丹参、三七不同配比的多目标模糊优化研究

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1、丹参、三七不同配比的多目的模糊优化研究* 商洪才1 李梢2 高秀梅1 指引：张伯礼1 王永炎3 1 天津中医学院中医药研究中心，天津，300193； 2 清华大学生物信息学教育部重点实验室，北京，100084；3 中国中医研究院，北京，100700摘要：目的：针对方剂配伍研究中最优剂量配比的分析和预测，对丹参、三七7种不同剂量组合治疗实验性急性心肌缺血犬的数据进行解决，从而建立了一种合用于方剂最优剂量配比分析的综合评价措施。措施：采用多目的优化、模糊综合评判措施。成果：明确了丹参、三七不同配比的总体药效及其趋势，发现丹参、三七10:6、10:3组对病变的改善限度与消心痛对照组接近，是实验所选各

2、比例的最优。结论：此措施合用于中成药二次开发中方剂最优剂量配比分析的综合评价。核心词：丹参，三七，多目的优化，模糊综合评判中图分类号：实验中，通过小样本随机化分组、动态观测多种效应指标得到一系列真实信息，未做剔除和筛选，称之为小样本高维数多效应复杂信息1。运用常规记录措施解决这些信息，由于分组多、样本小，成果反映更多的是趋势和朝向，而记录学上没有明显意义。既不也许依托无限制的增长样本例数以求得记录学上的明显差别；同步运用专业知识进行综合分析的能力相对局限性，也许会导致信息丢失。因此更多地寄但愿于新的思维和措施浮现。近十近年来，研究者们注意到将模糊数学应用于多目的综合评价之中，以解决评价问题中存

3、在的模糊性，特别是对于定性信息较多的问题。模糊综合评判(Fuzzy Comprehensive Assessment)是其中的一种重要措施2。它一方面建立问题的目的集和评估集，分别拟定它们的从属度向量，然后在各个单目的评判的基本上，通过模糊映射得出多目的综合评价成果。不少决策问题也采用了结合模糊数学的评价措施，此外，在前面所提到的评价措施中，多数措施不仅指标的权重一般都要由专家给定，并且定性信息也多是通过人的主观判断予以量化 。而人的判断偏好固有的模糊性以及定性信息的模糊性，也规定人们用模糊数学的措施来解决上述问题，以得到更符合实际的客观成果。在中药配比优选研究的多目的系统中，由于不同的药物组

4、合对指标的影响往往不是一致的，不同的组合会对不同的指标产生相反的影响，因此，在中药配方研究中，就是寻找在对某些核心的指标不能太坏的约束下使得目的更优的可行解。并且根据不同的组合的药效综合评价对药物的不同的组合进行比较，选出最优的药物组合，并且可预测也许的药物组合范畴。1研究目的 根据所有有关指标的综合考虑，寻找7个不同比例给药组在治疗心血管病上的最优1。2研究对象2.1数据来源：国家重点基本研究发展规划项目（973）项目：“方剂核心科学问题的基本研究”丹参、三七对实验性急性心肌缺血犬影响的实验研究成果1，3，4。2.2数据分组：分为10组，涉及假手术组、模型组、消心痛治疗对照组，丹参、三七10

5、/0，10/1，10/3，10/6，10/10，1/10，0/10七种不同配比治疗组。每组5只犬。2.3检测指标：（1）反映心肌缺血的直观指标：心外膜心电图ST，心外膜心电图N-ST，缺血范畴（缺血区/左室），缺血范畴(缺血区/全心)，磷酸肌酸激酶同工酶(CKMB)，心肌钙蛋白(cTnI)。（2）反映心脏状态的金指标，通过超声流量计测量得到：血流动力学冠脉流量(ml/min)，心肌耗氧量。（3）血流动力学：心率（次/分），平均动脉压（mmHg），左室内压峰值(mmHg)，左室内压上升最大速率，左室舒张末期压(mmHg)，左室内压下降最大速率，心输出量(ml/min)，心脏指数，总外周血管阻力，

6、左室做功指数。（4）辅助指标1、2：一氧化氮(NO)，内皮素(ET)；超氧化物歧化酶(SOD)，丙二醛(MDA)。2.4数据类型：根据采样时间的不同，分为5类数据：（1）7个时间点采样数据：分别在结扎前、结扎后、给药后30min、60min、90min、120min、180min；（2）6个时间点采样数据：分别在结扎后、给药后30min、60min、90min、120min、180min；（3）4个时间点采样数据：结扎前、结扎后、给药后30min、90min；（4）2个时间点采样数据：治疗前，治疗后；（5）1个时间点采样数据：治疗后。3研究措施3.1多目的优化的数学表达：对多目的系统，优化问题

7、一般可以表述为如下形式：st. (k=1，2，p) (i=1，2，n)X为决策变量，表达建立的m个与X有关的目的函数；是p个约束条件；是对向量形式的m个目的优化，可以求最大值，也可以求最小值。3.2多目的优化中的权系数拟定：这是多目的优化的问题转化为单目的优化的核心问题，权系数的拟定对于评判成果的正误优劣有着极为重要的影响，一般拟定权系数的措施如下：1）神经网络措施。根据实际状况拟定训练样本，运用神经网络的自学习功能，逐渐使输出成果收敛至满意值，此时输入函数中的权系数即为所求。这种措施适应面广、精度高，但计算工作量较大。2）求解法。在建立专家系统的过程中，对专家成功判断的经验进行记录解决，建立

8、基于实践的模糊关系矩阵，再以专家对该类问题的典型评判成果为准则得到模糊关系方程组=，求解得权系数向量。重要问题是有时无解，需采用其她措施寻找近似解。3）专家评估法。这是目前最常用的措施。在充足理解设计对象的基本上，由若干同行专家独立地给出各指标的权值，以平均值或加权平均值的措施综合所有专家意见，直接给出成果。或者邀请若干同行专家讨论协商对各指标进行重要性排序，由决策者自己根据设计意图拟定权系数的数值，最后使用的权系数必须通过规范化解决。本研究采用专家评估法拟定权系数，即根据各指标与冠心病的关联限度，由王永炎院士等同行专家独立地给出各指标权系数的数值，以加权平均值的措施综合所有专家意见，通过规范

9、化解决后，本研究取参数权重矩阵为：对心肌缺血的直观指标的6个指标取权重为6；对反映心脏状态的2个金指标取权重为5；对血流动力学的10个指标取权重为4；对辅助指标1、2取权重为1。3.3计算环节：3.3.1计算药效的相对作用评价药效的作用是根据药物作用前后的数值指标来衡量的，由于不同的个体由于个体性的差别，也许数值的绝对差别比较大，然而药物的作用对指标的数值变化却也许相差不多。如果有药物作用前的数值，则用药效作用后的数值减去作用前的数值作为新的数据。 为各个指标药物作用前的时刻3.3.2其她组合与模型组的差别表达由于在一组实验中，为了尽量消除个体误差，一般均有几种不同的实验对象，如果只取均值作为

10、评价原则，则不能衡量这几种数值的离散限度，定义在（n=1，N）时间点上，(m=1，M)指标，不同的实验组合(i =2，I)与模型组的差别为：记组在时间点，的实验数据的J个实验对象的数据为 表达I组有J个实验对象 3.3.3对数据进行模糊化解决对得到的距离数值进行模糊化解决，模糊化后的数值代表了指标的相对改善限度，值域在0，1，对于一种指标来说，如果是正有关的指标，则越大越好；负有关的指标，则越小越好。从属度函数为线性函数，定义如下： 正有关负有关从属度函数为sigmoid函数，定义如下： 为最小的距离值相应的模糊度。一般给0.1。 正有关的时候取1，负有关的时候取-1。3.3.4多目的优化，将

11、多种参数指标转化为一种衡量指标在（n=1，N）时间点上，不同的药物组合(i =2，I)得到一种有关的m个指标的模糊表达，根据不同参数的大小对药物疗效的影响限度，定义不同的时间点，不同的药物组合的综合疗效为：这样就多种指标的优化求解问题转化为单目的的问题：则可以求出其她组合(i =2，I)在（n=1，N）时间点，所相应的药物效应值，记作，记，则为所求的在时间点最佳药物组合。3.3.5按不同步间点分别给出一种权重，得出不同配比药物的整体治疗效果 为不同步间点的权重，均取值为1。4研究成果数据经上述解决后，在不同的时间点，不同药物配比组相对模型组（模型组作为0）改善限度的输出成果如表1所示。消心痛组

12、、假手术组每个时间点指标的改善限度都居于前列，与事实相符，阐明数据的解决过程符合实际意义。丹参、三七10/6组、10/3组每个时间点指标的改善限度也居于前列，阐明两组的治疗效果为实验所选比例中疗效最优者。同步可见，在给药后30、60min期间10/3组对于各指标的改善限度优于10/6组，此后则10/6组占优；提示10/6组的特点在于疗效持久，而10/3组特点在于起效较迅速。表1 取模糊化函数为Sigmoid函数时改善限度的输出成果组别给药后时间 (min)疗后综合评判306090120180模型组0000000消心痛0.68820.64260.58890.61400.54710.62322.2

13、488假手术0.66260.59090.59640.54950.55240.94292.393310/00.53170.46890.38470.39970.40120.49761.209010/10.25950.30670.33480.42550.48200.33730.665210/30.57200.65450.60460.60180.55650.37961.903010/60.51080.56650.62380.68670.57150.48991.971610/100.47020.45260.50440.54030.52400.43091.44450/100.53460.53090.489

14、10.41150.36570.26901.12011/100.36300.30790.38690.30730.49770.37230.75535讨论本研究措施在数据解决过程中，涉及如下特点：充足运用了数据的附加信息，涉及参数指标的重要性，参数指标的大小对成果的影响；考虑了个体差别对药物疗效的影响，即考虑了各个指标的前后变化；考虑了各实验组合抽样与样本总体的关系，定义的距离涉及了平均值和方差的差别；运用了模糊数学和多目的优化理论的模糊度思想和多目的转化为单目的解决的思想。成果表白：消心痛组和假手术组在各个时间点相对于模型组的综合指标的改善限度都明显居于前列，阐明本次数据解决成果可信。在7种不同配

15、比中，丹参、三七10/6、10/3组可明显改善模型犬的病变，对病变的改善限度与消心痛组接近，提示两者及相应的区间为最优配比。同步，丹参、三七合适的配比效果在整体调节功能上优于两种药的单独运用（10/0，0/10），这也为中医方剂配伍的有效性提供了根据。综上所述，本研究为中药配比优选提供了一种综合评价措施，合用于名特优中成药的二次开发。 参照文献1 商洪才. 丹参/三七不同配比药效学比较研究基线等比增减设计措施的建立. 【学位论文】天津中医学院，2 熊德琪，殷佩海.多阶段系统多目的优化的模糊优选动态规划措施及应用.中国工程科学., 2 (9): 65-693 商洪才，张伯礼，高秀梅，等. 丹参/

16、三七不同配比药效学比较研究对急性实验性心肌缺血犬心肌生化标志物的影响. 天津中医，19（2）：43454 商洪才，张伯礼，高秀梅，等. 丹参/三七不同配比药效学比较研究对急性实验性心肌缺血犬心电及心肌组织染色的影响. 辽宁中医杂志，29（5）：297299A Study of Multi-objective Optimization and Fuzzy Comprehensive Judgement Method in the Compatibility of Salvia with NotoginsengSHANG Hongcai1, LI Shao 2, GAO Xiumei1, ZHAN

17、G Boli 1, WANG Yongyan 31 Tianjing University of Traditional Chinese Medicine, Tianjing, 300193, China 2 Institute of Bioinformatics, Tsinghua University, Beijing, 100084, China3 China Academy of Traditional Chinese Medicine, Beijing, 100700, ChinaAbstract: Objective: Establish a method to evaluate

18、the compatibility and its rule in Chinese herbal formula. Methods: Use the multi-objective optimization and fuzzy comprehensive assessment in the present study. Seven proportions of the composition of Salvia and Notoginseng and their efficacy on the acute myocardial ischemia dogs were used as repres

19、entatives. Results: Its found that the ratio of 10 to 6 and 10 to 3, whose efficacy approximated to the standard control of isosorbide dinitrate, is the best proportion of both herbs based on the comprehensive assessment. Conclusion: A useful method for the analysis of the compatibility of Chinese herbal formula is verified and established. Key words: Salvia, Notoginseng, Multi-objective Optimization, Fuzzy Comprehensive Assessment