犬体外循环中加入L—精氨酸的血流动力学变化

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1、犬体外循环中加入L精氨酸的血流动力学变化 高振宇1 芶大明2 杜磊2 蔡庆勇3 杨新华1（1. 遵义医学院附属医院 外科实验室，贵州 遵义 563003 2 .遵义医学院 麻醉教研室，贵州 遵义 563003 3 .遵义医学院附属医院胸心外科，贵州 遵义 563003）摘 要 目的 探讨 L精氨酸（L-Arg）加入体外循环（CPB）中是否有利于减少犬组织液渗出及维持血流动力学稳定。方法 成年健康杂种犬12只，随机分为对照组(C组)和左旋精氨酸组（L组），每组6只。两组动物均模拟临床开胸、建立体外循环心肌缺血再灌注过程。L组转流前于静脉内注入L-Arg100mg.kg-1后，在持续静滴L-Arg

2、10mg.kg-1.min-1至体外循环结束。分别于转流前，并行循环5min，阻断15min、45min，开放15min、30min测平均动脉压（MAP）、体循环阻力（SVR），并在CPB结束后记录所用液体及腹胀度。结果 转机5分钟后的各时间段，C组SVR显著高于L组；而L组MAP比C组稳定。术后L组所用晶体、胶体量低于C组。C组动物有4/6只腹胀，而L组仅1只出现轻度腹胀。结论 CPB可致犬血流动力学紊乱，血管通透性增高，血浆大量渗出。左旋精氨酸可有效维持血流动力学稳定与正常血管通透性，减少血浆渗出。关键词 左旋精氨酸；血流动力学；体外循环Hemodynamic Changes in dog

3、s with CPB after being used L-arginine GAO Zhen-yu; GOU Da-ming; DU Lei; CAI Qing-yong YANG Xing-huaAbstracts Objective: To explore the effects of (L-Arg) whether it can reduce the exudation in dogs with cardiopulmonary bypss (CPB), and whether it is conducive to the maintenance of hemodynamic stabi

4、lity. Methods: Twelve adult mongrel dogs were randomly divided into control group(CG) and L-arginine group(LG), six animals in each group. Two groups of animals are designed to simulate the clinical thoracotomy as to establish the process of myocardial ischemia-reperfusion with CPB. L-Arg (100mg.Kg-

5、1) were administered through intravenously injection at the pre-bypass in LG and continuously infusion to the end of CPB according 10mg.Kg-1.min-1. Respectively, to detect the mean arterial pressure (MAP) and systemic circulation resistance(SVR) at the pre-bypass, the parallel-bypass 5min, aortic cr

6、oss-clamp 15min, 45min, and at the aortic cross-clamp off 15m L-arginine in, 30min, meanwhile, the liquid dosage used and severe abdominal distension were recorded after CPB. Results: SVR at each point of time in CG was significantly higher than LG after five minutes; and MAP was more stable in the

7、LG than the CG. The dosages used crystals, colloidal liquid in LG were below than the CG. There were 4/6 aimals happened abdominal distension in CG but only one in LG. Conclusion: Those phenomena that serious hemodynamic disorders, vascular permeability heighten and a large number of plasma exudatio

8、n can be induced by CPB, and L-Arg can effectively maintain hemodynamic stability, normal vascular permeability and reduce plasma exudation.Key words L-Arg; hemodynamics; cardiopulmonary bypss体外循环（CPB）可引起严重的全身性炎症反应。血浆内毒素、过敏毒素C3a、C5a水平增高及其它炎症介质释放1，直接作用于毛细血管壁，使血管通透性增加：中性粒细胞、血小板被激活与血管内皮细胞粘附并释放胞浆内颗粒，导致血

9、管壁损伤，血浆漏出增加。血浆漏出后组织间隙水肿。肺组织水肿可致氧弥散障碍：心脏、肝脏、脑组织水肿可阻碍细胞摄氧，组织缺氧而无氧代谢增加，这可能是CPB后患者呼吸窘迫综合症（ARDS）、多器官系统功能衰竭（MOSF）等发生的原因。另外，由于血管壁的损伤使血浆漏出，有效循环血容量难以维持;血管舒张性物质产生减少，而血管收缩性物质产生增加2，体循环阻力（SVR）升高，血流动力学难以维持稳定。一氧化氮（NO）是左旋精氨酸（L-Arg）在一氧化氮合酶（NOS）催化下生成，它具有强大的抗炎作用，可抑制多种炎性介质的产生，抑制血小板的活化及聚集3，抑制白细胞活化与粘附4，扩张血管。因此增加NO底物L-Arg

10、可能有利于减少组织炎症、水肿及毛细血管漏，从而使血流动力学更加稳定。1 材料与方法1.1实验动物及方法：健康成年杂种犬12只，体重1015kg, 雌雄不拘，随机分为两组：C组（对照组），L组（L-精氨酸组），每组6只。C组：麻醉后经股动脉、静脉插管做动脉压、中心静脉压（CVP）监测，由颈内静脉插入5F四腔的SwanGanz漂浮导管，连接心脏电脑监护仪（sirectcr-960型）测血流动力学参数。开胸肝素化后建立体外循环（肝素剂量为3mg.kg-1）,体外循环机为Sarns5000型，氧和器为科威一次性鼓泡式氧和器。体外循环预充液：706代血浆，复方氯化钠各500ml，以60-80ml.kg-

11、1.min-1流量转机。血温维持2830C，转机中维持储血器内液体量300400ml.CPB开始5min阻断升主动脉，于主动脉根部灌注K浓度为20mmol/L 的4Cthomas停搏液10ml.kg-1。阻断45min开放主动脉，开放后继续转机30min。L组：转流前静脉内注入L-Arg100mg.kg-1后，再持续静滴L-Arg10mg.kg-1.min-1至体外循环结束，余同C组。1.2测定指标、方法：1.2.1血流动力学指标测定：两组分别于转机前，并循5min，阻断15min、45min，开放15min、30min测MAP、CVP；于上述相应时点测心输出量（CO），按公式SVR=（MAP

12、-CVP）/CO80计算出SVR。1.2.2消耗液体量计算：维持氧和器内300400ml液体量，如低于300ml，则按2：1的比例加入复方氯化钠与706代血浆。静脉滴注生理盐水速度约50滴/分钟。停机后计算所用晶体及胶体量，再除以体重，得出每公斤体重所用液体量。1.2.3腹胀程度：严重腹胀：腹部明显膨隆，胃液从口腔逸出。轻度腹胀：膈肌上抬，腹部膨隆。1.3统计分析：所获数据采用SPSS13.0统计软件进行分析。所有数据均以表示，同时间段组间比较及不同时间段与CPB前比较均采用t检验。P0.05，差异有统计学意义。2 结果2.1 MAP结果（见表1）：C组转机后一直维持较高水平（100mmHg左

13、右），而开放15、30min时，MAP较低，与CPB前比较差异有统计学意义（P0.05）。L组在开放15、30min时，与对照组比较MAP较高，差异有显著统计学意义（P0.01）。表1.两组动物MAP变化（mmHg, ）CPB前并循5min阻断15 min阻断45 min开放15 min开放30 minC组1062595241123110117339*418*L组10231608*588*556*657*695*注：与CPB前比较，*P0.05 *P0.01 组间比较， P0.05 P0.012.2 SVR结果（见表2）：C组在并循5min后各时间段均升高，与CPB前比差异有统计学意义（P0.

14、05）；而L组SVR转机后降低，开放15 min时升高，但无统计学差异，开放30 min是基本恢复正常。并循15 min至开放30 minC组SVR均高于L组，同一时间段比较差异有统计学意义（P0.05）。表2.两组动物SVR变化（-5，）CPB前并循5min阻断15 min阻断45 min开放15 min开放30 minC组69809378864588*10423928*9417594 *8849776*8109690L组620272955174215327421504138665626375934558注：与CPB前比较，*P0.05 *P0.01 组间比较， P0.05 P0.012.3

15、 所用液体量结果（见表3）：L组所用液体量及胶体量均低于C组。表3. 两组动物所用液体量（ml，）晶体液胶体液C组108225412L组789386注：与C组比较，P0.05 2.4 腹涨程度：C组:2（2/6）只犬严重腹胀，胃液从口腔逸出；2（2/6）只出现轻度腹胀。而L组6只犬术后1（1/6）只出现轻度腹胀，无一例严重腹胀。3 讨论 体外循环期间，体外循环管道与血液的接触及血流动力学的急剧改变可引起严重的全身炎症反应综合征。迅速、大量激活的过敏毒素及炎症因子5，如TNF、IL-1IL-8等可导致毛细血管漏；中性粒细胞6、血小板7激活并发生脱落颗粒作用加重毛细血管损害。中性粒细胞由补体、炎症

16、介质激活后与内皮细胞紧密结合，并释放多种物质损伤血管壁4：弹性蛋白酶的释放8可损伤细胞及基质的重要成分如弹性蛋白等；碱性磷酸酶、组织胺释放及白三烯B4的生成可使内皮细胞通透性增高；粒细胞发挥杀伤功能时产生的大量自由基攻击细胞膜，导致毛细血管壁破坏，血浆大量漏出。血小板激活后释放颗粒及致密颗粒内容物（ADP、血栓素、纤维蛋白原、凝血酶原、5-HT等），这些物质可作用于毛细血管壁，引起毛细血管壁通透性增高，血浆漏出增加。一氧化氮（NO）是血管内皮细胞以L-精氨酸（L-Arg）为底物合成的一个具有多种生理功能的小分子物质。左旋精氨酸可刺激血管内皮细胞的NO 合成酶(NOS) 而增加NO 的合成和释放

17、9 。体外循环中增加L-Arg可使NO生成增加。L-精氨酸为NO的前体，研究发现缺血再关注损伤导致内皮细胞合成和释放NO减少10。NO可抑制LI-1、LI-6等11多种炎症介质的产生，减少炎症介质对毛细血管床的损伤。它还通过清除氧自由基减少其对毛细血管壁的破坏作用。NO还可增加细胞内环鸟苷酸浓度直接抑制中性粒细胞12、血小板13的活化、粘附及脱颗粒作用，减少了炎性细胞对血管内皮细胞的破坏作用，因此保护了毛细血管壁的屏障功能，血浆渗出减少。CPB心脏手术过程中，内皮细胞被激活导致损伤，促进血小板、白细胞等聚集，导致局部内皮肿胀、血栓形成及局部缺氧，从而破坏血管内皮的完整性，导致CPB术后广泛组织

18、水肿及电解质失衡。在体内内皮细胞通过NO合酶（NOS）的作用将L-Arg转变成L-瓜氨酸而产生NO。通过抑制血小板和中性粒细胞对内皮细胞的粘附而预防血栓形成，并有直接对抗氧自由基的作用14 。本实验中我们观察到，C组氧和器内必须经常加入液体才能维持300ml不变，因此最后累计所加液体量较多。然而，所加液体越多，血浆胶体渗透压越难维持，渗出越严重，恶性循环发生。最后，腹腔、胃、肠均有血浆渗出，腹腔压力增高。本实验中L组动物无一例腹涨，所用液体量小于对照组。说明实验组中加入外源性L-精氨酸，补充了NO的前体，可能使犬的机体产生NO的量增加，增加的NO可明显减少血浆渗出。CPB可使内皮细胞激活损伤而

19、发生功能障碍1，血管舒张物质前列环素（PGI2）、NO产生减少，而血管收缩物质血栓素（TXA2）、内皮素（ET）却生成增加，阳中破坏了PGI2/TX2、NO/ET之间的平衡。本实验中C组体外循环阻力较CPB前显著增高，血流动力学难以维持较为满意水平。NO可保持内皮依赖性血管舒张，并可减少内皮素-1（ET-1）的生成，有利于ET-1/NO的平衡2，SVR减小。L组血流动力学维持较为稳定，SVR明显低于C组。本实验表明： L-Arg加入CPB中, 补充了NO的前体，可能使犬的机体产生NO的量增加,可减轻毛细血管壁的损伤，减少血浆渗出。NO还可保护内皮细胞舒张功能，扩张血管，减少CPB引起的SVR升

20、高，并使灌注压维持在相对稳定的状态，增加组织灌流，更有利于维持稳定的脏器血液供应，有可能减少CPB并发症的产生。参考文献1. Boyle EM Jr,Pohlman TH,Johnson MC,et al.Endothelial cell injury incardiovascular surgery:the systemic inflammatory response. Ann Thorac Surg, 1997,63:277-284.2. Hiramatsu T，Imai Y，Takanashi Y et al.Time course of endothelin-l and nitrate

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