)Atorva 80Simva 20Mmol/L试验过程中试验过程中LDL-C水平水平IDE

18、AL试验：主要终点试验：主要终点 主要冠脉事件在主要冠脉事件在组的发生率为组的发生率为9.3%，在在组组为为10.4%.主要冠脉事件发生率主要冠脉事件发生率*(%)*主要冠脉事件定义为冠脉死亡,非致死性急性MI入院治疗，或心跳骤停后复苏.JAMA 294:2437-45,2005LDL(mg/dL):基线基线=121Atorva 80=81Simva 20=104036912IDEAL试验：主要终点试验：主要终点在各主要终点中，CHD死亡或心脏骤停复苏没有明显差异，而非致死性MI在组的发生率则较低。JAMA 294:2437-45,200502468CHD死亡心脏骤停复苏非致死性MIAtorv

19、astatinSimvastatinIDEAL试验：严重的不良事件试验：严重的不良事件 肝酶升高与肝酶升高与肌肌痛相同，都痛相同，都是较多的发是较多的发生在生在组。组。ALT 3x 正常值上限肝酶升高和肌痛(%)JAMA 294:2437-45,20052.2%0.97%1.1%0.11%0%1%2%肝酶升高肝酶升高肌痛肌痛AtorvastatinSimvastatinIDEAL用药情况的变化用药情况的变化用药量逐步改变用药量逐步改变 20mg 40mg24%用药量逐步改变用药量逐步改变 80mg 40mg13%停止服药停止服药7%14%换用其他的他汀类药物换用其他的他汀类药物8.8%14.5

20、%换用换用2.8%换用换用8.2%JAMA 294:2437-45,2005与HPS结果一致CTT(荟萃荟萃)LDL-C降低降低 1mmol/L的获益的获益总死亡率总死亡率12%冠脉死亡冠脉死亡19%非致死性非致死性MI26%首次卒中首次卒中17%主要心血管事件主要心血管事件21%主要冠脉事件主要冠脉事件23%首次冠脉血运重建首次冠脉血运重建24%HPSLDL-C降低降低 1mmol/L的获益的获益总死亡率总死亡率13%冠脉死亡冠脉死亡18%非致死性非致死性MI27%首次卒中首次卒中25%主要心血管事件主要心血管事件24%主要冠脉事件主要冠脉事件27%首次冠脉血运重建首次冠脉血运重建24%La

21、ncet 2005;366:1267-78Lancet 2002;360:7-22降脂试验：降脂试验：(14项临床试验的荟萃分析项临床试验的荟萃分析,90056例患者和年随访例患者和年随访)关键结论关键结论 LDL-CLancet 2005;366:1267-78他汀类强化治疗与一般治疗的对比：他汀类强化治疗与一般治疗的对比：我们能从中了解到什么？我们能从中了解到什么？(关于关于A to Z,PROVE-IT,TNT,IDEAL的荟萃分析的荟萃分析;27548例患者例患者)JACC Vol.48,No.3,2006 August,2006:43845备用资料备用资料血脂治疗靶点血脂治疗靶点Ba

22、rter and Kastelein,JACC 47:492-99,2006肝X型受体ABCA1其他RCT活化剂HMG CoA烟酸贝特类PPARsChol吸收抑制剂ApoB 阻断HDL类似物ACAT抑制LPL活化剂受体配体肝脏VLDL或乳糜微滴成熟的胆固醇外流*外周细胞氧化修饰肠强化治疗的早期获益强化治疗的早期获益(0-4个月个月)早期获益的因素A-ZPROVE-ITACS 患者的入院时间3.7天5.7天随机分组前，ACS患者PCI的比例(按入院地点)44%70%双重目标：LDL-C70mg/dL和 CRP2mg/L 1 m:24%4 m:36%1 m:44%4 m:41%Circulatio

23、n.2006;113:1406-1414A to Z和和ACS(荟萃荟萃)分析分析，295(17):2046-2056强化治疗的长期强化治疗的长期(4-24个月个月)受益受益A Z(HR)PROVE-IT(HR)2组比较组比较 pA Z主要终点主要终点0.760.830.63PROVE-IT主要终点主要终点0.860.861.0死亡死亡/MI比例比例0.750.880.40Circulation.2006;113:1406-1414临床试验期间的受益情况临床试验期间的受益情况Circulation.2006;113:1406-1414LDL-C和和CRP的结果的结果Circulation.20

24、06;113:1406-1414他汀类他汀类RCT患者人数患者人数主要终点主要终点RRRp文献文献辛伐他汀辛伐他汀4S(CHD伴高水平TC)4444(Sim 20-40 v.s.Plac)总体死亡率-30%0.0003Lancet 1994:344:1383-89HPS(CHD/其他动脉病变/DM)20536(Sim 40 v.s.Plac)总体死亡率;主要心血管事件-13%;-24%0.0003;0.0001Lancet 2002;360:722阿托伐他汀阿托伐他汀ASCOT-LLA(高血压)10305(Ato 10 v.s.Plac)非致死性MI和CHD死亡-36%0.0005Lancet

25、 2003;361:114958.CARDS(DM)2838(Ato 10 v.s.Plac)首次急性CHD事件,冠脉血运重建和卒中-37%0.001Lancet 2004;364:68596ASPEN(DM,DM&CHD)2410(Ato 10 v.s.Plac)心血管死亡，非致死性MI，UA 再次入院，心脏骤停复苏，血运重建，冠状动脉旁路手术,非致死性卒中-10%0.34Diabetes Care 29:14781485,20064D(DM&血液透析)1255(Ato 20 v.s.Plac)心血管死亡,非致死性MI和卒中-8%0.37N Engl J Med.2005;353:238-4

26、8普伐他汀普伐他汀WOSCOP(中-高水平 TC)6595(Pra 40 v.s.Plac)非致死性MI和CHD死亡-31%0.001N Engl J Med 1995;333:1301-7.LIPID(CHD&中-高水平 TC)9014(Pra 40 v.s.Plac)CHD死亡-24%0.001N Engl J Med 1998;339:1349-57CARE(CHD&中等水平 TC)4159(Pra 40 v.s.Plac)致死性冠脉事件或非致死性MI-24%0.003N Engl J Med 1996;335:1001-9PROSPER(老年人)5804(Pra 40 v.s.Plac

27、)冠脉事件,非致死性MI,非致死性/致死性卒中-15%0.014Lancet 2002;360:162330ALLHAT-LLT(CHD/非CHD,较低水平LDL-C/TG)10355(Pra 40 v.s.Plac)总体死亡率-1%0.88JAMA.2002;288:2998-3007氟伐他汀氟伐他汀LIPS(CHD伴首次 PCI)1677(Flu 80 v.s.Plac)心血管死亡,非致死性MI,血管再生-22%0.01JAMA.2002;287:3215-3222洛伐他汀洛伐他汀AFCAPS/TexCAPS(ave.TC/LDL-C,较低水平的HDL-C)6605(Lov 20-40 v

28、.s.Plac)非致死性/致死性MI,UA,心原性猝死-37%0.001JAMA.1998;1615-1622RCTs鉴别治疗靶点鉴别治疗靶点(他汀类与安慰剂对比他汀类与安慰剂对比)“强化降脂强化降脂”锁定人群，达标策略锁定人群，达标策略 ATP III更新更新:风险分层风险分层 高危患者高危患者:LDL-C降低降低3040，100mg/dL 70mg/dL(可选可选)血脂水平血脂水平越低越低,越好越好 对比传统使用剂量，高剂量他汀类能够带来更多的益处对比传统使用剂量，高剂量他汀类能够带来更多的益处他汀类他汀类RCTs患者患者主要终点主要终点RRRP文献文献辛伐他汀辛伐他汀A to Z(ACS

29、)4497(Sim 80/40 v.s.Plac/Sim20)心血管死亡,非致死性MI,ACS再次入院,卒中-11%0.14JAMA.2004;292:1307-1316阿托伐他汀阿托伐他汀PROVE-IT(ACS)4162Ato 80 v.s.Pra40总体死亡率,MI,UA 再次住院,血运重建,卒中-16%0.005N Engl J Med 2004;350:1495-504.TNT(稳定稳定 CHD)10001Ato 80 v.s.Ato10CHD死亡,非致死性 MI,心脏骤停复苏,致死性/非致死性卒中-22%3 x ULN)JAMA.2004;292:1307-1316;N Engl

30、J Med 2004;350:1495-504.N Engl J Med 2005;352:1425-35.;JAMA.2005;294:2437-24450.36%0.84%1.10%3.30%0.18%1.20%0.16%1.37%0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%A to ZPROVE-ITTNTIDEAL标准剂量高剂量由于由于AE停止用药停止用药N Engl J Med 2005;352:1425-35.;JAMA.2005;294:2437-24457.2%5.3%14.0%7.0%0.0%2.0%4.0%6.0%8.0%10.0%12.0%14.0%TNTIDEAL高剂量标准剂量