第7章难治性非霍奇金淋巴瘤

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1、第七章 难治性非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma, NHL）是一组高度异质性肿瘤性疾病。由于克隆性增殖的淋巴细胞功能的不同，且在人体内分布广泛，可以累及体内任何一个器官，因此它表现出多种形态特征、免疫表型、生物学行为、临床表现、不同的治疗反应和预后。其主要临床特点表现为全身浅表或深部淋巴结肿大、结外淋巴组织增生、体内其他脏器受累以及全身症状出现。NHL的病程进展快慢不一，大多数患者发病即呈现为多病灶恶性增生，或者最初其起源于一组淋巴结或结外某一脏器，但是常呈跳跃式播散至其他淋巴结和/或结外器官。与霍奇金病（Hodgkins disease, HD）相比，N

2、HL容易侵犯结外组织，病情进展较快。本病发病率为19.1/100,000，约占所有肿瘤发病的4%，可见于任何年龄，以20-50岁中青年最为常见，男女患者比例大于1.53:1。一、难治原因分析（一）直接致病病因尚不清楚迄今为止，对于直接导致NHL发病的病因尚不十分清楚，目前认为可能与以下几个因素有关：1）机体免疫缺陷，EB病毒是其中重要的协同作用因子；2）除HIV以外的多种病毒或细菌感染，如HTLV、EBV、HCV、HP等；3）家族史；4）输血带来的危险；5）杀虫剂、除草剂等接触史；6）遗传的易感性等。（二）难以及时明确诊断由于NHL患者恶性起源的淋巴细胞发生增生的淋巴组织不同，或者由于所侵犯的

3、脏器不同，其临床表现十分多样，即使是同一部位或脏器受累的不同患者之间也会有明显差异，这给早期明确诊断带来困难，从而导致延误采取相应的有效治疗。本病的确诊有赖于组织学活检，包括免疫组化检查、分子细胞遗传学检查等，单靠临床的判断很难作出肯定的诊断。不少正常健康人也可在颈部或腹股沟部位触及某些淋巴结，肿大的淋巴结亦可常见于细菌、结核或原虫的感染以及某些病毒的感染。此外，诊断时，还需要与淋巴结转移癌相鉴别。在进行病理检查时，避免取腹股沟部位的淋巴结，切除肿大的淋巴结要尽量完整，小心固定，不能挤压，这些都在一定程度上增加了明确诊断的难度。值得注意的是，淋巴结或结外淋巴组织的组织学诊断也常有困难，对于疑难

4、病例，有时需要由临床医师和病理学家共同进行讨论，可能有助于提高确诊率。（三）准确病理分型较难NHL是一组异质性疾病，它包括多种形态特征、免疫表型、生物学规律、发病速度和治疗反应各不相同的类型，因此，在诊断NHL之时，明确该病例属于哪一类型以及明确的分型十分重要，这样才有利于临床医师得以较好地判断预后及制定正确治疗方案。但是由于本病的多样性，分型颇为复杂，即使有经验的病理学家也认为，该病的误诊率可达25%。目前临床常用的分类方法有：1）20世纪80年代国际上根据组织细胞形态学和预后关系提出的“仅供临床使用的非霍奇金淋巴瘤工作分型”，简称“工作分型（working formulation）WF分型

5、”；2）20世纪90年代提出的“修订的欧美淋巴瘤分类（Revised European-American Lymphoma Classification）”，简称“REAL分类”；3）1998年WHO对淋巴瘤分型的新方案。长期以来，NHL的命名和分型始终处在不断的修改和完善过程中，尽管目前各类方法均以免疫学和形态学为基础，免疫组化、细胞化学和最新的细胞遗传学、分子生物学及基因型检测等手段增加了诊断的精确性，但是否能完善地提示预后、指导治疗尚有待进一步研究努力。（四）有效治疗手段的匮乏除极少数局限性低度恶性淋巴瘤病例可采用局部放疗治愈外，绝大部分NHL患者由于确诊时已有血行扩散、结外淋巴组织侵犯

6、，常表现为全身疾患。而采取包括化疗、放疗等在内的综合治疗，对于许多NHL患者尽管可以达到缓解，但最终仍然无法达到治愈的根本目标。除此之外，在治疗过程中，也经常会出现由于各种原因导致治疗的不规范、不完全，最后都有可能引起疾病的复发或恶化，而后采取的补救治疗的疗效也是十分有限的。二、临床表现及辅助检查（一）临床表现1. 浅表淋巴结肿大，形成结节或肿块 大约6070%的病例以此为首发的临床表现，其中近半数为颈部淋巴结肿大，其次为腋窝、腹股沟淋巴结肿大。肿大的淋巴结多为无痛性，常呈双侧性或多发性，形成肿块后，大小不一，常不对称，质实而有弹性，多无压痛。低度恶性者，淋巴结肿大多为分散、无粘连、易活动的多

7、个淋巴结，而侵袭性或高度侵袭性淋巴瘤，由于进展迅速，淋巴结往往融合成团，有时与基底及皮肤也发生粘连，并可能有局部软组织浸润、压迫、水肿的表现。由于部分患者（大约20%）从起病即有多处淋巴结肿大，所以很难确定何处为其首发部位。2. 体内深部淋巴结肿大 体内深部淋巴结可因为肿大而引起对周围组织器官的浸润、压迫、梗阻或组织破坏，由于发生的部位不同而导致相应的症状，如：纵隔、肺门淋巴结肿块可引起胸闷、胸痛、呼吸困难、上腔静脉压迫综合症等临床表现，而腹腔内的淋巴结（肠系膜淋巴结、腹膜后淋巴结等）肿块则可导致出现腹胀、腹痛、腹块、肠梗阻、输尿管梗阻、肾盂积水等临床表现，鼻咽部或食管周围淋巴结肿大则可能会引

8、起吞咽困难等。3. 结外淋巴组织的增生和肿块 NHL起源于结外淋巴组织的约占40%，其中，单纯表现为结外病灶而无浅表淋巴结肿大者约占21.9%。它可因不同部位而引起相应的症状。结外病灶以咽环最为常见，约占三分之一，表现为腭扁桃体或咽部肿块。胃肠道粘膜下淋巴组织受侵犯可引起腹痛、腹块、胃肠道梗阻、出血、穿孔等表现。而小肠淋巴瘤常以慢性腹泻，类似于消化不良综合症的临床表现，可有腹痛、体重减轻、低钙血症。小肠浸润的淋巴瘤细胞形态似淋巴样浆细胞，免疫学检查可见重链明显增多，由于常见于中东地区，故又称为“地中海淋巴瘤”或重链病，我国仅有少数个例报告。肝脏受侵犯时可有肿大、黄疸。骨髓受累时可致贫血、血小板

9、减少、白细胞减少或出现类白血病反应。结外淋巴组织肿大还可能侵犯眼眶导致眼球突出；侵犯骨骼导致骨痛、骨骼破坏、甚至病理性骨折；颅内受侵犯时可致头痛、视力障碍、颅内高压等症状；侵犯末梢神经可致神经瘫痪；侵入椎管，引起脊髓压迫症、截瘫。几种恶性程度高的淋巴瘤亚型，病情发展迅速、常具有明显的侵袭特性，预后普遍较差。约10%高度恶性淋巴瘤患者表现为淋巴瘤白血病期，而4070%低度恶性淋巴瘤（如小细胞淋巴瘤）虽可有外周血侵犯表现，但是对患者生存期并无明显影响。患者出现包括头痛或脑神经麻痹、甚至出现多灶性脑白质病，可能是高度恶性淋巴瘤，特别是小无裂细胞和淋巴母细胞在脑部的表现。而出现背痛、感觉异常、乏力、大

10、小便失禁等脊髓压迫症状时，往往提示其亚型为中度至高度恶性B细胞NHL。4. 全身症状 除上述淋巴瘤因不同部位的局部肿块可引起相应的临床表现以外，不少NHL患者（约25%）也可有全身症状，包括一般消耗性症状，如贫血、消瘦、衰弱、发热、盗汗和体重减轻等。但是，总的来说，NHL的全身症状不及HD多见，而且多见于疾病的晚期，往往提示疾病已处于晚期或内脏已受累，尤其在恶性程度高的淋巴瘤亚型中多见。在疾病晚期常见的发热、盗汗及体重减轻，有时已不易区分究竟是本病的临床表现，还是化疗、放疗治疗后的结果，抑或因晚期免疫功能受损继发感染所致。（二）辅助检查1. 血液学检查 早期初诊患者血象大多正常，当疾病进展、骨

11、髓受累、脾功能亢进、以及多次化疗和放疗后均可出现三系减少。在骨髓受累的NHL患者中，尤其恶性程度高者，近半数病人外周血涂片可发现淋巴瘤细胞。2. 骨髓检查 NHL诊断时骨髓受侵率可高达30%，不同组织学亚型和不同临床分期各不一致，恶性程度高或晚期患者更易合并骨髓受累。NHL骨髓受侵方式中约70%为局灶性受累，30%为弥漫性和间质性受侵。因此，多部位穿刺和活检可望提高检查阳性率。受侵犯的骨髓细胞具有核扭曲和核分裂明显的特点。免疫表型分析可进一步明确细胞之来源。3. 血清学检查 乳酸脱氢酶（LDH）和2-微球蛋白水平代表了肿瘤细胞的代谢水平以及肿瘤的负荷，这些指标的检测对疾病复发和肿瘤残留有一定的

12、预示作用。可溶性白介素-2受体（IL-2R）以及肿瘤坏死因子（TNF）同样可作为血清学肿瘤负荷参数。4. 影像学检查 X射线对恶性淋巴瘤的诊断具有重要的参考价值。目前常规的X射线检查包括胸部后前位及侧位片，必要时辅以体层摄影，目的是为了观察肺门、纵隔、气管隆突下淋巴结，同时也观察肺内有无受侵。CT、MRI、B超检查对发现纵隔、腹膜后以及其他隐匿部位的病变有很大帮助。此外，通过同位素扫描如H3标记，可以直接检测肿瘤细胞的动力学和增殖程度。5. 组织病理学检查 淋巴结或其他受累组织的病理学检查是确诊NHL和病理类型的主要依据，恶性淋巴瘤一般均需由病理检查来证实。淋巴结的光学显微镜检查不但要观察细胞

13、的形态，而且需要观察整个淋巴结的结构和间质细胞反应，所以最好采取完整的淋巴结送检，尽可能不要取部分淋巴结。而针吸活检虽然对诊断有些参考价值，但是常常不能提供足够的材料以作出全面的诊断，同时针吸也易发生血肿。以下情况时应重视恶性淋巴瘤的可能，最好及时取淋巴结作病理检查，取材部位以颈部为最佳：1）无明确原因的进行性淋巴结肿大，尤其在部位、硬度、活动度方面符合前述恶性淋巴瘤的特点时；2）淋巴结结核经正规抗结核或慢性淋巴结炎经一般抗炎治疗无效时；3）淋巴结肿大和发热反复发生，并且总的趋向表现为进展性；4）不明原因的长期低热或周期性发热，特别是伴有皮肤瘙痒、多汗、消瘦以及发现浅表淋巴结肿大，尤其是双侧滑

14、车上淋巴结发生肿大。6. 免疫组化检查 免疫组化检查可以确定淋巴瘤细胞的起源和分化程度。目前常用的有效而稳定的石蜡切片标记抗体有L26（全B，仅浆细胞瘤除外）、CD45R、CD3、UCHL-1（全T）；T淋巴瘤应用CD4与CD8标记可区分辅助性T细胞和抑制性T细胞；KP1、MAC387、溶菌酶和1抗胰蛋白酶可为组织细胞标记；KI-67表达的增高代表了早期复发和生存期缩短。7. 细胞遗传学及分子生物学检查 NHL的分子遗传学分析显示，90%以上病例具有染色体异常，这些染色体的畸变是非随机性的。最常见的染色体畸变为某一阶段的相互易位，例如，在高度恶性的伯基特淋巴瘤中90%可见t(8;14)(q24

15、;q32)、t(8;22)(q24;q11)或t(2;8)(p11;q24)，而8085%的滤泡性淋巴瘤则可见t(14;8)(q32;q21)。这些染色体片断相互易位的结果常影响到免疫球蛋白基因和癌基因。例如，伯基特淋巴瘤8号染色体断裂点附近有癌基因C-MYC，易位癌基因蛋白质的过度表达会导致细胞的异常增生。用PCR技术扩增IgH基因的VDJ片断、TCR-基因片段和TCR-基因片段，可以快速检查出IgH、TCR-、TCR-基因重排。通过IgH与TCR基因重排分析，已能从DNA水平证实，淋巴细胞来源的肿瘤细胞是单克隆性的。与此同时，细胞遗传学特征、原癌基因、肿瘤组织学和生物学特征以及临床特点的相

16、互关系应当受到重视。例如，染色体断裂点位于2p、7p、17p、1q21-23和1p32-36与预后差有关；在滤泡性和大B细胞性淋巴瘤中具有t(14；18)或BCL-2基因重组者比无这些变化者预后更差，相反，BCL-6则可能代表有较好的预后；其他相关的变化有，6q11-16伴有全身症状，11q13伴有LDH水平增高，3q21-25和13q21-24常伴有巨大肿瘤，3q三体多见于低度恶性淋巴瘤，而6q缺失、全部或部分7q三体、13号染色体单倍体或13q14发生变化则常见于高度恶性的淋巴瘤，t(2,5)仅特异性出现于中度恶性淋巴瘤。三、诊断（一）诊断依据本病的诊断有赖于组织学活检，包括免疫组化检查、

17、细胞遗传学及分子生物学检查。这些组织学、免疫学、细胞遗传学检查不仅可以帮助确诊NHL，还可以作出分型诊断，这对于该病的恶性程度、预后估计、选择正确治疗方案都至关重要。因此，单靠临床的判断很难作出全面的诊断。由于NHL疾病自身特点，对于本病的诊断，除了要掌握病变的病理诊断及其类型外，还有必要查明病变侵犯的范围、全身健康状况的估计，了解有无其他伴发病，并且要估计预后。因此，对每一位病例均需了解以下资料：1）完整的病史；2）全面的体检，特别是淋巴结组织部位；3）完整的血象检查；4）生化检查，包括肝、肾功能及电解质情况；5）X射线正、侧位片；6）骨髓活检；7）胸腔、腹腔及盆腔的CT扫描；8）患者的血沉

18、、血清乳酸脱氢酶（LDH）及2-微球蛋白水平；9）必要时还需要进行骨扫描、脑脊液检查、HIV血清学检查以及MRI检查。关于NHL的分期，通常沿用HD的Ann Arbor分期体系，即分为、四期，并根据有无全身症状区分为A、B两型。实际上，因NHL常侵犯多处结外部位，基本上应视为全身性疾病，所以，Ann Arbor分期体系对NHL并不十分重要。1992年Shipp等欧美学者提出了淋巴瘤的国际预后指标（international prognostic index， IPI）在很大程度上取代了分期，有助于指导临床治疗计划的制定。IPI认为有关预后的因素为：患者的年龄、分期、结外病变数、体能状态及血清L

19、DH水平。并将患者分为低危、低中危、高中危和高危四组。（二）分类NHL是一组异质性疾病，它包括多种形态特征、免疫表型、肿瘤细胞生物学特性、发病速度和治疗反应各不相同的亚型，因此分型诊断十分重要。临床常用的分类方法有：1）20世纪80年代国际上根据组织细胞形态学和预后关系提出的“工作分型（working formulation）-WF分型”；2）20世纪90年代提出的“修订的欧美淋巴瘤分类（Revised European-American Lymphoma Classification， REAL分类）”；3）1998年WHO对淋巴瘤分型的新方案。在国际“工作分型”中，免疫母细胞型淋巴瘤（IB

20、L）、淋巴母细胞型淋巴瘤（LBL）、小无裂细胞型淋巴瘤（SNC，伯基特或非伯基特淋巴瘤）都属于高度恶性的淋巴瘤。而部分亚型在工作分型中并未被认识或特别列出，如套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）、周围性T细胞型淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma）、血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤（angio-immunoblastic T-cell lymphoma）、成人T细胞白血病或淋巴瘤都属于侵袭性淋巴瘤的范畴，病情发展较迅速，预后较差。REAL分类和WHO分类都是以不同的细胞来源作为分类的基本框架，主要将淋巴瘤分为B细胞疾病和T细胞疾病。（三）鉴别诊断主要与临

21、床上其他可引起淋巴结或结外组织增生肿大的疾患相鉴别，对于实在疑难的病例，需要有经验的病理学家与临床医师结合其他检查共同进行诊断。需要鉴别的比较重要和特殊的疾患有以下几种：1. 急性感染所致的淋巴结肿大 急性感染性淋巴结肿大，大多数由于局部器官感染引起相应区域淋巴结肿大。肿大的淋巴结质软有压痛，局部皮肤可有红、肿、热、痛的炎症表现，同时往往伴有发热和外周血白细胞增高，但是经过有效抗炎治疗后淋巴结常可缩小或不能触及，局部症状亦消失。全身感染性疾病所致的淋巴结肿大通常范围较广，一般疼痛不明显，大多伴有发热、肝脾肿大以及其他全身性伴随症状，例如，传染性单核细胞增多症，除有发热、咽痛、颈部淋巴结肿大外，

22、还伴有咳嗽、黄痰、外周血可见异形淋巴细胞，嗜异体凝集试验阳性；钩端螺旋体病则常有腓肠肌疼痛和压痛、咯血、黄痰、钩端螺旋体凝集试验阳性；巨细胞病毒感染大多发生在肿瘤或长时间接受免疫抑制剂治疗的患者身上，巨细胞病毒抗体检查有助于诊断。2. 慢性硬化性淋巴结炎 各种原因引起的淋巴结慢性炎症，病变持续很久时会导致淋巴结正常的结构部分或完全消失，代之以增生的组织细胞或成纤维细胞并伴有不同程度的淋巴细胞、浆细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增生，但是，此类组织细胞无异型性，也找不到包涵体样核仁的诊断性R-S细胞。3. 霍奇金淋巴瘤 NHL中的免疫母细胞型淋巴瘤、Lennert淋巴瘤、T淋巴母细胞型淋巴瘤等类

23、型的淋巴瘤细胞十分类似于HD中的R-S细胞，容易发生混淆。鉴别的关键在于，HD中不仅应有诊断性R-S肿瘤细胞，还有多种反应性细胞组成的肉芽肿性改变。4. 嗜酸细胞肉芽肿 本病的特点是好发于头颈部的软组织和淋巴结，淋巴结病理检查示淋巴结结构部分存在或大部消失，其中弥散着多少不等的嗜酸性粒细胞，甚至有嗜酸性肉芽肿形成，其间，有一定量的组织细胞增生。此类细胞一般为良性形态，细胞异型性不明显，更不会找到包涵体样核仁的诊断性R-S细胞。5. 淋巴结转移性恶性肿瘤 颈部淋巴结肿大应排除鼻咽癌、甲状腺癌转移；腋下淋巴结肿大应除外乳腺癌转移；左锁骨上淋巴结肿大，应注意有无来自腹部的，尤其是后腹膜的肿瘤；右锁骨

24、上淋巴结肿大，应除外纵隔和肺部的肿瘤。此外，淋巴结肿大伴有贫血、发热、出血者，还要除外急性白血病。四、治疗（一）治疗原则1. 在制定治疗计划之前，必须详细了解和掌握患者的病史和体检情况、肿瘤的情况（包括病理类型、侵犯范围、临床或病理分期、肿瘤负荷、预后指标）以及机体的状况（心肝肾等重要脏器功能、一般行为状态、既往治疗疗效、不良反应等）。2. 除少数局限性、低度恶性的淋巴瘤病例可以采用局部放疗治愈以外，大部分NHL由于发生血行扩散，结外淋巴组织常受侵犯，故应视之为全身性的疾患，而且应根据不同患者制定正确、合理的综合治疗计划。3. 综合治疗包括化疗、放疗、手术、中医中药、生物反应调节剂等，目前化学

25、治疗仍是主要治疗手段，应根据具体情况制定综合治疗方案，并根据病情变化及时调整治疗计划，争取早诊断、早确诊、早治疗，首次治疗力争达到完全缓解，然后进行足够的巩固治疗以提高长期生存率。4. 对于中、高度恶性淋巴瘤，为达到治愈的目的，首先应争取达到完全缓解，其中首次治疗是成功的关键，必须一开始就给予足够剂量强度的正规方案治疗。如果先采用不规范、剂量不足的不完全化疗，在取得短期疗效后会随即复发或恶化，从而丧失治愈的机会。与此同时，也要注意由于强烈的冲击化疗可能所导致的肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome）会出现无尿、高钾血症、甚至危及生命，见于某些肿瘤负荷高的敏感病例，尤其是儿童患

26、者。故此时应采取预防措施及相应的紧急治疗措施，必要时可先使用稍轻的诱导治疗，短期内加大剂量强度，以达到治愈目的。5. 对于中、高度恶性侵袭型淋巴瘤的治疗，除了年迈、全身状况差或合并其他疾病者，都应以根治为治疗目标。、期低度恶性淋巴瘤，目前还未能达到治愈目标，只能进行姑息性治疗。6. 对治疗失败的中、高度恶性病例，采取补救治疗的疗效有限。对完全缓解后首次复发的病例或初治的高危病例，应考虑在干细胞移植支持下的大剂量化疗。7. 一般来说，放射治疗可作为巨大肿瘤部位化疗后的辅助治疗手段，也可作为防止中枢神经系统受侵犯的手段之一。（二）治疗方案1. 化学治疗如前所述，NHL是一种高度异质性的肿瘤，不同类

27、型的淋巴瘤其恶性程度不一、生物学行为各异、疾病进展也不一样。但其具有易血行播散和跳跃式播散特点，淋巴结外组织器官容易受累，所以许多患者初诊时病变已很广泛。因此，更强调全身治疗的重要性，而化学治疗仍然是NHL的主要治疗手段。近几年来，随着新药的问世，新方案也相继出台，其特点就是化疗药物组成数量增加，药物剂量强度越趋强烈，化疗间期也趋缩短，同时对支持治疗也要求加强和完善，而治疗效果也随之得到明显改善。临床上根据不同的病理类型和临床分期选用不同的化学治疗方案，这里主要介绍高度恶性以及复发或难治性NHL的化学治疗。晚期中度恶性和高度恶性的NHL患者在治疗后，有5565%的患者属难治或缓解后复发的，其特

28、点是病程短、进展迅速，常易播散，易侵犯纵隔、骨髓和中枢神经系统，并常在肿瘤消失后短期复发，预后很差。对于此类病人的治疗，主张初次治疗即可选用骨髓移植（自体或异基因）或干细胞移植等支持下的大剂量化疗和/或放疗，以期提高治愈率。由于此类患者很多伴有中枢神经系统受累，故应注意给予预防性鞘内注射，用MTX或Ara-C，每两周一次，共8次。或者，全颅加全脊髓照射，剂量2030Gy/3周，可在诱导缓解中或临床缓解后进行。淋巴母细胞型淋巴瘤患者是真正的高度恶性淋巴瘤，最常见于10岁或者20岁左右的男性。采用一般的大细胞型淋巴瘤治疗方案，例如CHOP或类似方案，虽一开始可见效，但多不能治愈，复发后迅速进展致死

29、。因其或早或晚都将合并出现急性淋巴细胞白血病，故应按照高危的急性淋巴细胞白血病的治疗方案进行治疗，仍有治愈可能。具体方案有Wollner等介绍的LSA2L2方案，Slater等提出的L17M方案以及德国BFM协作组提出的小儿LBL治疗方案。小无裂细胞型淋巴瘤恶性程度高，是目前治疗难度较大的NHL。尽管如此，合理的治疗仍会有不少患者可以被治愈。治疗中应采取高剂量，短程为主，例如，COMP方案辅以MTX和/或Ara-C鞘内注射，Pro-MACE-CytaBOM方案，MACOP-B方案等。其它如套细胞淋巴瘤，对化疗不太敏感，局灶性病例可试用局部放疗，病变广泛者，可试用CHOP方案或大剂量化疗加干细胞

30、移植。最近有报道称，在不同的化疗方案中，加用利妥昔单抗（rituximab）可以改善淋巴瘤患者总体反应（overall response），尤其可以提高套细胞淋巴瘤患者的总生存期（overall survival）。2. 放射治疗目前认为，对NHL放射治疗原则取决于病理类型和临床分期，对于巨块型等病变部位局限的淋巴瘤，放疗受侵的淋巴结区可有效控制局部症状，对于病变广泛的病例，可以配合全身化疗来预防局部复发，延长缓解期，提高疗效。因此，放射治疗在NHL的综合治疗中具有重要的辅助效应。3. 骨髓或干细胞移植目前，虽然联合化疗和放疗在治疗NHL上取得一定进展，但是相当多的患者无法获得持久的缓解。与此

31、同时，实验研究表明，在进一步提高化疗的剂量强度条件下，有可能使肿瘤细胞得到更为彻底的清除杀灭，从而提高治愈率，但是正常造血细胞的损伤一直是制约化疗强度的主要因素。现在，骨髓移植和造血干细胞移植技术的成熟，尤其是自体造血干细胞移植，使得大剂量化疗，甚至是超高剂量化疗成为可能，并在提高NHL治愈率方面效果显著。对于此种疗法的适应症，目前认为是：1）大细胞型淋巴瘤，化疗取得CR后又复发者；2）首次复发后，再次常规化疗又取得第2次缓解者；3）初治患者，按国际预后指标（IPI）评判属高危或中高危者。通常要求年龄在60岁以下，一般状况较好者，对于高度恶性淋巴瘤患者，有条件者也应考虑采用。4. 细胞因子等生

32、物治疗一般认为，晚期进展迅速的NHL不易被生物治疗所控制，但是它可以用于配合化疗、放疗，从而可能延长缓解期，并预防肿瘤残留病灶复发。临床上应用比较多的有IFN-、IFN-、IL-2、LAK、CSF等，常配合联合化疗而使用。5. 治疗新进展Bortezomib是一种蛋白酶体抑制物（proteasome inhibitors），它可以通过调节细胞周期调节蛋白（如细胞周期蛋白cyclin、p21、p27等）的聚集，调控抗凋亡或凋亡前蛋白质（如bax、bik等），并通过抑制IB阻断转录因子NF-B的转录激活作用等多种途径，从而导致细胞的凋亡或细胞周期阻滞。正是利用这一点，目前有人将它用于一些复发或难治

33、的造血系统肿瘤的临床实验，包括NHL，取得了不错的治疗效果。反应停（thalidomide）对细胞具有包括抗炎、抗血管生成等多种作用，它还可以调节骨髓间质的微环境，从而影响浆细胞的存活。根据这些，有研究人员采取以反应停为基础的治疗手段（thalidomide-based treatment），用于治疗NHL中一些难治的淋巴瘤类型，如MCL，具有一定的疗效。此外还有一些新的药物和制剂，如Flavopiridol、Pixantrone（BBR2778）、m-TOR inhibitors等在各项临床实验中，被发现在治疗一些难治的或复发的NHL有一定的希望。尽管如此，这些研究结果和新发现还需要进一步深

34、入研究，以寻找更有效、可靠的治疗NHL的方法和途径。（高晓东 沈志祥）参 考 文 献1. 邓家栋，杨崇礼，杨天楹等. 临床血液学.上海：上海科学技术出版社,2001.2. 沈志祥，陈钰. 简明临床血液病学.上海:上海科学技术文献出版社,2002.3. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al. SEER cancer statistics review, 1973-1999. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2002.4. Scherr PA, Mueller NE. Non-Hodgkins lymphoma

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