分析方法的验证确认和转移

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1、1 目的 明确分析措施的验证、确认和转移的管理制度，保证所采用的分析措施适合于相应检测规定和目的，被测样品质量可控，保证得到一致、可靠和精确的测定成果，同步也证明检查人员有能力操作分析措施。2 合用范畴分析措施的验证：在建立药物质量原则时，分析措施需经验证；在药物生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析措施进行修订时，质量原则分析措施也需进行验证。分析措施的确认：在采用药典分析措施或法定分析措施进行检查时，不需要再对措施进行验证，但是需要进行措施确认，以证明承检实验室可以对的地操作药典措施。分析措施的转移：分析措施由公司的研发实验室转移到质控实验室；由于生产线转移使分析措施从A生产地点转移到B生产

2、地点；分析措施由某公司转移到合同公司；由于X公司购买了Y公司的产品，措施由Y公司转移到X公司。3 职责及责任者3.1分析措施验证及确认的职责及责任者3.1.1 检查员负责方案的起草、工作具体实行以及完毕记录、起草报告，负责报告验证/确认中发生的任何偏差。3.1.2 化验室主任负责方案、记录、报告的审核，负责对发生的偏差组织调查，保证方案的正的确施。3.1.3 质量部负责人负责方案、报告的审核，监督工作的实行，对验证/确认工作中浮现的问题提出改善意见并监督贯彻。3.1.4 质量受权人负责方案及报告的批准。3.2分析措施转移的职责及责任者3.2.1 研发员或转移方人员负责方案的起草、工作具体实行以

3、及完毕记录、起草报告，负责报告验证/确认中发生的任何偏差。3.2.2如需要可邀请转移方人员作为验证团队的一员，参与接受方的实验室措施转移。3.2.2 化验室主任负责方案、记录、报告的审核，负责对发生的偏差组织调查，保证方案的正的确施。3.2.3 质量部负责人负责方案、报告的审核，监督工作的实行，对验证/确认工作中浮现的问题提出改善意见并监督贯彻。3.2.4 质量受权人负责方案及报告的批准。4 定义4.1 分析措施：分析措施是为完毕检查项目而设定和建立的测试措施，它具体描述了完毕分析检查的每一环节。一般涉及分析措施原理、仪器及仪器参数、试剂、系统合用性实验、供试品溶液与对照品溶液等的制备，测定，

4、计算及测定成果的报告等。测试措施可采用化学分析措施和仪器分析措施。这些措施各有特点，同一测试措施可用于不同的检测项目，但验证内容可不相似。4.2 分析措施验证：分析措施验证是实验室通过实验设计和测试，证明被验证的措施合用于该措施拟定的检测用途。4.3分析措施确认： 根据措施的复杂性和特点，对药典措施或法定措施中核心的措施学参数进行有选择性的考察，以证明分析措施合用于被测样品，被测样品的质量可控，措施可行，同步还证明措施合用人员有能力成功地操作药典分析措施或者法定分析措施。4.4分析措施转移：一种实验室建立了分析措施并通过验证后，当其她实验室（措施接受实验室）再使用这个措施进行检查检测时，接受措

5、施的实验室需要证明其可以成功地在本实验室中运营该措施。4.5 精确度：系指用该措施测定的成果与真实值或参照值接近的限度，一般用回收率（%）表达，精确度应在规定的范畴内测定。4.6 精密度：系指在规定的条件下，同一种均匀供试品，经多次取样测定所得成果之间的接近限度。精密度一般用偏差、原则偏差或相对原则偏差表达。在相似条件下，由同一种分析人员测定所得成果的精密度称为反复性；在同一种实验室，不同步间由不同分析人员用不同设备测定成果之间的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定成果之间的精密度，称为重现性。含量测定和杂质的定量测定应考察措施的精密度。4.7 专属性：系指在其她成分（如杂质

6、、降解产物、辅料等）存在下，采用的措施能对的测定被测物的特性。鉴别反映、杂质检查和含量测定措施，均应考察其专属性。如措施专属性不强，应采用多种不同原理的措施予以补充。4.8 检测限：系指试样中被测物能被检测出的最低量。药物的鉴别实验和杂质检查措施，应通过测试拟定措施的检测限。检测限仅作为限度实验指标和定性鉴别的根据，没有定量意义。4.9 定量限：系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定成果应符合精确度和精确度规定。4.10 线性：系指在设计的范畴内，测定响应值与试样中被测物浓度呈比例关系的限度。4.11范畴：系指分析措施能达到一定精密度、精确度和线性规定期的高下限浓度或量的区间。4.10

7、耐用性：系指在测定条件有小的变动时，测定成果不受影响的承受限度，为所建立的措施用于平常检查提供根据。5 程序内容5.1验证措施的内容与指标需验证的分析项目有：鉴别实验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其她成分（如防腐剂等，中药中其她残留物、添加剂等）的测定。药物溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定措施也应进行必要验证。验证指标有：精确度、精密度(涉及反复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范畴和耐用性。在分析措施验证中，须采用原则物质进行实验。由于分析措施具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体措施拟订验证的指标。表1中列出的分析项目

8、和相应的验证指标可供参照。表1 检查项目和验证指标项目内容鉴 别杂质测定含量测定及溶出量测定校正因子定量限度精确度否是否是是精密度反复性否是否是是中间精密度否是否是是专属性是是是是是检测限否否是否否定量限否是否否是线性否是否是是范畴否是否是是耐用性是是是是是备注： 已有重现性验证，不需验证中间精密度 如一种措施不够专属，可用其他分析措施予以补充 视具体状况予以验证参数验证措施与接受原则：下面所描述的是分析措施验证所需遵守的一般指引性措施。 5.1.1精确度在规定范畴内，取同一浓度（相称于100%浓度水平）的供试品，用至少测定6份样品的成果进行评价；或设计3种不同浓度，每种浓度分别制备3份供试品

9、溶液进行测定，用9份样品的测定成果进行评价。对于化学药，一般中间浓度加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1:1左右，建议高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1.2:1,1:1,0.8:1左右，应报告已知加入量的回收率（%），或测定成果平均值与真实值之差及其相对原则偏差或置信区间（置信度一般为95%）；对于校正因此，应报告测定措施、测定成果和RSD%。样品中待测定成分含量和回收率限度关系可参照表2。在基质复杂、组分含量低于0.01%及多成分等分析中，回收率限度可合适放宽。表2 样品中带测定成分含量和回收率限度带测定成分含量回收率限度（%）100%9810110%9

10、51021%921050.1%901080.01%8511010g/g（ppm）801151g/g7512010g/kg(ppb)701255.1.2精密度5.1.2.1反复性在规定范畴内，取同一浓度（相称于100%浓度水平）的供试品，用至少测定6份的成果进行评价；或设计3中不同浓度，每种浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9份样品的测定成果进行评价。5.1.2.2 中间精密度 考察随机变动因素如日期、不同分析人员、不同一起对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度实验。5.1.2.3重现性国家药物质量原则采用的分析措施，应进行重现性实验，如通过不同实验室检查获得重现性成果。5.1.2.4数据

11、规定均应报告偏差、原则偏差、相对原则偏差或置信区间。样品中带测定成分含量和精密度可接受范畴参照表3。在基质复杂、含量低于0.01%及多成分等分析中，精密度接受范畴可合适放宽。表3 样品中带测定成分含量和精密度RSD可接受范畴带测定成分含量反复性（RSD%）重现性（RSD%）100%1210%1.531%240.1%360.01%4810g/g（ppm）6111g/g81610g/kg(ppb)15325.1.3专属性5.1.3.1鉴别反映应能辨别也许共存的物质和构造相似化合物。不含被测成分的供试品，以及构造相似或组分中的有关化合物，应均呈阴性反映。5.1.3.2含量测定和杂质测定 采用色谱法和

12、其他分离措施，应附代表图谱，以阐明措施的专属性，并应标明诸成分在图中的位置，色谱法中目的峰应为纯峰，且目的峰与其他共存物质峰达到基线分离，分离度应1.5(如果目的峰与某些组分的分离度达不到规定，但对测定成果无明显影响，则可以合适减少原则)。在杂质可获得的状况下，对于含量测定，试样中可以加入杂质或辅料，考察测定成果与否受干扰，并可与未加杂质或辅料的试样比较测定成果。对于杂质检查，也可以向试样中加入一定量的杂质，考察杂质之间能否得到分离。在杂质或降解产物不能获得的状况下，可将含杂质或降解产物的试样进行测定，与另一种经验证了的措施或药典措施比较成果。也可用强光照射、高温、高湿、酸(碱)水解或氧化的措

13、施进行加速破坏，以研究也许的降解产物和降解途径对含量测定和杂质测定的影响。含量测定措施应比对二法的成果，杂质检查应比对检出的杂质个数，必要时可采用光二极管阵列检测器和质谱检测，进行峰纯度检查。5.1.4检测限5.1.4.1 直观法用已知浓度的被测物，实验出能被可靠检测出的最低浓度和量。5.1.4.2信噪比法用于能显示基线噪声的分析措施，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1或2:1时相应浓度或注入仪器的量拟定检测限。5.1.4.3基于响应值原则偏差和原则曲线斜率法按照LOD=3.3/S公式计算。式中LOD：检测限；：

14、响应值的偏差；S：原则曲线的斜率。可以通过下列措施测得：测定空白纸的原则偏差；原则曲线的剩余原则偏差或截距的原则偏差来替代。5.1.4.4数据规定上述计算措施获得的检测限度数据须用含量相近的样品进行验证。应附测试图谱，阐明测试过程和检测限成果。5.1.5定量限5.1.5.1直观法用已知浓度的被测物，实验出能被可靠地定量测定的最低定量浓度或量。5.1.5.2仪器测定法用于能显示基线噪声的分析措施，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地定量的被测物质的最低浓度或量。一般以信噪比为101时相应的浓度或注入仪器的量拟定定量限。5.1.5.2仪器测定法用于能显示基线噪

15、声的分析措施，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地定量的被测物质的最低浓度或量。一般以信噪比为101时相应的浓度或注入仪器的量拟定定量限。5.1.5.3基于响应值原则偏差和原则曲线斜率法按照LOD=10/S公式计算。式中LOD：检测限；：响应值的偏差；S：原则曲线的斜率。可以通过下列措施测得：测定空白纸的原则偏差；原则曲线的剩余原则偏差或截距的原则偏差来替代。5.1.5.4数据规定上述计算措施获得的定量限数据须用含量相近的样品进行验证。应附测试图谱，阐明测试过程和定量限成果，涉及精确度和精密度验证数据。5.1.6线性应在规定的范畴内测定线性关系。可用同一对

16、照品储藏液经精密稀释，或分别精密称定，制备一系列供试样品的措施进行测定，至少制备5份不同浓度的对照品溶液。以测得的响应信号对被测物浓度作图，观测与否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。或者可采用描述浓度-响应关系的非线性模型。数据规定：应列出回归方程、有关系数和线性图（或其她属性模型）。其有关系数R应0.990。5.1.7范畴范畴应根据检查措施的具体应用和线性、精确度、精密度成果和规定拟定。原料药、制剂含量测定，范畴一般为测试浓度的80120%；制剂含量均匀度检查，范畴一般为测试浓度的70130%；特殊剂型，如气雾剂和喷雾剂，范畴可合适放宽；溶

17、出度或释放度中的溶出量测定，范畴一般为限度的30%；如规定了限度范畴，则应根据初步实际测定数据，拟定为规定限度的20%；杂质测定，范畴应根据初步实际测定数据，拟定为规定限度的20%。如含量测定与杂质检查同步进行，用峰面积归一化法进行计算，则线性范畴应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。5.1.8耐用性开始研究分析措施时，就应考虑其耐用性。 如果测定条件规定苛刻，则应在措施中写明，并注明可以接受变动的范畴，可以先采用均匀设计拟定重要影响因素，再通过单因素分析等拟定变动范畴。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等。高效液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的构

18、成和pH值、不同品牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。气相色谱法变动因素有：不同品牌或批号的色谱柱、固定相、不同类型的担体、载气流速、柱温、进样口和检测器温度等。经实验，测定条件小的变动应能满足系统合用性实验规定，以保证措施的可靠性。5.1.9分析措施的再验证在某些状况下，如原料药合成工艺变化、制剂处方变化、分析措施发生部分变化等，均有必要对分析措施再次进行全面或部分验证，以保证分析措施可靠，这一过程称为措施再验证。􀁠 再验证原则：根据变化的限度进行相应的再验证。当原料药合成工艺发生变化时，也许引入新的杂质，杂质检查措施和含量测定措施的专属性就需要再进行验证，以证明有关

19、物质检查措施可以检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成分的含量测定应无干扰。当制剂的处方构成变化、辅料变更时，也许会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的精确度，因此需要对鉴别、含量测定措施进行再验证。当原料药产地来源发生变更时，也许会影响杂质检查和含量测定的专属性和精确度，因此需要对杂质检查措施和含量测定措施进行再验证。当质量原则中某一项目分析措施发生部分变化时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生变化，则需要重新进行检测限、专属性、精确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析措施的合理性、可行性。措施再验证是对分析措施的完善过程，应根据实际变化状况进行再验证，从而保证所采用的分析

20、措施可以控制药物的内在质量。5.2分析措施的确认分析措施的确认规定应建立在对措施和措施应用的产品的复杂性评估基本上。尽管不需要对一种药典措施进行全面再验证来确认措施在实际使用条件下合用，但是某些分析性能参数可以用于确认目的。仅需要评价那些被觉得是适合于措施确认的性能参数。 确认过程的限度和范畴也许取决于使用者的培训状况和经验水平、措施的类型和有关设备或仪器、具体的操作环节以及被检测的产品。􀁠 除了某些特殊的分析措施外，实验室平常测试操作环节一般不需要确认，例如：干燥失重、炽灼残渣、酸值和简朴的仪器措施。􀁠分析措施的确认遵循如下指引意见： 通过系统合用性实验证

21、明实验室的操作能力和检查系统的合用性； 判断措施的复杂限度； 拟定措施操作的核心环节和影响检查成果的核心措施学参数 根据措施的复杂限度，如必要，选择最为核心的几种措施学参数进行考察。5.3 分析措施的转移5.3.1分析措施转移类型分析程序转移（TPA），一般也被称作分析措施转移，是指当一种实验室（接受方）在使用由另一种实验室（转移方，也称作转出方）所开发的分析措施前，保证接受方实验室具有系统的知识和能力来转移该措施资格的一系列文献记录过程。分析措施转移的类型涉及对比测试、再验证或者部分再验证、转移豁免。具体见表4。表4 分析措施转移分类状况表序号 种类名称 合用范畴 措施 1 对比实验 普遍

22、转出方和接受方对同一批次（原则上不少于3批）的样品进行检查成果对比2 共同验证 两个实验室或多种实验室间 接受方作为验证小组的成员参与措施的所有或部分验证（重现性） 3 再验证 不常使用 接受方进行部分或全验证 4 转移豁免 1.新产品的成分与已有的品种的成分类似或浓度类似，并且对于使用的分析措施，接受方有经验； 2.检查措施与已使用的措施相似或非常接近； 3.负责措施开发、验证或产品平常检查的人员由转出方调到接受方。 4.待转移的措施出自药典，并且没有变化，这种状况下只需做措施确认。 如果有资格转移豁免，接受方应以合适的理由将其记录下来5.3.2分析措施转移的环节分析措施转移的环节见表5。表

23、5 分析措施转移环节阶 段负责人工作内容 转移方案批准前 转移方 负责提供分析措施、对照品、验证报告，必要的文献，提供必要的培训。 接受方 1. 保证具有合适资质的人员；2. 对人员进行合适的培训，进行的培训应记录；3. 保证仪器设备通过校验和确认；4. 确认实验室体系符合相应的法规；5.在转移方案签字前接受方使用一下转移方的措施并确认存在哪些问题。双方 转移方和接受方间应预先开个转移会议，这样便于双方就措施转移过程争议的地方可以讲清晰，并解答转移过程中的任何问题。如有全验证或部分验证的数据，接受方应获得这些数据，涉及检查过程中应注意的技术细节。在某些状况下，参与研发或验证的人员在措施转移的过

24、程中应在场。 预先批准的方案通过讨论并获得各方一致批准 1. 方案应涉及目的、范畴、转出方和接受方的职责、使用的仪器和试剂，转移中应涉及分析措施、实验设计和对所有测试和可接受原则。2. 根据验证数据和检查措施，在转移方案中规定需对哪些分析项目进行确认以及评估措施转移可接受成果。3. 对使用的物料、对照品、样品、仪器和仪器参数应阐明。4. 转移方案的文献部分应涉及报告的格式，以保证可以持续地记录检查成果并提高不同实验室间的一致性。该部份还应涉及成果及其她附带信息，例如：样品的色谱图和光谱图；5. 方案中还应阐明如果与可接受的原则发生偏差的话应采用哪些措施。当浮现不符合原则规定的状况，对转移方案发

25、生的任何变更，必须在获得其她额外的数据前获得批准。分析措施 接受方 1. 分析措施应起草成书面文献，其中应对细节具体阐明并有明确批示，以便通过培训的人员可以顺利的进行检查。2.如果使用的是液相或气相进行检查，那么进样的数量以及进样的顺序应明确规定；如果是溶出实验，进行溶出实验的样品数量也应明确规定。转移报告 接受方1.当分析措施转移顺利完毕后，分析人员应起草分析措施转移报告，其中应描述转移的成果，与否有符合原则规定，并应有结论拟定接受方是可以使用转移的分析措施。 2.发生的任何偏差应记录完整并阐明理由。 3.如果符合原则规定，则进行的分析措施转移是成功的，接受方可以使用转移措施。否则就不能觉得

26、分析措施完毕转移，应采用有效的补救措施使其符合原则规定。 4.进行的调查可为将要采用的补救措施以及需要完毕的限度提供指引，根据不同的状况，采用的补救措施涉及进一步培训和进一步阐明更复杂的检查措施等。5.4 分析措施验证、确认、转移的方案实行5.4.1方案的准备由质量部检查人员/研发人员拟定方案，方案一般含如下信息。5.4.1.1 方案号。方案号的编写格式参照SMP-005验证与确认。5.4.1.2验证、确认和转移的实验项目，涉及物料/产品的名称，如：对乙酰氨酚分析措施转移；如为单项目的实验，需在项目名称中写明单项目名称，如对乙酰氨酚含量测定分析措施转移。5.4.1.3验证、确认和转移的原则和目

27、的。5.4.1.4 验证、确认和转移的参数以及接受原则。5.4.1.5验证、确认和转移实验中所用原则品，检查样品信息。5.4.1.6分析仪器的有关信息。 5.4.1.7 所用仪器的信息，如已确认的状况下。5.4.1.8方案起草者，审核人和批准者需签字确认。5.4.2方案的实行5.4.2.1 由具有专业和实践工作经验的人员承当方案的实行。5.4.2.2 所有的分析仪器已通过确认和校准。5.4.2.3 按批准的方案进行，并有记录。5.4.2.4 实验过程中任何失败的测试，过程中的偏差或异常均需复核和评估并查出因素。过程中的偏差或异常需通过正式的体系（如调查报告，验证或确认报告中偏差的鉴定和批准）进

28、行记录和批准。5.4.2.5 分析人员应如实记录与验证成果有关的验证数据与参数，涉及称样量、稀释等，对采用储藏液制备的测试溶液，其浓度应以实际浓度标示。5.4.3 报告的规定5.4.3.1 分析人员根据验证方案进行数据解决，并填写验证报告。5.4.3.2报告应记录偏差及其调查与结论，报告号同方案号。 5.4.3.3 对于措施验证，验证报告中要规定出该措施的系统合用性条件。5.4.3.4 措施验证、确认和转移完毕后，按规定出具报告，并经审核和批准。报告中必须明确的写出成果和结论，涉及评价和建议。5.4.4 文献的保存 方案、原始记录和报告均应长期保存。6 参照文献（1）USP 39 Transfer of Analytical Method（2）USP 39 Verification of Compendial Procedure（3）USP 39 Validation of Compendial Procedure（4）USP 39 Chromatography （5）ICH Q2 (R1) Validation of Analytical Procedure（6）中国药典9101 药物质量原则分析措施验证指引原则 7 附录 不合用8 变更历史