方案抗乙肝病毒治疗在肾内科的应用final

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1、抗乙肝病毒治疗在肾内科的意义抗乙肝病毒治疗在肾内科的意义以及治疗药物的选择以及治疗药物的选择本文由医学百事通志愿者医师提供医学百事通免费健康咨询：http:/肝源性肾损害肝源性肾损害 乙型肝炎病毒导致的肾小球肾炎乙型肝炎病毒导致的肾小球肾炎(HBV-GN)肝硬化时体内免疫、生理和代谢等方面的肝硬化时体内免疫、生理和代谢等方面的 紊乱产生的以紊乱产生的以IgA肾病为主的肾小球肾炎肾病为主的肾小球肾炎 严重肝功能不全时，肾脏低灌注引起的功能严重肝功能不全时，肾脏低灌注引起的功能 性急性肾衰，即肝肾综合征性急性肾衰，即肝肾综合征Rajendra Bhimma et al,Am J Nephrol 2

2、004;24:198-211 HBV-GN的治疗的治疗l激素疗法激素疗法l其他治疗其他治疗 干扰素核苷类药物Rajendra Bhimma et al,Am J Nephrol 2004;24:198-211 指南对部分特殊指南对部分特殊CHBCHB患者的建议患者的建议 n对于接受化疗、免疫抑制剂治疗的对于接受化疗、免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性者，阳性者，即使即使HBV-DNA阴性和阴性和ALT正常，也应在治疗前正常，也应在治疗前1周周开始服用拉米夫定，每日开始服用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定剂治疗停止后，根据患者病情决定 拉米夫定停

3、药时拉米夫定停药时间。间。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。药变异的核苷（酸）类似物。核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。化，应十分注意。中国慢性乙型肝炎防治指南 对于对于HBVHBV携带者在肿瘤化疗或固定疗程的免疫抑制治携带者在肿瘤化疗或固定疗程的免疫抑制治疗开始前推荐预防性的抗病毒治疗疗开始前推荐预防性的抗病毒治疗患者基线患者基线HBV DNA2,000 IU/mlHBV DNA2,000 IU/ml)(2,000 IU/ml)需要继续需要继续

4、治疗至和免疫正常人群一样的终点。治疗至和免疫正常人群一样的终点。如果患者治疗时间较短如果患者治疗时间较短(1212月月),),可用可用拉米夫定或拉米夫定或替比夫定治疗。替比夫定治疗。如果患者需要更长的治疗时间，可用阿德福韦或如果患者需要更长的治疗时间，可用阿德福韦或恩替卡韦。由于恩替卡韦比阿德福韦作用更快，恩替卡韦。由于恩替卡韦比阿德福韦作用更快，也许更适合这一人群。也许更适合这一人群。考虑到考虑到IFN-IFN-有骨髓抑制作用，所以应避免使用。有骨髓抑制作用，所以应避免使用。2007AASLD 指南HBV-GN的预后的预后n不是所有的肾病患者能自愈，不是所有的肾病患者能自愈，40-70%患者

5、患者可能会持续出现尿蛋白可能会持续出现尿蛋白(有或没有出现临床有或没有出现临床症状症状)n如果患者血液中如果患者血液中HBsAg 清除，肝病及肾病都清除，肝病及肾病都会有所改善会有所改善 n少部分患者疾病会进展，甚至出现慢性肾功少部分患者疾病会进展，甚至出现慢性肾功能衰竭能衰竭Rajendra Bhimma et al,Am J Nephrol 2004;24:198-211 Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎6 临床试验临床试验 (84 患者患者)抗病毒治疗抗病毒治疗 (干扰素或拉米夫定干扰素或拉米夫定)主要观察终点：临床应答

6、主要观察终点：临床应答次要观察终点：失访率次要观察终点：失访率 病毒学应答病毒学应答Fabrizi F,Aliment Pharmacol Ther.2006 Sep 1;24(5):781-8 Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎结果结果:蛋白尿消失:65.2%(95%CI 52.7-75.9%)HBeAg转阴率：62.0%(95%

7、CI 50.5-72.2%)失访率:12.7%(95%CI 6.4-23.6%)Fabrizi F,Aliment Pharmacol Ther.2006 Sep 1;24(5):781-8 Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎结论结论 肾病综合症的愈合与HBV DNA复制的抑制明显相关，支持了乙肝病毒在这类肾病的发病机制的作用。Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎HBV DNAHBV DNA是疾病进展的根源是疾病进展的根源R.E.V.E.A.L研究中基线HBV DN

8、A水平与肝硬化累计发生率随访年数随访年数累计肝硬化发生率累计肝硬化发生率(%)基线病毒载量基线病毒载量,拷贝拷贝/mLLog rank test of trendp0.0011 106(n=602)105106(n=333)104105(n=628)300104(n=1,150)300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%肝硬化累计发病率肝硬化累计发病率所有受试者所有受试者(n=3,582)Iloeje UH,et al.Gastroenterology.2006;130;678-86.肝癌的累计发生率肝癌的累计发生率:

9、所有受试者所有受试者(n=3,653)14106420012345678910111213肝癌累计发生率（肝癌累计发生率（%）随访年数随访年数106105106104105300104300基线病毒载量，基线病毒载量，拷贝拷贝/mL1612814.89%12.17%3.57%1.37%1.30%Chen CJ,et al.JAMA.2006;295:65-73.HBVDNA是疾病进展的根源R.E.V.E.A.L研究中基线HBV DNA水平与肝癌累计发生率199119921998.121998.122002.092005.032005.032005.112005.052005.052006.10

10、2007.02FDASFDAIFN-拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯Peg IFN-2a恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定根据治疗目标选择治疗方案根据治疗目标选择治疗方案根据治疗目标确定治疗方案1.Lai CL,et al.Hepatology 2005;42:748A(AASLD abstract LB01).2.Lau G,k.k et al.NEJM 2005;352:26822695 3.Chang T-T,et al.NEJM 2006;354:10001010.4.Marcellin P,et al.NEJM 348(9):808816;Hadziyannis,N Engl J

11、Med 2003;348:800-7,H抗病毒药物48周疗效比较：HBV DNA转阴率聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 2拉米夫定拉米夫定 3阿德福韦阿德福韦 4恩替卡韦恩替卡韦 3替比夫定替比夫定12136256760020406080*对最近可靠数据的总结对最近可靠数据的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究6372519088020406080100HBeAg(+)根据治疗目标确定治疗方案耐药的后果耐药的后果l 耐药的发生减少或抵消了抗病毒药物的疗效l 缩短了患者病情有效控制的时间l 耐药限制了后续治疗药物选择（由于交叉耐药）l 突变可以在cccDNA中被长期保存，长期影响后续治疗l 耐药病

12、毒株的传播会导致严重的公共卫生问题最大限度抑制病毒复制可减少耐药的发生最大限度抑制病毒复制可减少耐药的发生病毒抑制不彻底容易导致耐药的发生病毒抑制不彻底容易导致耐药的发生ADV1,4rtN236T+/-或或 rtA181V野生株ADV-耐药株LVD-耐药株LVD1,2rtM204V/I rtL180MLdT3 rtM204I rtM204V/I+/-rtL180M先用先用LVD 接接着用着用 ETV1,5 rtT184 或或rtS202 或或 rtM250rtM204V/I+/-rtL180METV-耐药株LdT-耐药株rtT184 或或 rtS202 或或 rtM250ETV1,5ETV高耐

13、药基因屏障高耐药基因屏障1.Locarnini S,et al.J Hepato.2006;44:422-431.2.Epivir-HBV(lamivudine)Prescribing Information.GlaxoSmithkline.October 2007.3.Sebivo(telbivudine)Summary of Product Characteristics.Novartis Europharm Ltd.June 2007.4.Hepsera (adefovir)Summary of Product Characteristics.Gilead Sciences Intern

14、ational Ltd.October 2007.5.Baraclude(entecavir)Summary of Product Characteristics.Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG.January 2008.rtM204V/IrtL180M+/-核苷初治病人中各种核苷类药物的耐药率核苷初治病人中各种核苷类药物的耐药率1.Chang TT,et al.J Gastroenterol Hepatol 2004;19:1276-1282;2.Hadziyannis S,et al.Gastroenterology 2006;131:1743-1751;

15、3.Standring DN,et al.J Hepatol.2006;44(Suppl 2):S191(Poster 514);4.Lai CL,et al.Hepatology.2006;44(Suppl 1):222A(Oral 91).ADV基因型耐药基因型耐药20311182902040608010012345治疗时间（年）治疗时间（年）Cumulative probability of resistance(%)ETV基因型耐药基因型耐药0204060801001234治疗时间（年）治疗时间（年）Cumulative probability of resistance(%)0.2%

16、0.5%1.2%020406080100治疗时间（年）治疗时间（年）Cumulative incidence of resistance(%)LdT基因型耐药且伴病毒学突破基因型耐药且伴病毒学突破3,451.2%4223912345NDNDND1.2%663278149120108N=LVD基因型耐药基因型耐药1100治疗时间（年）治疗时间（年）02040608012345Incidence ofresistance(%)ND58585858N=183134NANA60N=458 222458 222N=20082008年美国消化协会治疗建议年美国消化协会治疗建议1 1HBV DNA(IU/m

17、L)ALT*(IU/L)治疗策略治疗策略HBeAg(+):20,000升高升高首选首选恩替卡韦恩替卡韦,替诺福韦替诺福韦,或或-2a 聚乙二聚乙二醇干扰素醇干扰素*HBeAg(-):2000升高升高恩替卡韦恩替卡韦,替诺福韦替诺福韦,或或-2a 聚乙二醇干聚乙二醇干扰素扰素*口服抗病毒药物需要长期治疗口服抗病毒药物需要长期治疗1.Keeffe E.B,et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line*男性和女性血清ALT浓度的ULN分别为 30 和 19 IU/L*拉米夫定拉米夫定 被认为 不是合适的治疗选择，因为长期治疗的耐药风险高，而且随机临床试验证实拉米夫定疗效劣于恩替卡韦和替比夫定替比夫定替比夫定 有中度的耐药发生率，除非治疗第24周时的血清HBV DNA水平无法检出 替诺福韦替诺福韦 在关键随机对照试验中优于阿德福韦阿德福韦，应代替阿德福韦作为初始治疗标准标准-2b干扰素干扰素 在临床实践中已经被聚二乙醇干扰素-2a代替谢谢！谢谢！