多西他赛联合替吉奥治疗蒽环类耐药转移性乳腺癌的临床分析

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1、多西他赛联合替吉奥治疗蒽环类耐药转移性乳腺癌的临床分析谢家印 作者简介：谢家印，男，四川省安岳县人，博士，副主任医师，副教授，主要从事 DNA 损伤修复与肿瘤放化疗敏感性方面的研究， 发表论文 20 篇。电话: ( 023)68757157， E- mail: xiejia505 sina. com通信作者：向大开；电话：15998918891；E-mail:dake258，向大开，王东,杜佳，邹华，罗维( 第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心，重庆 400042)摘要目的 观察和评价国产多西他赛（艾素）联合替吉奥治疗蒽环类耐药转移性乳腺癌的临床疗效和毒副反应。方法 回顾性分析我院自20

2、08年1月至2010后12月经多西他赛联合替吉奥治疗的50例蒽环类耐药转移性乳腺癌患者。结果CR5例，PR19例，SD14例，PD12例，ORR48%。中位生存期为415天，疾病进展时间为163天。毒副反应主要是粒细胞减少，IV级严重不良反应仅占8%。结论 多西他赛联合替吉奥治疗蒽环类耐药转移性乳腺癌，其临床效果与多西他赛联合卡培他滨相似，其近期疗效好，毒副作用低，患者生活质量高。关键词转移性乳腺癌；多西他赛；替吉奥。Clinical Analysis of combination of docetaxel and S-1 in the patients with anthracycline-

3、resistant metastatic breast cancerXIE Jia- yin,XIANG Da-kai,WANG Dong，DU Jia,ZHOU Hua，LUO Wei ( Cancer Center，Institute of Surgery Research，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042，China)Objective:To analyze the efficacy and safety of combination of docetaxel and S-1 in the

4、 patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer(MBC).Methods:Fifty patients with anthracycline-resistant MBC who had been administered docetaxel and S-1,between January 2008 and December 2010 in our hospital were retrospectively reviewed.Results:The overall response rate(ORR),time to

5、 progression(TTP) and overall survival of the fifty patients were 48%,163 days and 415 days. The majority of toxicity were granulopenia Grade 4 events occurred only 8%.Conclusion:Docetaxel and S-1 is well-tolerated and safe by patients with anthracycline-resistant MBC, which is as well as the angent

6、 of docetaxel and capecitabine,promising a therapy while maintaining their quality of life.Keywords: anthracycline-resistant metastatic breast cancer; docetaxel; S-1乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。目前研究证明辅助化疗及激素治疗可以提高乳腺癌患者生存率，但对蒽环类耐药转移性乳腺癌有效率甚低1,2。因此，迫切需要一种新的化疗方案来控制进展期乳腺癌。目前有数据显示紫杉烷类联合氟尿嘧啶类药物的临床抗肿瘤作用，特别是针对出现转移灶的肿瘤有较好的

7、临床效果37。多西他赛是一种半合成的紫杉烷类药物。临床研究示单用多西他赛治疗那些对蒽环类耐药的复发转移性乳腺癌患者，仍可获得较高的有效率，并优于其它联合化疗方案，比如丝裂霉素联合长春新碱，氨甲喋呤联合氟尿嘧啶，氟尿嘧啶联合长春瑞滨810。除此之外，多西他赛联合卡培他滨在蒽环类耐药转移性乳腺癌中的临床应用已经取得了明显的效果1112。替吉奥是另外一种口服的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物。在日本，多西他赛联合替吉奥治疗胃癌已取得了较大的进展7。但二者联合应用于蒽环类耐药转移性乳腺癌却未见报道。我科自2008年开始对蒽环类耐药转移性乳腺癌患者采用多西他赛联合替吉奥化疗，取得了一定的经验，现报道如下。1材料与方

8、法1.1 病例选择经病理或细胞学检查确诊为转移性乳腺癌，蒽环类药物辅助治疗后半年内发生转移或转移性乳腺癌应用蒽环类药治疗无效者，病例均为女性。4 周内无其他抗癌药物应用或放射治疗史，KPS评分70分以上，预计生存期3个月以上，有可评价的临床或影像学观察指标，可评价近期疗效。血常规、肝肾功能、心电图基本正常。1.2 治疗方法多西他赛（艾素，江苏恒瑞医药公司生产 0.5mL：20mg，批号05011911，07061511）：80mg/m2，静脉滴注，第1 天；替吉奥（维康达，山东新时代药业有限公司）：80mg/m2，早晚餐后服用，连服14天，休息一周，每3周重复。HER-2(+)患者，联用曲妥珠

9、单抗分子靶向治疗。完成2 个周期后4周判定疗效。1.3 观察指标1.3.1 疗效评价标准 参照 “实体肿瘤疗效评价标准（RE-CIST ）”分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD ）、病情进展（PD）。总有效率(ORR)为（CR+PR）。疾病进展时间（TTP）：从开始使用多西他赛联合替吉奥持续至病情进展或病人死亡。生存期（OS）为化疗开始至死亡或末次随诊时间。1.3.2不良反应 参照 WHO 发布的急性、亚急性毒性标准分为0级（无）、级（轻度）、级（中度）、级（重度）、级（极重）。2结果2.1一般资料 本组资料均为女性，平均随访时间为9.7月（3.431.5月）,中位年龄 50

10、 岁（3466 岁）。雌激素受体阴性15例，阳性28例，未测7例；HER-2 -/+18例，HER-2 +以上23例，未测9例。转移部位：肺转移 23例，肝转移 21 例，骨转移 28例，淋巴结转移 25 例，其它部位转移18例。转移病灶数目：2个以下部位转移者23例，3个以上部位转移者27例。月经情况：未绝经21例，已绝经29例。既往用含蒽环类一二个方案治疗者21例，曾用三个以上方案治疗者29例。术后 有35例患者进行辅助性放疗，包括胸壁、区域淋巴结区及内乳区等放疗。2.2 近期疗效 50例患者均接受2-6个周期的联合化疗，中位4个周期。结果示CR5例，PR19例，SD14例，PD12例，O

11、RR48%。本组病例中位生存期为415天，疾病进展时间为163天。近期疗效与转移数目的关系见表1。可以看出单个转移灶的患者中有5例CR，其ORR明显高于多个转移灶的病例（65.2% vs 33.3%）。近期疗效与化疗方案数目的关系见表2。本组数据显示，化疗方案数2的病例有4例CR，其ORR明显高于化疗方案数3的病例（76.2% vs 34.5%）。本组数据还表明，多西他赛联合替吉奥治疗肺转、骨转移、淋巴结转移等不同部位转移的疗效差异不明显，有肝转移病例其ORR最低，仅为19%，与其它部位转移比较，其疗效存在明显差异。表1 近期疗效与转移数目的关系（例）转移数目例数CRPRSDPDORR（%）单

12、个235104465.2多个270910833.3合计50519141248.0表2 近期疗效与化疗方案数的关系（例）化疗方案数例数CRPRSDPDORR（%）2214124476.23291910634.5表3近期疗效与转移部位的关系（例）转移部位例数近期疗效ORR（%）CRPRSDPD肺转移23485652.2肝转移21048919.0骨转移282136753.6淋巴结转移25485848.0其它转移18264644.42.3 毒副反应 50例患者中主要不良反应为骨髓抑制引起的粒细胞减少症，表现为白细胞减少27例、血小板减少13例和贫血30例：白细胞减少I级18例，II级8例，III级1例

13、，IV级2例；血小板减少I级8例，II级5例，IV级1例；贫血I级21例，II级7例，III级2例，IV级1例。非血液毒副反应中发生率较高的为头晕乏力23例，纳差23例，恶心呕吐15例，手足综合征13例，肝功能异常12例。综上，血液和非血液毒副反应相对都比较轻微，IV级严重不良反应只表现在血液毒性上，仅占8%，其余不良反应均只有IIII级。（见表4）图1 生存及疾病进展时间曲线（n=50）表4 50例患者经多西他赛联合替吉奥治疗后不良反应n(%)不良反应类别总数不良反应级别I级II级III级IV级白细胞减少27（54.0）14（28）8（16）1（2）2（4）血小板减少13（26）7（14）5

14、（10）01（2）贫血30（60）20（40）7（14）2（4）1（2）肝功能异常12（24）10（20）2（4）00腹泻6（12）5（10）1（2）0恶心、呕吐15（30）12（24）3（6）00口角炎9（18）8（16）1（2）00手足综合征13（26）9（18）4（8）00头晕、乏力23（46）17（34）3（6）3（6）0脱发6（12）6（12）000纳差23（46）16（32）5（10）2（1）03.讨论尽管目前在乳腺癌治疗上取得了很大的进展，但转移性乳腺癌仍难以治愈。大约50%的乳腺癌患者确诊时已发生转移。转移性乳腺癌平均生存期为1836月。蒽环类药物至今仍被认为是治疗晚期乳腺癌活

15、性较高的药物之一，然而一旦耐药，则可用于二线治疗的新药较少，治疗面临困难。随着新药的问世，多西他赛联合卡培他滨在转移性乳腺癌中的临床应用已经取得了明显的效果1112，且与蒽环类无交叉耐药。国外关于多西他赛联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的多项III期临床试验资料显示其ORR为2062%，中位生存期10.519.1月，疾病进展时间为10周6.1月1315。我科自2008年来，开始应用国产多西他赛（艾素）联合替吉奥治疗耐蒽环类转移性乳腺癌取得了一定的疗效。本组资料显示两药联合应用治疗耐蒽环类转移性乳腺癌患者，CR5例，PR19例，SD14例，PD12例，ORR48%。中位生存期为415天（约13.8月

16、），疾病进展时间为163天（约5.4月），与国外文献报道接近。提示多西他赛联合替吉奥治疗耐蒽环类转移性乳腺癌，其临床效果与多西他赛联合卡培他滨相似。进展的14例患者均为多脏器转移，其中5例为PR、ER、Her-2阴性的“三阴”乳腺癌患者，提示对于此类患者仍需寻找积极有效的方案。多西他赛的作用机制为诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制微管解聚，从而抑制细胞的有丝分裂和增殖。其抗微管解聚能力是紫杉醇的2倍，其与顺铂、 足叶乙甙、氟尿嘧啶、紫杉醇无明显交叉耐药。文献报道多西他赛对蒽环类治疗失败的转移性乳腺癌的单药有效率可达3050%。替吉奥是另外一种口服的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，其在转移性乳腺癌患中

17、的有效率已被很多临床试验证实。它和卡培他滨同作为口服氟尿嘧啶类药物，但它们的药理和毒副作用是有区别的。替吉奥包括替加氟（FT）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo）。其中的替加氟通过抑制胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，从而干扰DNA的合成；CDHP是5-FU分解代谢的关键酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的特异性抑制剂 ,能够阻止5-FU不被降解，有助于延长血中和肿瘤组织中5-Fu有效浓度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxo能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5Fu毒性的作

18、用。二药联合应用具有协同抗肿瘤效应。动物实验研究发现，肿瘤转移灶中的DPD浓度明显高于原发灶。多西他赛和替吉奥联合应用后，血浆和肿瘤组织中的DPD浓度较二者单用明显下降16。日本关于多西他赛和替吉奥联合应用于胃癌的I期临床试验结果示，其在转移灶中的有效率高达71.4%7，明显高于二者单用（20%，40%）1720。且多西他赛单用治疗转移性乳腺癌患者，有效率高达55.367.7%，明显高于胃癌21。国外一项关于卡培他滨和替吉奥在转移性胃癌中的应用的II期临床试验结果示，二者临床效果没有明显差异，但卡培他滨更易发生手足综合征和口角炎，分别为59.1%、54.5%22。本组资料显示，手足综合征及口角

19、炎发生率仅为26%、9%，且无IIIIV级严重不良反应，因此从机理上表明多西他赛联合替吉奥有可能成为治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌又一方案，且较多西他赛联合卡培他滨有更高的耐受性。本组资料显示，多西他赛联合替吉奥治疗耐蒽环类转移性乳腺癌的近期效果，对单转移灶和既往轻度治疗者（化疗方案2）要优于多转移灶和既往重度治疗者（化疗方案3）；肺转、骨转移、淋巴结转移等不同部位转移的疗效差异不明显，有肝转移病例其疗效最低，提示肝转移可能为转移性乳腺癌的预后不良因素。本组资料的主要不良反应为粒细胞减少，IIIIV级仅占14%，其次为头晕乏力、纳差、恶心呕吐、肝功能轻度异常，分别占46%、46%、30%、36%

20、，以上不良反应经过积极的升粒细胞、保胃止吐、保肝等对症支持治疗后均能恢复，无治疗相关不良事件发生。因不能耐受卡培他滨毒副作用而终止治疗的11例患者，换用本方案治疗后，无严重不良反应事件发生，仍能保持较好的生活质量而继续治疗。综上，多西他赛联合替吉奥治疗耐蒽环类转移性乳腺癌，其临床效果与多西他赛联合卡培他滨相似，近期疗效可，毒副反应低，患者生活质量高，临床肿瘤控制率较好，尤其是针对单转移灶和既往轻度治疗患者具有明显优势，值得临床推广应用。但本组资料属于回顾性研究，病例较少，其临床效果尚需大规模的前瞻性临床实验进一步研究证实。参考文献：1.Mansour EG, Gray R, Shatila A

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