完整性测试原理【教育类别】

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1、完整性测试原理完整性测试原理Seite 1培训类Seite 2培训类 在使用前在使用前（开包装、在线蒸汽灭菌/高压灭菌）和使用后和使用后（产品放行要求）验证过滤器的完整性。验证过滤器的完整性。监测系统泄漏（钢壳、管道、监测系统泄漏（钢壳、管道、O形圈等形圈等）SOP和审计要求和审计要求 相关法规的要求相关法规的要求过滤器的完整性测试是必要的过滤器的完整性测试是必要的Seite 3培训类 法规要求（法规要求（1）FDA无菌工艺生产无菌药品指南，无菌工艺生产无菌药品指南，1987 通常完整性测试是在过滤器安装和灭菌之后、正式使用通常完整性测试是在过滤器安装和灭菌之后、正式使用 前进行的。另外，使用

2、后进行完整性测试在发现过滤前进行的。另外，使用后进行完整性测试在发现过滤 过程中的意外泄漏或穿透现象显得尤为重要。过程中的意外泄漏或穿透现象显得尤为重要。可接受的完整性测试方法如扩散流、气泡点测试、稳压测可接受的完整性测试方法如扩散流、气泡点测试、稳压测 试。试。完整性测试的相关法规完整性测试的相关法规Seite 4培训类完整性测试的相关法规完整性测试的相关法规法规要求（法规要求（2）EC GMP（附录附录1，不能在终端容器中灭菌的药品过滤，不能在终端容器中灭菌的药品过滤，1995）除菌过滤器在使用前和使用后及时用适当的方法进行除菌过滤器在使用前和使用后及时用适当的方法进行完完 整性测试，方法

3、如：气泡点、扩散流、稳压测试整性测试，方法如：气泡点、扩散流、稳压测试关键的气体或空气过滤器在使用后应该进行完整性验证。关键的气体或空气过滤器在使用后应该进行完整性验证。其他过滤器也应定时作完整性测试。其他过滤器也应定时作完整性测试。关键的气体或空气过滤器如：冷冻干燥、关键的气体或空气过滤器如：冷冻干燥、BFS、无菌无菌灌装、长期应用的液体（灌装、长期应用的液体（WFI）。）。Seite 5培训类法规要求（法规要求（3）美国药典美国药典 24(24(USP 24)USP 24)灭菌和无菌验证灭菌和无菌验证“膜过滤器在使用前应进行完整性测试，假使该测试不会削膜过滤器在使用前应进行完整性测试，假使

4、该测试不会削弱系统的有效性，在过滤完成后也应该测试，以保证整个过弱系统的有效性，在过滤完成后也应该测试，以保证整个过滤装置在过滤过程中保持完整。滤装置在过滤过程中保持完整。经典方法如：经典方法如：气泡点、扩散流、稳压测试气泡点、扩散流、稳压测试和前进流测试。这和前进流测试。这些测试方法应与细菌截留能力相关联些测试方法应与细菌截留能力相关联”完整性测试的相关法规完整性测试的相关法规Seite 6培训类 HIMA 第第3号文件号文件,卷卷 4,1982通常，当用通常，当用1.0 x 107/cm2有效过滤面积的有效过滤面积的缺陷型假单胞缺陷型假单胞菌菌（Brevundimonas Diminuta

5、,ATTC 19146）作作挑战性试验，挑战性试验，过滤液为无菌时被认为是除菌级过滤器。这个数量足够用过滤液为无菌时被认为是除菌级过滤器。这个数量足够用来挑战滤器中过大的孔，因为它会优先通过过大的孔。来挑战滤器中过大的孔，因为它会优先通过过大的孔。缺陷型假单胞菌缺陷型假单胞菌（Brevundimonas Diminuta,ATTC 19146）是常用的是常用的.完整性测试的相关法规完整性测试的相关法规法规要求（法规要求（5）Seite 7培训类 107 CFU/cm20.6-1.0 m0.3-0.4 m缺陷型假单胞菌(ATTC 19146)细菌挑战性试验细菌挑战性试验Seite 8培训类ISO

6、“保健品的无菌工艺保健品的无菌工艺”1993，20.5 过滤器在使用过程中应进行物理完整性测试过滤器在使用过程中应进行物理完整性测试 过滤器在使用后应进行完整性测试过滤器在使用后应进行完整性测试 工艺条件允许的情况下，建议在使用前也进行一工艺条件允许的情况下，建议在使用前也进行一 次测试。次测试。完整性测试的相关法规完整性测试的相关法规法规要求（法规要求（4）Seite 9培训类破坏性方法破坏性方法:非破坏性方法非破坏性方法:滤芯生产厂家使用滤芯生产厂家使用 滤芯用户使用：在过滤前滤芯用户使用：在过滤前 和过滤后检测除菌滤芯和过滤后检测除菌滤芯 泡点法泡点法细菌挑战性试验细菌挑战性试验 扩散流

7、法扩散流法(根据根据 HIMA)HIMA)压力降法压力降法 水侵入法水侵入法(WIT)(WIT)完整性测试方法完整性测试方法 将微生物挑战试验的结果与完整性测试相对应将微生物挑战试验的结果与完整性测试相对应 证实除菌过滤器对微生物的截留能力证实除菌过滤器对微生物的截留能力 提供制造商和用户一个非破坏性的方法提供制造商和用户一个非破坏性的方法 来取代破坏性的微生物挑战测试来取代破坏性的微生物挑战测试Seite 10培训类 破坏性方法:细菌挑战性试验缺陷型假缺陷型假单胞菌单胞菌无菌水无菌水分析用过滤器分析用过滤器(0.45 m 硝酸纤维素)107 CFU/cm有效过滤面积有效过滤面积混合泵Seit

8、e 11培训类产生连续气泡产生连续气泡气泡点测试气泡点测试Seite 12培训类气泡点测试原理气泡点测试原理毛细管现象毛细管现象润湿润湿毛细管现象是液体在细小管路，狭缝或小毛细管现象是液体在细小管路，狭缝或小孔的行为，是由液体的表面张力引起的。孔的行为，是由液体的表面张力引起的。毛细管上升毛细管上升Seite 13培训类润湿的滤膜润湿的滤膜压缩空气压缩空气空气优先穿透最大的孔空气优先穿透最大的孔压缩空气压缩空气气泡点测试气泡点测试膜孔累似毛细管膜孔累似毛细管Seite 14培训类 气泡点测试原理气泡点测试原理-小结小结气泡点是将润湿液体压出微孔滤膜上最大孔时对应的压力。气泡点是将润湿液体压出微

9、孔滤膜上最大孔时对应的压力。气泡点与下列因素相关气泡点与下列因素相关:润湿液体润湿液体 膜材质膜材质 孔径孔径 温度温度最小泡点值与微生物挑战测试的结果是对应的最小泡点值与微生物挑战测试的结果是对应的,e.g.3.2 bar for Sartobran P,0.2 m(CA).检测最大的孔检测最大的孔适于从针头式滤器到单根滤芯的过滤系统适于从针头式滤器到单根滤芯的过滤系统Seite 15培训类产生连续气泡产生连续气泡气泡点测试气泡点测试Seite 16培训类现在产生连续的现在产生连续的气泡了吗？气泡了吗？使用手动方法进行气泡点测试时使用手动方法进行气泡点测试时,会因操作者的不同判断产生主观误差

10、。会因操作者的不同判断产生主观误差。气泡点测试气泡点测试Seite 17培训类 赛多利斯的气泡点测试赛多利斯的气泡点测试使用手动方法进行测试需要在下游端连接管使用手动方法进行测试需要在下游端连接管路而影响无菌度路而影响无菌度,因此我们不推荐手动方法。因此我们不推荐手动方法。自动的完整性测试仪在过滤系统的上游进行测试，自动的完整性测试仪在过滤系统的上游进行测试，因此避免了手动方法的可能带来下游污染的缺点。因此避免了手动方法的可能带来下游污染的缺点。Sartocheck 3 plus Sartocheck 4Seite 18培训类扩散流测试原理扩散流测试原理亨利定律亨利定律 Law:气体在液体中的

11、溶解度与压力成正比气体在液体中的溶解度与压力成正比大气压：在润大气压：在润湿介质中溶解湿介质中溶解性较差性较差测试压力：测试压力：2.5 bar在润湿介质中有良好在润湿介质中有良好的溶解性的溶解性空气扩散方向空气扩散方向Seite 19培训类扩散流测试原理扩散流测试原理最大允许扩散流最大允许扩散流for 0.2 m2:5ml/min测试压力测试压力:2.5 bar forSartobran P Capsule,CA,0.2 m压缩空气压缩空气:Seite 20培训类 扩散流测扩散流测 试小结试小结扩散流是压缩空气每分钟通过膜孔液体的分子流，扩散流是压缩空气每分钟通过膜孔液体的分子流，它由以下因

12、素决定：它由以下因素决定：气气-液体系液体系 /压差压差 /气液接触面积气液接触面积 /滤膜的厚度滤膜的厚度扩散流测试与微生物挑战结果相对应：扩散流测试与微生物挑战结果相对应：e.g.2.5 bar，Sartobran P,10,0,2 m(CA),最大允许扩散流最大允许扩散流15 ml/min 适于囊式和标准滤芯和大系统测试适于囊式和标准滤芯和大系统测试Seite 21培训类疏水性空气滤芯的完整性测试方法疏水性空气滤芯的完整性测试方法以前以前:异丙醇测试异丙醇测试由于疏水性的多孔滤膜不能被水相溶液润湿，由于疏水性的多孔滤膜不能被水相溶液润湿，必须使用异丙醇必须使用异丙醇/水的混合溶液来润湿滤

13、膜：水的混合溶液来润湿滤膜：e.g.标准润湿剂标准润湿剂 60/40-异丙醇异丙醇/水混合液水混合液 Seite 22培训类异丙醇测试的缺点异丙醇测试的缺点:1.1.过滤时疏水性是空气滤芯的特点但在测试时却过滤时疏水性是空气滤芯的特点但在测试时却 需要将滤芯亲水化需要将滤芯亲水化2.2.通常滤芯必须从过滤滤壳中取出并在另一个独立的通常滤芯必须从过滤滤壳中取出并在另一个独立的滤壳中测试，同时要求设备的防爆性能。滤壳中测试，同时要求设备的防爆性能。3.3.异丙醇测试只能在灭菌前进行异丙醇测试只能在灭菌前进行4.4.异丙醇作为气体污染物必须被彻底去除异丙醇作为气体污染物必须被彻底去除5.5.无法检测

14、滤芯的疏水性无法检测滤芯的疏水性6.6.无法检测滤芯安装的正确性无法检测滤芯安装的正确性疏水性空气滤芯的完整性测试方法疏水性空气滤芯的完整性测试方法Seite 23培训类现在现在:由由Sartorius首创的水侵入法首创的水侵入法疏水性空气滤芯的完整性测试方法疏水性空气滤芯的完整性测试方法W I TWater intrusion testSeite 24培训类WIT法的独特优势：法的独特优势：高度安全性高度安全性无污染物无污染物可在线测试可在线测试疏水性空气滤芯的完整性测试方法疏水性空气滤芯的完整性测试方法Seite 25培训类水侵入测试水侵入测试(WIT)原理原理 测试在低于水穿透点测试在低

15、于水穿透点的压力下进行的压力下进行Seite 26培训类水水空气空气孔越小，侵入就越少。孔越小，侵入就越少。最大的侵入发生在最最大的侵入发生在最大的孔。大的孔。如果孔径如果孔径“太大太大“,水就会穿透过去。水就会穿透过去。水侵入测试水侵入测试(WIT)原理原理侵入速度侵入速度(ml/min)=p(mbar)侵入体积侵入体积(ml)测试时间测试时间(min)大气压大气压(mbar)水侵入的极限值与微生物挑战测试水侵入的极限值与微生物挑战测试 (HIMA)的结果直接相关。的结果直接相关。Seite 27培训类水压缩空气连接到连接到Sartocheck水SartocheckV2V1Pinlet=2.5 bar10 min稳定稳定 10 min 测试测试Sartofluor GA 10,0.2 m，允许最大侵入允许最大侵入13 ml/10min压缩空气Seite 28培训类水侵入测试水侵入测试 (WIT)优点优点在线测试在线测试可以在蒸汽灭菌后进行可以在蒸汽灭菌后进行只使用水，不含只使用水，不含DOP或溶剂等污染物或溶剂等污染物同时检测滤芯的疏水性同时检测滤芯的疏水性同时检测滤芯安装的正确性同时检测滤芯安装的正确性Seite 29培训类Thank you very much for your attention!Seite 30培训类